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吸入制剂药学研究的相关技术要求吸入制剂药学研究的相关技术要求魏农农摘要：本文结合《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》基本技术要求以及吸入制剂专题讨论会的结果，对吸入制剂，特别是气雾剂变更抛射剂的处方、工艺的相关技术要求进行了细化、归纳和总结。
对吸入制剂的处方研究、工艺验证以及质量研究中的关键点进行补充说明。
关键词：吸入制剂、抛射剂变更、处方工艺、质量控制一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。
与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药物不良反应。
因而近年来越来越为药物研发者所关注。
与其他制剂相比，吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，这些制剂因素和制备工艺对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生显著影响。
因此吸入制剂的药学研究部分对保证临床用药的质量和安全性至关重要。
近年来气雾剂变更抛射剂、吸入制剂的仿制、吸入制剂的改剂型以及三类吸入制剂的申报量不断增多，对这类制剂在研究和评价仍存在诸多的问题。
虽然国家局于2007年颁布了《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，该指导原则主要明确了吸入制剂在处方筛选、工艺研究以及质量研究中应该关注的基本点。
但从这两年吸入制剂研发现状看，还有些研究工作需要不断完善。
特别是抛射剂变更后技术要求研究机构和企业仍存在诸多困惑。
基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。
形成了对吸入制剂基本的技术要求。
下面将药学部分的相关内容予以介绍，希望能对生产企业和研究机构有一定的启示。
二、相关技术要求1、气雾剂变更抛射剂由于环境保护的原因和我国对世界环保组织的承诺，氯氟化碳类抛射剂（CFC）将于2010年在我国全面禁用，因此相应的淘汰更新工作迫在眉睫。
粉雾剂摘要：粉雾剂是近年来药剂工作者的研究热点，其研究价值是巨大的，在临床上有重大应用，它可以通过改变药物给药方式减轻患者痛苦。
本文从粉雾剂的背景、制备、给药装置、研究进展等方面对粉雾剂进行综述介绍，揭露了粉雾剂的优势和价值，表明了其重要的应用价值和极具优势的前景。
关键词：粉雾剂；给药装置；给药方式1.背景介绍随着社会经济的发展和人们生活水平的提高，传统的给药方式口服，注射在某些疾病比如呼吸道疾病，肺病的治疗中已经不能满足人们的需要，因此新的制剂或给药方式的开发和使用是极其有价值的，它能针对不同的疾病来设计，从而充分发挥药物的疗效，不仅能治疗疾病而且可以降低毒副作用。
每年都有许多疾病患者死于药物的毒副作用，原因之一就是不适当的给药方式，因为每种疾病都有其独特的病理特征，不能用一成不变的方式去给药，而是要具体问题，具体分析，清楚疾病特征来对症治疗，这就需要多元化的给药方式或途径。
在美国，每年有大约15％的患者受到药物不良反应的困扰，这个数字仍在攀升[1]，因此研究更加安全有效的给药方式、途径和系统是现代药物制剂的重要研究方向之一。
传统的口服给药方式，药物中的主要有效成分大都损失在消化过程中例如首过效应，这就要求第一次口服给药要加大给药剂量，但由于肝肾参加药物代谢，大剂量药物会损害肝肾功能，而且残留的药物还会刺激肠胃。
为了避免这些情况，其他给药方式就应运而生了比如舌下、直肠、经皮、喷雾给药。
但每种给药方式都有其独特的特点也有不足，例如舌下给药对硝酸甘油类药物特别好，这类药物可缓解心绞痛，它们可不经肠壁和肝的首过效应而迅速直接进入体循环，然而，多数药物不能使用此途径，因常常发生吸收不全及不规则现象；一些药物可以涂敷剂形式将药贴于皮肤表面，这类药物可增强皮肤渗透性，不经注射便可经皮进入血循环，这种经皮给药可缓慢持续很多小时或很多天甚至更长，然而，这种途径受药物通过皮肤快慢的限制，只有那些日给药量少的药物可采用此途径；一些药物如气体麻醉剂和雾化抗哮喘药物(置容器中定量供给)可吸入给药，这些药物通过气道直接入肺，并在肺内吸收入血循环，因喷雾吸入进入血液的药量差异性大，故这种途径很少用于治疗除肺以外的其他组织或器官疾病。
附件一吸入制剂质量控制研究技术指导原则吸入制剂质量控制研究技术指导原则一、概述吸入制剂系指通过特定的装臵将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。
与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。
因而近年来越来越为药物研发者所关注。
吸入制剂在制剂处方、给药装臵、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。
本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。
旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。
本指导原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。
其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。
由于新制剂技术的不断涌现以及临床上的特殊需求，在吸入制剂研发过程中会遇到很多难以预料的问题，因此本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段进行研究。
本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。
二、吸入制剂的分类根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。
为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。
需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。
吸入粉雾剂的处方研究和制备工艺
魏农农
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2008(17)22
【摘要】吸入粉雾剂在治疗肺部疾病,如哮喘、慢性阻塞性肺病中应用广泛.文中广泛查阅欧盟、美国等国的吸入粉雾剂研发的要求,结合国内该剂型的研发和审批情况,对吸入粉雾剂的组成、处方筛选以及制备工艺进行详细的阐述.对吸入粉雾剂在处方筛选与制备过程中的影响因素加以详细讨论,为研发粉雾剂药学工作者提供有益的参考.
【总页数】4页(P1986-1989)
【作者】魏农农
【作者单位】国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京,100038
【正文语种】中文
【中图分类】R943
【相关文献】
1.金荞麦胶囊联合沙美特罗替卡松吸入粉雾剂治疗儿童支气管哮喘临床疗效研究[J], 冯博;黄学;庞学问;龙巧波
2.发酵品醇提物吸入粉雾剂处方筛选及性质表征研究 [J], 张瑞;毛会秀;刘金虎;杨培;张欣欣;王集会;刘玉红
3.无载体色甘酸钠粉雾剂的研究──处方设计及粉体性质的研究 [J], 金方;谢保源;施丽西;陆敏
4.胰岛素吸入粉雾剂粉体性质的研究 [J], 朱慧;朱家壁
5.补肺活血胶囊联合布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂对慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺动脉高压的治疗效果研究 [J], 梁立杰;苗苗;王键玮;王晓波;郭霞;韩晓庆;喻昌利;李球兵
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９７４ 中国临床药理学杂志 第３０卷 第１０期 ２０１４年１０月（总第１８０期）解读《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》Interpretation of the guidance of stability testing of drug substances and products收稿日期：２０１４－０９－１６修回日期：２０１４－０９－１９作者简介：霍秀敏（１９６３－），女，主任药师，主要从事药品审评工作通信作者：霍秀敏Ｔｅｌ：（０１０）６８５８５５６６－５１４Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｕｏｘｍ＠ｃｄｅ．ｏｒｇ．ｃｎ霍秀敏，魏农农，何 伍，马玉楠（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 １０００３８）ＨＵＯＸｉｕ－ｍｉｎ，ＷＥＩＮｏｎｇ－ｎｏｎｇ，ＨＥＷｕ，ＭＡＹｕ－ｎａｎ（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）摘要：《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》是２００５年国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ）发布的《化学药物稳定性研究技术指导原则》的修订版。
本文通过介绍该指导原则的修订背景，阐述修订的指导思想及主要内容，明晰与注册申报相关的概念，深度解读进行稳定性研究需关注的问题，以方便药品研发单位及生产企业理解，并在以后的稳定性试验设计及撰写注册申报资料时参考。
关键词：原料药；制剂；稳定性；指导原则DOI ：１０．１３６９９／ｊ．ｃｎｋｉ．１００１－６８２１．２０１４．１０．０３１中图分类号：Ｒ９５４ 文献标志码：Ｃ文章编号：１００１－６８２１（２０１４）１０－０９７４－０５Abstract ：Ｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｏｆｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅｓａｎｄｐｒｏｄ－ｕｃｔｓｈａｓｂｅｅｎｒｅｖｉｓｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｐｒｅｖｉｏｕｓｖｅｒｓｉｏｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙｔｈｅＳｔａｔｅＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ［ＳＦＤＡ，ｎｏｗｃａｌｌｅｄＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＣＦＤＡ）］ｉｎ２００５．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｉｎｔｅｒｐｒｅｔｔｈｅｕｎ－ｄｅｒｌｙｉｎｇｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄｂａｃｋｇｒｏｕｎｄｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂｅｈｉｎｄｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅｒｅｖｉ－ｓｉｏｎ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｔｈｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎａｎｄｍａｊｏｒｒｅｖｉｓｉｏｎｐｏｉｎｔｓ，ｃｌａｒｉｆｙａｐｐｌｉ－ｃａｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄｃｏｎｃｅｐｔｓ，ａｎｄｄｅｅｐｌｙｅｌｕｃｉｄａｔｅｔｈｅｉｓｓｕｅｓｒａｉｓｅｄｏｎｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｔｈｉｓｓｈａｌｌｈｅｌｐｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｅｒｓａｎｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓｔｏｈａｖｅｂｅｔｔｅｒｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆｔｈｅｇｕｉｄａｎｃｅａｎｄｓｈａｌｌｓｅｒｖｅａｓａｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｄｅｓｉｇｎｉｎｇａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｄｏｃｕｍｅｎｔｗｒｉｔｉｎｇｏｆｄｒｕｇｓｔａｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓ．Key words ：ｄｒｕｇｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔ；ｓｔａｂｉｌｉｔｙ；ｇｕｉｄａｎｃｅ稳定性是指原料药或制剂保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
制剂药学研究的技术要求一、名称及命名依据申报制剂首先应确定名称，制剂的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。
制剂的命名应参照《补充规定》附件十和卫生部下发的《中药命名原则》。
二、制备工艺及其研究资料新药的研究在处方决定以后，首先要进行与质量研究相结合的制备工艺的研究，在得到稳定的工艺以后，才能制备出质量可靠、能充分发挥疗效的样品，以保证在新药的药理、毒理、临床、质量标准及质量稳定性研究中获得可靠的结果。
工艺不合理，会影响新药的疗效，工艺不稳定，会影响各项实验的结果，工艺不成熟，会影响新药的正式投产。
例如有些工艺中采用了毒性大，易燃易爆成本高的有机溶剂提取或洗涤，无法进行放大生产。
有些含有以挥发性有效成分为主的处方，采用水煎煮较长时间的提取方法，使挥发性成分大量逸失，如桂皮醛、丹皮酚等，影响疗效。
有些药味中的主要有效成分遇热不稳定，却采用长时间加热提取、浓缩、干燥、使有效成分遭到破坏，影响疗效。
有些药味的有效成分在醇中不溶，却采用水煎酒沉的工艺，使有效成分在高浓度醇中被大量沉淀而损失，影响疗效。
有些药味中的有效成分在水中不易溶出，用一般的煎煮时间，提取不完全，有效成分仍大量存在于残渣中，影响疗效。
因此工艺研究是新药研究中十分重要的组成部份，它具有提高疗效、稳定质量，便于生产的作用。
（一）工艺研究的要求1．制剂研究目的首先应根据临床对治疗作用的需要选择适宜的剂型，如要求奏效的快慢，作用时间的长短、给药的途径，给药的方式，作用的部位，全身或局部作用等。
其次再进一步考虑应尽可能使制剂的有效部份含量高，生物利用度好、治疗剂量小、质量稳定性好。
质量可控性强，安全度高及使用方便等。
2．工艺设计原则按中医药理论和临床时治疗作用的要求，分析处方的容和复方由各药味之间的关系，参考各药味所含成分的理化性质及药理作用的研究结果，根据与治疗作用相关的有效成分或有效部位的理化性质，结合剂型制备上的要求，进行提取和制剂的工艺路线的设计和筛选。
20061110浅析吸入粉雾剂的处方组成及处方研究魏农农摘要：介绍吸入粉雾剂在处方研究中需要关注的因素，结合该剂型的研发情况，分别对吸入粉雾剂的组成、处方筛选进行详细的说明。
关键词：吸入粉雾剂；处方组成；处方研究1吸入粉雾剂的概念吸入粉雾剂系将微粉化的药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。
可以分为单剂量型（胶囊型和泡囊型）和多剂量型（储库型）两种[1]。
2粉雾剂的基本组成粉雾剂可以是由仅含微粉化的药物的给药装置组成，也可以是微粉化的药物与适宜的载体混合均匀后再添装于给药装置组成。
所以粉雾剂有别于其它制剂的特点是：①粉雾剂是由药物和给药装置组成的。
给药装置直接影响粉雾剂给药剂量的准确性和临床有效性。
②患者吸入的是微粉化的药物或经过混合均匀后的微粉化药物与载体的混合物。
③吸入动力主要依靠患者的主动呼吸，但对于不同性别、年龄以及不同病理条件下的患者，可能因为吸气程度的差异，造成临床疗效的不同。
④在吸入粉雾剂中，药物的微粉化粉末之间、粉末与辅料以及与给药装置之间复杂的相互作用，可能直接关系到产品的质量，甚至安全性和有效性[2][3]。
上述这些特点，需要在粉雾剂的处方筛选和工艺研究中加以考虑。
3粉雾剂的处方组成根据药物与辅料的组成，粉雾剂的处方一般可分为：①仅含微粉化药物的粉雾剂；②药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性；③一定比例的药物和载体均匀混合体；④药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体[4]。
由于吸入制剂直接将药物吸入呼吸道和肺部，所以上述处方中加入的载体、辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。
4粉雾剂的处方研究粉雾剂的处方应主要针对影响粉雾剂质量以及稳定性的因素加以研究。
虽然粉雾剂的处方较简单，但影响处方的因素较多。
这些都需要在处方研究中予以考虑，在粉雾剂的处方研究中主要考虑以下问题4.1原料药的理化性质[5]主药的理化性质对制剂质量及制剂生产造成影响。
发布日期20060718栏目化药药物评价>>化药质量控制标题定量吸入气雾剂的工艺研究以及质量控制作者魏农农部门正文内容审评三部魏农农本文参考美国FDA、欧盟关于吸入制剂相关指导原则，并结合国内气雾剂的研发和生产的具体情况，对定量吸入气雾剂的工艺研究以及质量控制方面提出观点和看法。
关键词：定量吸入气雾剂工艺研究质量控制一、制备工艺研究制备工艺研究是考察工艺过程中各主要环节对产品质量的影响，根据工艺过程中各环节的考察结果，分析工艺过程中影响气雾剂质量的关键环节。
在微粉化工艺中，对微粉化过程（饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度等）应该进行详细的研究；对微粉化工艺过程中可能造成的引湿，高温降解、晶型的转变以及可能的微生物污染均应进行详细的考察和研究。
灌装是气雾剂最关键工艺，灌装工艺的好坏，采用灌装工艺方法的正确与否，都直接影响产品的质量。
气雾剂的灌装工艺一般有一步冷冻灌装、两步压力罐装、一步压力罐装以及盖下灌装四种方法。
每一种灌装工艺都应该结合具体的处方进行考虑和筛选，但对于在低温条件下（－50℃）药物以及辅料不能溶解在抛射剂或助溶剂中时，则不能采用一步冷冻灌装工艺生产溶液型气雾剂；对产品的水分要求较高的混悬型气雾剂，可以采用一步压力罐装法灌装生产。
此外还应该对气雾剂的生产过程中的装量差异、含量、水分、杂质、阀门系统的测定、密封性等进行在线控制。
通过关键工艺和参数对气雾剂质量影响的研究，建立合理的工艺控制指标，这为保证产品质量的一致性以及良好的重现性提供数据支持。
这些数据对保证气雾剂的质量具有重要意义。
制备工艺研究的详细要求可参见《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中第五部分“制剂工艺研究”。
二、质量控制研究质量控制研究是从处方工艺研究到质量研究乃至稳定性方面的全面把握。
它涵盖了制备工艺的过程控制和终点控制，质量控制研究为质量标准的制定提供实验基础，在药品的研发中占有重要地位。
标题吸入制剂药学研究的相关技术要求作者魏农农部门审评三部正文内容摘要：本文结合《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》基本技术要求以及吸入制剂专题讨论会的结果，对吸入制剂，特别是气雾剂变更抛射剂的处方、工艺的相关技术要求进行了细化、归纳和总结。
对吸入制剂的处方研究、工艺验证以及质量研究中的关键点进行补充说明。
关键词：吸入制剂、抛射剂变更、处方工艺、质量控制一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。
与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药物不良反应。
因而近年来越来越为药物研发者所关注。
与其他制剂相比，吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，这些制剂因素和制备工艺对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生显著影响。
因此吸入制剂的药学研究部分对保证临床用药的质量和安全性至关重要。
近年来气雾剂变更抛射剂、吸入制剂的仿制、吸入制剂的改剂型以及三类吸入制剂的申报量不断增多，对这类制剂在研究和评价仍存在诸多的问题。
虽然国家局于2007年颁布了《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，该指导原则主要明确了吸入制剂在处方筛选、工艺研究以及质量研究中应该关注的基本点。
但从这两年吸入制剂研发现状看，还有些研究工作需要不断完善。
特别是抛射剂变更后技术要求研究机构和企业仍存在诸多困惑。
基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。
形成了对吸入制剂基本的技术要求。
下面将药学部分的相关内容予以介绍，希望能对生产企业和研究机构有一定的启示。
二、相关技术要求1、气雾剂变更抛射剂由于环境保护的原因和我国对世界环保组织的承诺，氯氟化碳类抛射剂（CFC）将于2010年在我国全面禁用，因此相应的淘汰更新工作迫在眉睫。
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吸入制剂质量控制研究技术指导原则吸入制剂是一类通过吸入途径给药的药物制剂，其中包括干粉吸入剂、气雾剂、喷雾吸入剂等。
吸入给药的优点主要有作用迅速、药物浓度高、剂量可控、减少副作用等。
但是，吸入制剂的质量控制非常重要，因为它们需要确保药物有效成分的可靠传递到呼吸道，以达到治疗效果。
为了确保吸入制剂的质量，以下是一些通过研究技术指导原则的措施：1.设计适合目的的试验方法：合适的试验方法是确保制剂质量控制研究的基石。
试验方法应该充分考虑制剂特性和目标要求，例如，药物含量测定、粒度分析等。
2.建立质量控制参数：制定适当的质量控制参数是确保吸入制剂质量的关键。
这些参数包括药物含量、溶解度、粒径、抗菌剂含量等。
设置合理的规格范围，以确保产品的质量和一致性。
3.研究制剂中药物的定量和释放：对于吸入制剂而言，药物的定量和释放是非常重要的。
研究药物的定量方法，确保每个剂量的准确性和一致性。
同时，研究药物的释放特性，包括溶解度、释放速率和药物输送到呼吸道的效率等。
4.进行药物分析和质量评估：使用适当的药物分析技术，如HPLC、GC等，对制剂中的药物进行分析和评估。
通过这些技术，可以获得关于药物含量、纯度、稳定性和降解物的信息。
5.进行药品可逆性和用药期间的稳定性研究：吸入制剂需要在使用期间保持其药效和药物质量的稳定性。
进行可逆性研究，以确定药物在不同条件下的稳定性，并确定适当的保存条件。
同时，还应进行药物在使用期间的稳定性研究，以确保药物在有效使用期限内的质量稳定。
6.进行质量控制检测和监测：建立一个有效的质量控制系统，定期进行制剂的质量控制检测。
这些检测包括药物的含量测定、粒度分析、溶解度测定等。
同时，应该建立一个监测系统，随时监测制剂质量的变化。
总结而言，对于吸入制剂的质量控制研究，应该根据具体药物和制剂特性，设计适合目的的试验方法，建立质量控制参数，研究药物的定量和释放特性，进行药物分析和质量评估，进行药物可逆性和稳定性研究，并建立质量控制检测和监测系统。
发布日期20061108栏目化药药物评价>>化药质量控制标题浅析吸入型喷雾剂的处方组成和处方研究作者魏农农部门正文内容审评三部魏农农摘要：吸入型喷雾剂作为治疗哮喘以及肺部疾病的常用剂型，在呼吸系统药物的研发中占有比较重要的地位。
由于喷雾剂在组成以及在处方设计和研究中不同于一般的制剂，本品简述了吸入型喷雾剂的组成以及在处方研究应该关注的一些问题。
关键词：喷雾剂，处方组成，处方研究一、喷雾剂的概念喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置，使用时借助手动泵的压力将内容物呈雾状释出，用于肺部吸入的制剂。
二、喷雾剂的组成喷雾剂一般由药物、容器、定量阀门系统和喷射装置组成。
定量阀门系统对气雾剂的质量、疗效具有重要作用。
定量阀门系统直接与给药剂量的准确性、产品质量的稳定性等密切相关。
在喷雾剂的研发过程中均有重要的地位。
三、喷雾剂的处方组成喷雾剂的处方组成与气雾剂比较，除没有抛射剂外，处方中的其它组成基本一致。
喷雾剂一般由溶剂、助溶剂、表面活性剂组成，有时根据药物的理化性质的不同，加入抗氧剂或抑菌剂。
喷雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。
四、喷雾剂的处方研究气雾剂处方研究包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化等研究工作。
处方研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关。
处方研究是制剂质量研究的基础。
在气雾剂的处方研究中主要考虑以下问题1、原料药的理化性质无论是溶液性喷雾剂还是混悬型喷雾剂，主药的理化性质对制剂质量及制剂生产造成影响。
在气雾剂的处方研究中首先应对原料药的理化性质有清晰的了解和认识。
影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末的表面特征、粉末形状、多晶型、晶型、无定型态、光学异构体、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态、比旋度以及原料药在制剂生产过程中可能受生产环境的影响等因素。
对于混悬型喷雾剂，可能因为药物在粉碎或储存条件下发生的转晶而影响疗效。
定量吸入气雾剂处方设计应考虑的几个问题
魏农农;苏敏
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2007(16)20
【摘要】肺部具有吸收表面积大、吸收部位血流丰富、可避免肝脏首过效应以及上皮屏障薄、膜通透性高等优点,因此,采用定量吸入喷雾剂进行肺部给药得到极大的重视.现参考美国FDA、欧盟关于吸入制剂相关指导原则,并结合国内气雾剂的研发和生产的具体情况和我国药典,对定量吸入气雾剂的处方设计中应该考虑的一些主要问题进行了综述.
【总页数】4页(P1650-1653)
【作者】魏农农;苏敏
【作者单位】国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京,100038;解放军第三军医大学药学院,重庆,400038
【正文语种】中文
【中图分类】R944.7
【相关文献】
1.吸入噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病疗效与安全性分析 [J], 马威;周楠楠;陈娜;马超楠;张祎捷
2.噻托溴铵干粉吸入剂与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺病近期疗效对比研究 [J], 刘茂才
3.噻托溴铵干粉吸入剂与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病疗效比较
[J], 李华;方芳
4.硫酸沙丁胺醇定量吸入气雾剂体外一致性评价方法 [J], 肖梦琦;李苗
5.吸入噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性比较 [J], 张家文
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经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的考虑要点经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的考虑要点Points to Consider on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products (OIP)1999年5月欧盟EMEA发布2010年3月药审中心组织翻译葛兰素史克（中国）投资有限公司翻译药审中心最终核准目录1 前言 (3)2 药学性质和临床研究的要求 (3)2.1 新活性物质 (3)2.2 已知的活性物质 (3)3 吸入装置和临床研究 (4)3.1 定量吸入器（MDI） (5)3.1.1 呼吸-操纵吸入器（BOI） (5)3.1.2. 贮纳器 (6)3.2 干粉吸入器（DPI） (6)3.3 吸入剂量和沉积特征之间的关系 (6)4 治疗等效性研究 (7)5 临床试验和制药质量标准的变更 (8)经口吸入制剂（OIP）临床文件要求的考虑要点1 前言本文件旨在补充吸入性产品药学研究文件指南。
现有指南“定量吸入产品中氟里昂（CFCs）的替换”（75/318/EEC –委员会条例594/91号）描述了在哮喘领域如何进行吸入产品，尤其是在采用HFAs（非氟里昂）替代CFCs（氟里昂）产品时药物等效性研究。
考虑到“COPD患者治疗用新药临床研究考虑事项”（CPMP/EWP/562/98）和“治疗哮喘新药临床研究指南”（CPMP/EWP/2922/01），本文件也做为其它吸入给药形式和在COPD、哮喘或其他不同治疗领域疾病中药物等效性研究的一般原则。
其他经口吸入制剂药学和临床研究的其他建议，参见下列指南：“局部给药、局部作用药物的临床要求”（CPMP/EWP/239/95）、“采用新推进剂定量吸入器上市后临床研究（PMS）指南”（CPMP/180/95）、“干粉吸入剂研究指南”（CPMP/QWP/158/96）和“加压定量吸入剂（MDI）产品药学研究资料要求的指南”（CPMP/QWP/2845/00）。
发布日期20090107栏目化药药物评价>>化药质量控制标题吸入制剂药学研究的相关技术要求作者魏农农部门审评三部正文内容摘要：本文结合《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》基本技术要求以及吸入制剂专题讨论会的结果，对吸入制剂，特别是气雾剂变更抛射剂的处方、工艺的相关技术要求进行了细化、归纳和总结。
对吸入制剂的处方研究、工艺验证以及质量研究中的关键点进行补充说明。
关键词：吸入制剂、抛射剂变更、处方工艺、质量控制一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。
与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药物不良反应。
因而近年来越来越为药物研发者所关注。
与其他制剂相比，吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，这些制剂因素和制备工艺对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生显著影响。
因此吸入制剂的药学研究部分对保证临床用药的质量和安全性至关重要。
近年来气雾剂变更抛射剂、吸入制剂的仿制、吸入制剂的改剂型以及三类吸入制剂的申报量不断增多，对这类制剂在研究和评价仍存在诸多的问题。
虽然国家局于2007年颁布了《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，该指导原则主要明确了吸入制剂在处方筛选、工艺研究以及质量研究中应该关注的基本点。
但从这两年吸入制剂研发现状看，还有些研究工作需要不断完善。
特别是抛射剂变更后技术要求研究机构和企业仍存在诸多困惑。
基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。
形成了对吸入制剂基本的技术要求。
下面将药学部分的相关内容予以介绍，希望能对生产企业和研究机构有一定的启示。
二、相关技术要求1、气雾剂变更抛射剂由于环境保护的原因和我国对世界环保组织的承诺，氯氟化碳类抛射剂（CFC）将于2010年在我国全面禁用，因此相应的淘汰更新工作迫在眉睫。
目前，国内的气雾剂所用的抛射剂大多为CFC。
由于抛射剂的变更对产品的质量乃至疗效均有较大的影响。
所以抛射剂的变更研究将是这段时间气雾剂研究和评价的重点。
1.1处方与工艺由于CFC与HFA理化性质存在较大差异，抛射剂变更后对气雾剂的抛射模式影响较大。
所以在变更抛射剂后，需结合抛射剂的具体理化性质以及变更抛射剂后对药液状态的变化（如由变更前的混悬态变为溶液或由变更前的溶液态变为混悬态），对处方、工艺进行详细研究。
对于未在国内外上市的辅料或改变给药途径的辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。
由于国内尚没有符合药用要求的抛射剂HFA，这是抛射剂替换和变更首先需要解决的问题。
对国内替代用抛射剂HFA的技术复核正在国家局注册司综合处以及中检所的直接领导下紧张展开中。
因而不久就会有符合药用要求的抛射剂HFA被批准。
对于制备工艺，参会专家介绍了国内外气雾剂生产的主要生产工艺。
目前普遍采用压灌法和冷灌法。
冷灌法是将包括抛射剂和药液借助冷灌装置冷却约－30℃—－50℃，使在罐中的药物-抛射剂保持液体状态，一次性定量加入药瓶中，并同时将药瓶装阀密封。
本法的主要优点在于工艺较简单，能适用于任何接在药瓶上的阀门系统，并使生产流程的变化最小化。
主要不足是冷却过程的高能耗、抛射剂蒸发造成的装量不一、湿气冷凝可能对产品造成的污染以及低温时制剂性状可能产生的不可逆性的物理变化。
所以处方中含有部分水的产品不宜用此法。
压灌法是先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门系统装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（先将容器内空气抽去或其他方法驱除空气即净化过程）。
目前我国多用此法生产。
但存在生产速度较慢，且在生产过程中抛射剂压力变化幅度较大的问题。
而国外气雾剂生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，该方法是将容器输入、分装药液、驱赶空气、加轧阀门、压装抛射剂、产品包装输出于一体，生产设备系用真空抽除容器内空气，可定量压入抛射剂，因而产品质量稳定，生产效率大为提高。
本次讨论会主要讨论了压力灌装法的工艺控制要求。
采用压力灌装法制备的产品应提供详细的制备工艺参数、关键参数的质控以及对工艺的验证性资料。
关于制备工艺的验证，采用压灌法主要包括两步关键制备工艺，即药液的配制和灌装。
药液配制基本验证项目包括：配制罐内药液的温度；药液颗粒的粒度和药液的均匀程度。
灌装过程的基本验证项目包括外观、灌装重量、泄漏量，至少应检查3批以上，应从不同取样地点取样，分别检查其外观、灌装重量、主药的含量和泄漏量。
此外还应该根据产品的质量标准，确定定量气雾剂的验证项目，一般包括外观、每喷主药含量、每瓶总喷次、每喷喷量、雾滴(粒)分布和微生物等。
应该采用经过工艺验证，并至少达到中试规模生产的3批样品（批量应至少在3000－5000瓶）。
确保稳定地生产出符合质量标准的产品。
1.2质量研究药物的粒度及微粉化工艺、水分和环境湿度的控制、抛射剂配比、灌装工艺、容器和阀门系统的密封性对产品质量均有明显影响，所以在质量研究时应该在《吸入制剂质量控制技术指导原则》的基本技术要求上，对空气动力学粒度分布、每揿主药含量、总揿数、泄漏率、含量均一性、药液的残留量等进行详细的研究和检查，并根据研究结果酌情订入质量标准中。
吸入制剂的粒度分布是质量控制的关键指标，结合支气管和肺部的生理结构，一般要求吸入制剂的粒度分布在5um左右。
在指导原则中已经介绍了空气动力学力度分布的几种测定方法。
国内通常采用中国药典2005版二部的方法对粒度分布进行测定（即二级液体撞击法）。
但由于该方法相对较简陋，不能有效测定区分不同生产厂家的同一品种或同一生产厂家不同批次空气动力学粒度分布的差异。
在这种情况下，参会专家和企业界代表均一致同意在临床研究阶段，至少应采用两种以上的方法（中国药典方法和USP/EP收载的ACI或NGI）对空气动力学粒度分布进行深入研究。
但由于ACI和NGI的测定在国内尚不普及。
所以在两种方法对比研究基础上，证明ACI或NGI与采用中国药典方法得到的空气动力学粒度分布一致，则在申报生产时可在质量标准中采用中国药典收载的方法。
1.3稳定性作为气雾剂，其稳定性研究设计要点、试验方法以及数据分析，均应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求执行。
但也应该从气雾剂的剂型特点，对稳定性研究的实验方法进行适当的调整。
比如，气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目（每揿主药含量、雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每瓶总揿数、微生物限度等）的影响，需要进行样品的低温试验和温度循环试验。
通过上述实验可以为气雾剂的临床使用提供信息。
此外对于混悬型气雾剂，由于药物的沉积，可能在不同放置状态对气雾剂的质量产生影响，所以应该在稳定性研究中考察不同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况下对气雾剂关键检查项目的影响。
1.4容器相容性实验吸入制剂的容器系统各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起相互作用的材料制备。
作为直接接触药品的包装材料，吸入制剂的容器系统有别于其它剂型，其容器系统既作为吸入制剂的承载体，又可控制药物定量进入体内发挥药效，因此它对吸入制剂的质量以及产品的安全有效性起着决定性作用。
吸入制剂所采用的容器系统应当可以不连续、精确地释放一定状态的小剂量药物成分。
吸入制剂的给药剂量依赖于所用装置包括阀门系统、喷嘴、泵等的设计、性能和重现性，在确定采用何种装置前，对装置的外观、材料、各项性能指标等需要有全面的了解，同时根据药物组方的特性如处方与容器系统的相容性、黏度、密度、表面张力、流变学特性等选择合适的装置，以保证给药剂量的准确，并防止患者按说明书使用时给药剂量出现偏差，满足治疗的需求。
此外，为了用药安全，对于容器系统中可能在生产、贮藏过程中出现浸出物的，应考虑对浸出物进行研究。
这项研究可以通过加速试验和长期留样试验或空白对照中的浸出物达稳态水平来进行分析。
如果研究结果提示有浸出物，应进行进一步的毒理学研究，确认浸出物水平符合安全性要求。
2、气雾剂／粉雾剂的仿制应该按照《仿制药品质量研究技术指导原则》的基本要求，对处方与工艺进行详细的对比研究，参比制剂应该选择原研厂产品，原则上要求仿制品的处方组成应与原研厂一致。
对于处方组成不同的“仿制”产品，基本要求同新药，应按照《化学药品制剂研究基本技术指导原则》的要求，提供处方筛选、优化详细的实验资料，并提供工艺研究和验证的实验资料。
仿制的气雾剂在处方与工艺的基本要求可以参考本文的第一部分。
对于粉雾剂，应参考《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》以及《化学药品制剂研究基本技术指导原则》的要求，结合原料药、辅料的理化性质，对粉雾剂的空气动力学粒度分布、排空率（单剂量胶囊型）、水分、含量均匀度、每揿主药含量（储库型）、微生物限度等进行详细研究。
在质量研究中，采用对比研究的方法，质量研究用对照药品应该选择原研厂家的产品，通过对比研究，证明仿制品与被仿品在关键检查项目，如空气动力学粒度分布、每揿主药含量等与被仿制品一致。
在稳定性考察中也应该采用对比研究的手段考察仿制品与被仿品的稳定性没有明显差异。
通过对比研究，至少在体外证明两者具有一定的同质性。
3、改剂型目前，吸入制剂的改剂型也较普遍，如将气雾剂改为粉雾剂或粉雾剂改为气雾剂。
由于粉雾剂和气雾剂在处方组成、质量控制、稳定性以及容器系统等存在诸多不同，所以对于改剂型的吸入制剂，在合理的规格和给药剂量条件下，对粉雾剂或气雾剂按照相关指导原则的要求进行全面的研究和检查。
4、注册分类3吸入制剂对于国外已上市但未在国内上市的粉雾剂或气雾剂，药学方面的基本要求就是按照相关指导原则和药典要求，除对药物的杂质、含量等进行深入研究和检查外，还应该针对吸入制剂的剂型特点，对气雾剂、粉雾剂的关键控制项目进行研究。
三、小结本文在《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》的基本技术要求的基础上，对抛射剂变更需要进行的药学研究予以重点阐述。
这其中关于处方研究和工艺验证以及质量控制的基本要求同样适合于气雾剂的仿制。
粉雾剂由于具有一定的特殊性，详细内容可参见指导原则中队粉雾剂的要求。
抛射剂变更直接影响产品的质量以及疗效。
由于抛射剂理化性质存在较大差异，在变更抛射剂后需要进行较为详细的研究以证明变更后的产品在质量上与变更前具有等同性。
所以变更抛射剂后，需要对处方和工艺研究的关注点进行详细的研究。
