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第五章外源化学物毒性作用的影响因素

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第五章 影响毒性作用的因素

第五章 影响毒性作用的因素


5、染毒时机和方式 给实验动物空腹染毒比胃内充盈时染毒，毒物 吸收得快。一定剂量的毒物混于饲料中喂饲，要比 灌胃投药毒效应轻。相同剂量的毒物在一天内多次 投予，比集中在短时间内一次投予时血中的浓度低 得多。而连续无间歇的染毒，则毒性反应明显。因 此染毒条件的控制，对研究化学物质的毒性反应也 是很重要的。 6、交叉接触 毒物经呼吸道接触时，应保护皮肤，防止气态 毒物经皮肤吸收。对易挥发化合物，经皮涂布接触 时，应将涂布处密封起来，以防其蒸汽经呼吸道吸 收或动物舔食涂布部位，引起经消化道吸收。
性别、妊娠和激素
妇女在妊娠、哺乳、月经期及更年期 对毒物的耐受力都要降低，某些毒物还可 通过胎盘影响胎儿的发育，甚至造成流产， 哺乳期中毒则毒物经乳汁对哺乳婴儿造成 不同程度的影响，故妇女在这些时期的食 品、用药上有许多禁忌。
激素可影响某些酶的活性。
习惯性、敏感性
长期小剂量地使用某种毒物，可降低
当两种或两种以上的化学物质同时或 先后作用于机体，有些可相互影响而加强 或减弱彼此间对机体的毒作用，这种作用 称为联合作用 。 有四种类型的效应：
1）无关作用（inrelevant action）：又称独 立作用。同时存在的各种有害因素因各自 作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不 同，所引发的生物效应也不相互干扰，从 而表现出各自的毒性效应。 2）协同作用（synergism）：联合作用产 生的效应大于混合有害因素中每个单项因 素效应的总和。
4、分散度 吸入粉尘状态的毒物时其毒作用依其分 散度而异。粒径大于10 微米的空气颗粒污 染物在呼吸道上部被阻，而小于5微米的颗 粒才能进入呼吸道深部。固体毒物的分散 度不仅和它进入呼吸道的深度和溶解有关， 而且还影响它的化学活性。
三、不纯物含量
外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素


三、笼养形式
动物笼的形式、每笼动物数、垫料和其它因素
也能影响毒物的毒性。如：
异丙基肾上腺素对大鼠的急性毒性，单独笼养
大于3周者远大于群养者；
噪声、光线。
实验室质量控制。善待。
实验动物： 人群：社会心理因素：
45
四、接触特征和赋形剂
（一）接触途径
吸收速度、首过效应。 静脉、肌肉、皮下、皮内、口服、皮肤。 呼吸道。 （二）接触持续时间 急性、慢性，毒性可能不同。 （三）接触频率 蓄积、排除速度。
②影响毒性作用部位 如刺激性气体 ③脂溶性大，易在脂肪蓄积。易侵犯NS。 脂／水分配系数；气态物质的血／气分配系数
14
2．分散度、大小
影响其稳定性、吸入机会、阻留率、
阻留部位、表面积大小及表面活性。 大气颗粒物：PM2.5,PM10 铅烟与铅尘；粉尘与尘肺。 纳米毒理学。
15
3．挥发性 接触机会和途径不同。影响吸入毒物 的毒性。防护措施不同。
6
定量构效关系（定量结构-活性关系） Quantitative structure-activity relationship, QSAR 以化合物的理化参数或结构参数等作为自变量， 生物活性作为因变量，用数理统计的方法建立化 合物的“化学结构与生物活性之间的定量关系” 。
解释由于分子结构的改变引起的化合物理化参数 或结构参数的改变，从而导致化合物生物活性的 改变，推测可能的机制。
35
肝、肾疾病患者对外源化学物吸收、分布、代
谢与排泄均产生不同程度影响。（如TNT禁忌症，乙
肝与饮酒)
肾脏功能减退或衰竭，毒物T12 延迟。
血液疾病：苯禁忌症。
汞、锰：神经系统。
免疫状态
直接影响对某些毒作用的反应性
毒理学基础整理(第五章)

毒理学基础整理(第五章)

第五章毒性作用的影响因素化学物因素：1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用（joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。

有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释：毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

2.化学结构与毒性大小的一般规律。

化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。

（2）同系物的碳原子数和结构的影响：1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷> 异庚烷；3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷＞戊烷；4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。

第5章 影响毒性作用因素

第5章 影响毒性作用因素

代谢酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其 底物交互作用，对对映体区别对待，不同的同分 异构物代谢的比率可能不同。
当化学物的外消旋混合物被给予动物时，要么立 体选择性地代谢，形成两种或更多不同的异构产 物，要么只有一种同分异构物被代谢。
3、同系物的碳原子数和结构对毒性的影响
同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合物按 同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大
苯丙氨酸
H2N
H
H
NH2
PhH2C
COOH HOOC
CH2Ph
(S)-Phenylalanine Bitter taste
(R)-Phenylalanine Sweet taste
“苦”
“甜”
某些酶和受体有立体构型的特异性，从而生物转 运和生物转化的各个阶段都可能受到影响，如： L－二羧基苯丙胺酸比D一同分异构物更容易从 胃肠吸收。
化学物因素
机体因素
暴露因素 环境因素
联合作用
了解影响毒作用因素的意义
1.在评价化学物毒性时，可设法对其加以控制 以避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 更好
2.人类接触化学物时，有些因素并不能完全控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别 在制订预防措施时，都应予以注意
7
第一节 化学物因素
1、取代基团对毒性的影响 取代基团不同，化学物的毒性可能不同
（1）苯及苯的衍生物（甲苯，硝基苯）
12
例1
CH 3
H
H
H
H
H
麻醉作用
麻醉作用
抑制造血机能
例2
NH 2
H
H
H
H
H
麻具醉有形作成用高铁血 抑制红蛋造白血作机用能
外源化学物毒性作用的影响因素(胡渝华)(精)

外源化学物毒性作用的影响因素(胡渝华)(精)

第五章外源化学物毒性作用的影响因素（胡渝华）化学物对不同的物种、品系、个体，在不同的条件下，在不同的环境中所诱导的毒性是有差异的。

认识外源化学物毒性作用的影响因素对外源化学物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估都是十分重要的。

外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够的时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。

任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用，可归纳为四个方面的因素：①化学物因素；②机体因素；③化学物与机体所处的环境条件。

④化学物的联合作用。

第一节化学物因素化学物的化学结构决定其理化性质和生物学活性，影响吸收、分布和排泄。

而其剂型、不纯物含量、稳定性等因素也会影响其生物学活性。

一、化学结构化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。

研究化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系，找出其规律，有助于通过比较预测，开发高效低毒的新化学物；从分子水平上推测新化学物的毒作用机理；预测新化学物的毒性效应和安全接触限量。

（一）取代基的影响苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯）抑制造血机能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝毒性。

烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4＞CHCl3＞CH2Cl2＞CH3Cl。

（二）异构体和立体构型异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分异构体。

常用的有α、β、γ和δ等：γ、δ-六六六急性毒性强；β-六六六慢性毒性大；α、γ-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。

带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位＞邻位＞间位，分子对称的＞不对称的。

影响毒作用的因素

影响毒作用的因素

溶性增强，易于透过生物膜，使毒性增强。
分子饱和度：分子中不饱和键增多，使化学物
活性增大，其毒性增加。
卤素取代：卤素元素有强烈的吸电子效应，结
构中增加卤素使分子极性增加，更易于酶系统结 合，使毒性增高。
5.
6.
羟基：芳香族化合物引入羟基，分子极 性增强，毒性增加。 巯基：易与多种金属离子生成硫醇盐；易与带
第五章 影响毒性作用的因素

了解影响毒作用因素的意义 在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性 好； 人类接触化学物时，这些因素并不能控制， 因此，以动物实验结果外推到人时，特别 在制定预防措施时，都应予以注意。
第一节 毒物因素
一．
化学结构 （一）化学结构与毒作用性质 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质， 它是由化学物的化学结构所决定的 化学结构与毒作用性质的关系很复杂，分 析毒作用性质，应注意分子的整体性，基 团的特殊性以及它们的关系 研究外源化学物化学性质和毒性效应之间 的关系，找出其规律，在毒理学研究中具 有重要意义
一．
影响毒作用的因素
Factors Influencing Toxicity
【目的要求】
一． 二．
掌握影响外源化学物毒性作用的化学物 因素、机体因素和环境因素； 掌握外源化学物联合作用及类型。
第五章 影响毒性作用的因素
外源化学物或其代谢产物必须以具有 生物活性的形式到达靶器官及靶细胞，必 须具备有效地剂量、浓度，持续足够的时 间，并与靶分子相互作用或改变其微环境， 才能够引发毒性作用。 任何影响这一过程的因素都会影响化 学物的毒性作用。
如：动物饲喂含蛋白量为 5 ％与 20 ％相比，微粒 体蛋白质的水平较低，血浆清蛋白水平减少，非 结合化学拘的血浆水平增加，酶活性显著丧失： 四氯化碳的肝毒性下降，黄曲霉毒素的致癌减少， 但巴比妥酸盐睡眠时间延长，扑热息痛的肝毒性 增加。
外源化学物毒性作用的影响因素

外源化学物毒性作用的影响因素


基因多态性是EGP中的重要研究内容，其可确 切解释某一亚种人群对环境有害因素的易感性，这 对环境有害因素的风险评价具有重要意义。 环境应答基因（environmental response genes）：是指某些对环境因素作用产生特定反应 的基因。 环境基因组（environmental genome）： 即指基因组中环境应答基因的总和。
二、理化性质 外来化合物理化性质，如溶解度、电离 度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或 毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介 绍如下： 1、溶解度：脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）是指化合物在脂 （油）相和水相的溶解分配率，即化合物的 水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数 称为脂水分配系数。一种化合物的脂/水分配 系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。
化合物的脂/水分配系数大小与其毒性密切 相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代 谢和排泄。 2、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在 不同PH时解离，当呈现1/2为电离型、1/2为 非电离型时的PH值，即为该外源化学物的pKa 值—电离度。对于弱酸性或弱碱性的有机化合 物，只有在PH条件适宜，使其维持最大限度成 为非离子型时，才易于吸收，包括透过生物膜， 发挥毒性效应。若化合物在一定PH条件下呈离 子型的比例越高，虽易溶于水，但难于吸收， 且易随尿排出。
第一节
化学物因素
一、化学结构 每一种外源化学物的毒性是其固有 的性质，它是由化学物的化学结构所决 定的。 研究外源化学物化学结构和毒性效 应之间的关系，找出其规律，在毒理学 研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下：
以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电 解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷 （甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳 原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原 子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反 而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原 子数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即 脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不 利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪 组织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
影响外源性化学物毒作用的因素

影响外源性化学物毒作用的因素

午16:00和20:00死亡率最高；给大鼠相同剂量的 苯丙胺，清晨3:00死亡率为78%，而上午8:00仅 为7%。 • 不仅在一日内的不同时间化学物的毒性不同，而 且季节变化也会影响化学物的毒性。
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五、多因子的联合作用
凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后 作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学 物的联合毒性作用。
种间差异，常常是对某种化合物氧化速率的不 同，而不是氧化途径的不同。
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还原反应
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水解反应
绝大多数生物都含有水解酯和酰胺的酯酶， 但不同种属之间的活性差异很大。
研究：哺乳动物中，马拉硫磷主要水解成二 羟酸，毒性很小；而在昆虫中，则被代谢为 马拉氧磷，是一种很强的胆碱酯酶抑制 剂。——马拉硫磷的选择毒性即源于此。
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二、污染物的毒激活过程
毒物的代谢饱和状态：一些能解毒的途径 饱和后转而以其他解毒途径。
低浓度氯乙烯——氯乙酸 高浓度氯乙烯——环氧氯乙烯+氯乙醛
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三、环境因子的影响
地质条件 气象条件
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地质条件 地壳、空气和水的化学组成物为人类和其他生物提供
了多种可被机体利用的元素，从而直接或间接地影响 生物体的正常生理活动。 这些元素有些是构成蛋白质或酶的关键成分，对核酸、 激素、细胞起着稳定和激活作用。因此机体必须维持 一定量和一定比例的多种为两元素，才能保证机体正 常的生长发育和实现正常的生理功能。 但在自然地质环境中，这些元素的分布是不均匀的， 过多或过少都会影响人体的健康，从而影响人体抵御 环境毒物的能力。
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气压 气压可引起某些化学物毒性作用的变化。 如在高原低气压下士的宁的毒性降低，而
氨基丙苯的毒性增强。
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毒理学基础整理(第五章)

毒理学基础整理(第五章)

第五章毒性作用的影响因素化学物因素：1、化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度2、化合物的联合作用（joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。

有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用第五章1.名词解释：毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为联合作用相加作用：指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和独立作用，各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

协同作用，外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。

2.化学结构与毒性大小的一般规律。

化学物的化学结构是决定毒作用的重要物质基础，因为它决定了毒物的理化性质和化学活性，因而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程，因此决定毒作用的性质和大小（1）取代基不同毒性不同：甲基取代，毒性降低；烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻位>间位，分子对称的>不对称的。

（2）同系物的碳原子数和结构的影响：1）随着碳原子数的增多麻醉作用增强，脂溶性增加，碳原子数超过一定限度时(7-9个碳原子)后，对人体产生麻醉作用的危险逐步减少,如：戊烷＜己烷＜庚烷辛烷毒性减低C5 H12 ＜C6 H14 ＜C7 H16 ，C8 H18;2）而碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，如：直链烷烃的麻醉作用大于其同分异构体：庚烷> 异庚烷；3）成环化合物毒性大于不成环化合物，如：成环化合物毒性大于不成环化合物环烷烃的麻醉作用>开链烃环戊烷＞戊烷；4）碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加如乙烷的毒性<乙烯的毒性<乙炔的毒性。

食品毒理学-第五章 外源化学物毒作用的影响因素

食品毒理学-第五章 外源化学物毒作用的影响因素


四、毒物进入机体的途径
第二节 机体因素
物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体的其它因素
一、物种间遗传学差异：
解剖、生理的差异：
不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学 和代谢过程均有差异。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶， 大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发 情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目 狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种 动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟 输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从 血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对 人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对 毒物更敏感。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位 >邻位>间位，分子对称的>不对称的。
3、同系物的碳原子数和结构的影响：
烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈 多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)。但碳原子 数超过一定限度时(一般为7～9个碳原子) ，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜ 庚烷，但辛烷毒性迅速减低) 。
4、分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增 加。
5 、与营养物和内源性物质的相似性
某些外源化学物结构与主动转运载体 的底物类似，可借助这些特异的载体系 统吸收。例如，尿嘧啶类似物抗癌药物 氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠 管经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
溶解度 分散度 挥发性 比重 电离度和荷电性
➢ 新生儿血-脑脊液屏障不健全，通透性高， 易产生神经毒性。
➢ 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管 分泌都较低，减弱化学物清除，延长接触 时间，导致蓄积毒性增加。
2. 药物代谢酶系统
食品毒理学·影响毒性作用的因素

食品毒理学·影响毒性作用的因素


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第一节 毒物因素
一、化学结构 二、理化性质 三、不纯物和毒物的稳定性
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第一节
毒物因素：化学结构
一、化学结构
结构决定性质。 化学物的化学结构决定了将会发生的 代谢转化类型，可能参与和干扰的生化 过程，从而决定它的毒性作用的性质和 大小。
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第一节
毒物因素：化学结构
（一）取代基的影响 （二）异构体和立体构型 （三）同系物的碳原子数和结构的影响
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第一节 毒物因素：化学结构
（二）异构体和立体构型
异构体的生物活性有差异； -、δ-六六六急性毒性强；β六六六慢性毒性大；α-、δ-六六六对中 枢神经系统有很强的兴奋作用；β-、δ六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
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第一节 毒物因素：化学结构
新生儿和老人胃酸分泌较少，可改变某些化学物的吸 收。 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管分泌都较低， 使毒物在体内的清除较慢，蓄积中毒。 婴儿由于血-脑屏障不健全，通透性高，吗啡对新生 大鼠的毒性是成年的3～30倍，铅对新生大鼠有神经毒 性。
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三、机体其他因素对毒作用易感性的影响
2、药物代谢酶系统 ①婴儿的药物代谢酶不完善，同工酶的构成比与成
脂溶性极大的化学物不利于经水相转运。
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二、理化性质：溶解性
（一）溶解性
含有离子化基团的化合物：
在生理学pH条件下，水溶性强，不易通 过膜吸收，较易随尿排出体外。
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二、理化性质：溶解性
化学物水溶性越大，毒性愈大。 例如： 砒霜（As203）在水中的溶解度是雄黄 （AsS）的3万倍，其毒性远远大于雄黄。
带两个基团的苯环化合物毒性： 对位＞临位＞间位；分子对称＞不对称。 酶通常以高度立体和对映体选择性方式与 底物交互作用，代谢比率可能不同。

影响外源性化学物毒作用的因素

毒。
老年人
老年人身体机能衰退，对药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程都有所改变，因此对外 源性化学物的反应也较为敏感。例如，老年人对某些抗生素的敏感性较高，需要调整用
药剂量。
性别
女性
女性在某些生理周期（如孕期、哺乳期）或荷尔蒙变化的情况下，对外源性化学物的反应可能有所不同。例如， 孕期妇女对某些药物的反应可能更加敏感，需要特别关注。
遗传差异可以影响个体对化学物质的 代谢和排泄能力，从而影响其毒作用。
某些基因变异可能导致个体对某些化 学物质更加敏感或具有更高的风险。
代谢差异
01
不同生物对外源性化学物的代谢方式和代谢产物存在差异。
02
某些化学物质可能在不同生物体内被代谢为具有更高毒性或不
同毒性的代谢产物。
代谢差异可以影响化学物质在体内的活化或解毒过程，从而影
03
响其毒作用。
感谢您的观看
THANKS
05
生物因素
种属差异
01
不同种属的生物对外源性化学物的敏感性和反应存 在差异。
02
某些化学物质可能对某些种属具有高度毒性，而对 其他种属的毒性较低或无毒性。
03
种属差异可以影响化学物质在体内的吸收、分布、 代谢和排泄等过程，从而影响其毒作用。
遗传差异
不同个体的遗传背景和基因型对外源 性化学物的敏感性和反应存在差异。
溶解度和稳定性
溶解度
化学物质的溶解度影响其在机体内的 吸收和分布，溶解度高的物质更容易 被机体吸收。
稳定性
化学物质的稳定性与其在机体内的代 谢和排泄有关，稳定性差的物质更容 易发生化学变化，从而影响其毒作用。
02
暴露条件
暴露浓度
暴露浓度越高，毒作用越强

外源化学物毒性作用的影响因素(胡渝华)(精)

第五章外源化学物毒性作用的影响因素（胡渝华）化学物对不同的物种、品系、个体，在不同的条件下，在不同的环境中所诱导的毒性是有差异的。

认识外源化学物毒性作用的影响因素对外源化学物的安全性评价、毒理学研究的设计及其资料的评估都是十分重要的。

外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够的时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。

任何影响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用，可归纳为四个方面的因素：① 化学物因素；②机体因素；③化学物与机体所处的环境条件。

④化学物的联合作用。

第一节化学物因素化学物的化学结构决定其理化性质和生物学活性，影响吸收、分布和排泄。

而其剂型、不纯物含量、稳定性等因素也会影响其生物学活性。

、化学结构化学物的化学结构决定了将会发生的代谢转化类型，可能参与和干扰的生化过程，从而决定它的毒性作用的性质和大小。

研究化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系，找出其规律，有助于通过比较预测，开发高效低毒的新化学物；从分子水平上推测新化学物的毒作用机理；预测新化学物的毒性效应和安全接触限量。

（一）取代基的影响苯具有麻醉作用和抑制造血机能的作用，当苯环中的氢被甲基取代后（成为甲苯或二甲苯）抑制造血机能的作用不明显但麻醉作用大于苯；被氨基取代后，有形成高铁血红蛋白的作用；而被硝基（硝基苯）或卤素取代（卤代苯）后，具有肝毒性。

烷烃类的氢若被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大，如CCl4>CHCl3>CH2Cl2> CH3CI。

（二）异构体和立体构型异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分异构体。

常用的有a、B、丫和S等：丫、S -六六六急性毒性强；B -六六六慢性毒性大；a、丫-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；B、弘六六六则对中枢神经系统有抑制作用。

带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位〉邻位〉间位，分子对称的>不对称的。

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毒理学基础习题集1 第一章绪论【A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是 DA．核素B．细菌C．病毒D．各种化学物质2. 卫生毒理学和毒理学的主要区别是CA．毒理学相当于总论．而卫生毒理学是个论B．卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同C．卫生毒理学属于预防医学的范围，毒理学属于边缘学科D．卫生毒理研究的范围越来越小，毒理学研究的范围越来越大3．外源化学物的概念 DA．存在于人类生活和外界环境中B．与人类接触并进入机体C．具有生物活性，并有损害作用D．以上都是【B 型题】【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.如何理解毒理学的科学性与艺术性5.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。

2.谈谈现代毒理学面临的挑战和发展机遇。

2 第二章毒理学基本概念【A 型题】1.毒物是 DA．对大鼠经口LD50＞500mg/kg体重的物质B．凡引起机体功能或器质性损害的物质C．具有致癌作用的物质D．在一定条件下，较小剂量即能对机体发生损害作用的物质2.LD50的概念是DA．引起半数动物死亡的最大剂量B．引起半数动物死亡的最小剂量C．出现半数动物死亡的该试验组的剂量D．能引起一群动物50％死亡的剂量（统计值）3.LD50 与毒性评价的关系是CA．LD50 值与毒性大小成正比B．LD50 值与急性阈计量成反比C．LD50 与毒性大小成反比D．LD50 值与染毒剂量成正比4.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是BA．LD100B．LD50C．LD01D．LD05.对于毒作用带描述，下述哪一项是错误的CA．半数致死剂量与急性阈值的比值为急性毒作用带B．急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带C．急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大D．慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大6.毒性的上限指标有BA．绝对致死量，最大耐受量，最大无作用计量，最小致死量B．绝对致死量，最大耐受量，半数致死量，最小致死量C．绝对致死量，最大无作用计量，阈计量，半数耐受计量D．绝对致死量，阈计量，最大耐受量，最小致死量7.最大无作用剂量（未观察到有害作用水平）是 B A．未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量B．未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量C．人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量D．一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量8.最小有作用剂量（观察到有害作用的最低水平）是D A．一种化合物按一定方式与人接触，出现了亚临床症状的最小剂量B．一种化合物按一定方式与人接触造成显微镜下可观察到的损伤的最小剂量C．一种化合物按一定方式与人接触引起免疫功能减低的最小剂量D．一种化合物在一定时间内按一定方式与机体接触，使某项指标开始出现异常变化的最低剂量9.最敏感的致死剂量指标是BA．绝对致死剂量B．半数致死剂量C．最小致死剂量D．以上都是10.毒物引起全部受试对象死亡所需要的最低剂量是A A．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）11.毒物引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量B A．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）12.毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量CA．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）13.毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量 DA．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）14.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是DA．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）15.对LD50 描述错误．．的是 DA．指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量B．是评价毒物急性毒性大小最重要的参数C．是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准D．毒物的急性毒性与LD50 呈正比16.对阈剂量描述错误．．的是DA．指毒物引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量B．与毒物一次接触所得的阈剂量为急性阈剂量C．长期反复多次接触毒物所得的阈剂量为慢性阈剂量D．毒物的急性阈剂量比慢性阈剂量要低17.对毒作用带描述错误．．的是 D（错误）选C A．半数致死剂量与急性阈剂量的比值为急性毒作用带B．急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带C. 急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大D 慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大18.急性毒作用带为 AA．半数致死剂量/急性阈剂量的比值B．急性阈剂量/半数致死剂量的比值C．急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D．慢性阈剂量/急性阈剂量的比值19.慢性毒作用带为CA．半数致死剂量/急性阈剂量的比值B．急性阈剂量/半数致死剂量的比值C．急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D．慢性阈剂量/急性阈剂量的比值20.对于同一种化学物，在相同的条件下，下列哪项毒性指标数值最大 EA．LD50B．LD0C．LD01E．LD10021.对于同一种化学物，在相同的条件下，下列哪项毒性指标数值最小 BA．LD50B．LD0C．LD01D．LD10022.对LD50 描述，下述哪一项是错误的CA．指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量B．又称致死中量C．毒物的急性毒性与LD50 呈正比D．是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准23.慢性毒作用带为CA．半数致死剂量/急性阈剂量的比值B．急性阈剂量/半数致死剂量的比值C．急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D．慢性阈剂量/急性阈剂量的比值24.机体组织细胞对毒作用反应特点不包括：BA．具有特异的靶器官和靶部位B．病变性质相同C．病变性质各有不同D．病变程度存在剂量-效应关系25化学毒物与机体毒作用的剂量-反应（效应）关系最常见的曲线形式是DA．直线型曲线B．抛物线型曲线C．对称S状曲线D．非对称S状曲线26.S-曲线的特点是AA．曲线开始平缓，中间陡峭，最后又趋平缓B．曲线开始平缓，中间平缓，最后陡峭C．曲线开始陡峭，中间平缓，最后仍平缓D．曲线开始陡峭，中间陡峭，最后平缓【B 型题】27~30题A 效应B 反应C 剂量—效应（反应）关系D 有的个体不遵循剂量（效应）反应关系规律E剂量反应曲线27.用CCl4 给大鼠经呼吸道感染后，测试大鼠血清中GPT 升高，CCl4 所发生的 GPT改变为 Al4 染毒大鼠100只中有50只GPT升高，即效应发生率为50%，此为B29.随着CCl4 染毒剂量的增高GPT显著增高C30.某患者因上感而就医，进行青霉素过敏试验中致死D【名词解释】1.毒物2.biomarker3.medianlethaldose4.hypersensibility5.hormesis6.Zch7.靶器官8.毒性9.阈剂量10.最大无作用剂量11.剂量-效应关系12.剂量-反应关系13.危险度14.危害性15.安全性【问答题】1.毒理学中主要的毒性参数有哪些？2.一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值？3.为什么把毒效应谱看成连续谱？4.绘制一条典型的剂量-反应曲线。

外源化学物毒性作用的影响因素


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（四）比重：
• 在密闭的、长期空气不流通的空间， 如沼气池、竖井、地窖、地沟和废矿井 中，有毒气体可能因比重不同而分层， 不乏贸然下去导致中毒事故的报道。化 学性火灾的有毒烟雾比重较轻，应匍匐 逃生。
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（五）电离度和荷电性：
• 化学物主要以简单扩散的方式跨生物膜转运， 只有非离子化形式可以简单扩散通过脂质双分 子层。pKa值不同的化学物在pH不同的局部环 境中电离度不同，影响其跨膜转运。如在酸性 条件下弱酸主要是非离子化的而弱碱主要是离 子化的。空气中的化学物微粒的荷电性影响其 在空气中的沉降和呼吸道的阻留率。
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二、理化性质 ◇溶解性 ◇挥发性 ◇电离度
◇大小 ◇比重 ◇和荷电性
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（一）溶解性： • 化学物的脂／水分配系数大表明脂溶性高，
易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，易在 脂肪组织中蓄积，易侵犯神经系统。但是，脂 溶性极大的化学物不利于经水相转运。 • 化学物的脂／水分配系数小，即水溶性高。 含有离子化基团的化合物在生理学pH通常是水 溶性强，不容易通过膜吸收，较易随尿排出体 外。化学物水溶性越大，毒性愈大。如砒霜 (As2O3)在水中的溶解度是雄黄(As2S3)的3万倍， 其毒性远远大于雄黄。
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三、不纯物和化学物的稳定性 • 评价化学物的毒性应尽可能采用其纯品。在进行毒
理学实验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。 • 不纯物可能影响受检化学物的毒性，甚至比受检化
学物的毒性高，可影响对受检化学物毒性的正确评价。 例如早期对除草剂2,4,5-T进行研究时，由于样本中含 有相当量（30mg／kg)的剧毒物质二嗯英(TCDD)，其 急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的万分之一；其致胚 胎毒性的剂量相当于2, 4,5-T经口LD50(雌大鼠)的400万 分之一。因而，得到的2,4,5-T的毒性结果都是TCDD的。 • 毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性。如有机磷 酸酯杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的 毒性增加。

毒理学问答题

一、外源化合物毒性作用的影响因素可归纳哪四个方面，请举例说明。

答：化学物质因素。

机体因素、化学物与机体所处的环境条件，化学物的联合作用（四个方面每个1分，举例说明2分）二、什么是Ames试验，试述其原理。

答：细菌回复突变实验利用突变体的测试菌株观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性，常用菌株为鼠伤寒沙门氏菌（3分）：人工诱变的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变。

突变的菌株必需依赖外源性组氨酸才能成长，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长（3分）。

三、毒物兴奋效应及其生物学意义。

答：指某些毒物具有高剂量抑制和低剂量刺激作用的这种现象称为毒物兴奋效应。

改变了传统的剂量反应关系模式；改变了对毒物低剂量的认识；改变了对卫生标准制定措施。

四、什么是染色体畸变分析。

答：染色体畸变分析：观察染色体形态结构和数目改变称为染色体畸变分析，方法有：缺失，除染色缺失外需作核型分析或用流式细胞仪做电脑图像分析，关于倒位、插入、重复以及易位均需显带技术，对于染色体分离异常，需在染毒后经过一次细胞分裂才能发现，但此时一些不稳定的染色体畸变往往消失。

五、彗星试验的原理。

答：当DNA损伤时，其超螺旋结构受到破坏，在细胞裂解液作用下，细胞膜，核膜等膜结构受到破坏，细胞内的蛋白质，RNA以及其他成分均扩散到细胞裂解液中，而核DNA由于分子量太大只能留在原位置，在碱性电解质作用下，DNA发生解螺旋，损伤的DNA断链及其片段被释放出来。

由于这些DNA的分子量太小且碱变性为单链，所以在电泳过程中带负电荷的DNA会离开核DNA 向正极迁移形成‘彗星’状图像， DNA受损越严重，在相同的电泳条件下迁移的DNA量就愈多，迁移的距离就愈长。

通过测定DNA迁移部分的光密度或迁移长度就可以测定单个DNA损伤程度，从而确定受试物的作用剂量与DNA损伤效应的关系。

六、什么是急性毒性其观察指标可分为哪四个方面答：急性毒性是指实验动物一次接触或24h内多次接触一定剂量的某些外源化学物短期内嗦产生的健康损害作用和致死效应。

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第一节 化学物因素
一、化学结构 每一种外源化学物的毒性是其固有
的性质，它是由化学物的化学结构所决 定的。
研究外源化学物化学结构和毒性效 应之间的关系，找出其规律，在毒理学 研究中具有重要意义。 现就已知举例介绍如下：
以直链饱和烃为例，这类脂肪族化合物为非电 解质化合物，其毒性为具有麻醉作用。从丙烷 （甲烷、乙烷例外，为惰性气体）起，随着碳 原子数增多，麻醉作用增强。但达到个碳原子 之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而 减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子 数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂 水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利 于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组 织中，反而不易穿透生物膜达到靶器官。
、外来化合物的纯度和异构体与毒性效应
论述一个外来化合物的毒性，一般是指其 纯品的毒性，但在卫生毒理学实际工作中更经 常的是阐明其工业品或商品的毒性。工业品往 往混有溶剂，未参加合成反应的原料、原料中 杂质、合成副产品等。商品中往往还含有赋形 剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚 至改变原化合物的毒性或毒性效应。
、性别 品系相同的动物对外来化合物在毒 性反应上表现出性别差异。在一般情况下，成 年雌性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。 如马拉硫磷和甲基对硫磷对雄性大鼠毒性敏感 性高于雌鼠。而对性别差异可能主要与性激素 功能和代谢转化有关。
、年龄 品系与性别相同的动物，年龄 不同对外来化合物毒性的敏感性常不同。有 人分析百余种化合物对不同年龄动物的致死 量，结果表明新生动物对毒性的反应比青年 或成年动物敏感，敏感性平均高倍，出现年 龄差异的原因可能是不同年龄动物酶活力、 解毒能力、代谢速度、皮肤和粘膜的通透性 以及肾脏清除率等方面的差别造成的。新生 动物血脑屏障未发育完善，因此对某些神经 毒物较敏感。
、营养状态： 营养成分失调，如溶解度、电离 度、挥发度、分散度、纯度等均与其毒性或 毒性效应有关。 现就目前讨论较多的几项介 绍如下：
、溶解度：脂水分配系数（ ）是指化合物在脂 （油）相和水相的溶解分配率，即化合物的 水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数 称为脂水分配系数。一种化合物的脂水分配 系数较大，表明它易溶于脂，反之表明易溶 于水，而呈现出化合物的亲脂性或疏脂性。
有机化合物往往存在同分异构体，如二 甲苯就有间位、邻位、对位三种，而且毒性 也有差别。内吸磷含有硫联型和硫离型二种 同分异构体，二者比重不同，溶解度可相差 倍，大鼠经也相差倍。三邻甲苯磷酸脂，即， 是致迟发性神经病化合物，但当其甲基转至 对位，则失去致迟发性神经病毒性。
三、不纯物和化学物的稳定性
第二节 机体因素
、分散度 分散度是指物质被分散的程
度，即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越 大分散度越小。粉尘、烟、雾等状态物质， 其毒性与分散度有关。颗粒小分散度越大， 表面积越大，生物活性也越强。分散度还与 颗粒在呼吸道的阻留有关。大于μ颗粒在上 呼吸道被阻，μ以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于μ的颗粒易经呼吸道再排出，小于μ的颗 粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
化合物的脂水分配系数大小与其毒性密切 相关，它涉及化合物的吸收、分布、转运、代 谢和排泄。
、电离度 是指弱有机酸或弱有机碱各在不 同时解离，当呈现为电离型、为非电离型时的 值，即为该外源化学物的值—电离度。对于弱 酸性或弱碱性的有机化合物，只有在条件适宜， 使其维持最大限度成为非离子型时，才易于吸 收，包括透过生物膜，发挥毒性效应。若化合 物在一定条件下呈离子型的比例越高，虽易溶 于水，但难于吸收，且易随尿排出。
、挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温 下容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经 呼吸道吸收。
有些有机溶剂的值相似，即其绝对毒性 相当，但由于其各自的挥发度不同，所以实 际毒性可以相关较大。如苯与苯乙烯的值均 为，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而 苯乙烯的挥发度仅及苯的，所以苯乙烯形成 空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害 性为低。
章外源化学物毒性作用的影响因素
外源化学物或其代谢产物必须具有生物学活性的形 式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓 度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或 改变其微环境，才能够造成毒性作用，任何影 响这一过程的因素都会影响化学物的毒性作用。
影响因素归纳为四个方面：
化学物因素 。 机体因素。 化学物与机体所处的环境条件 。 化学物的联合作用。
有机磷化合物 均有亲电子的磷，它以共价 键结合于乙酰胆碱脂酶的酯解部位。但有机 磷化合物的一些取代基不同，可以影响磷原 子上的电荷密度，使其毒性发生变化。保棉 磷的与基团为二乙氧基，其原子电荷为,大 鼠经为。而当用二乙基取代二乙氧基，形成 保棉磷时，原子电荷为，则其毒性大为下降， 大鼠经为，二者毒性相差达倍。
、生理和病理因素：
一般研究外源化学物的毒性时不应使用妊 娠与哺乳期的雌性动物，因为在妊娠期有些酶 外源化学物在不同时间表现的毒性反应有差别， 所以在卫生毒理实际工作中，尤其是进行慢性 毒理学试验所选用的实验动物应是健康的，特 别是肝、肾必需是健康的，以防止出现外源化 学物的代谢转化速度异常和排泄异常。
同一种物质动物品系不同，在遗传、生理 学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。 例如小鼠腹腔注射丙烯腈的为，而小鼠则为。
个体间遗传学的差异
同一物种同一品系的不同群体动物，在相 同条件下，接触一种外来化合物均有不同的剂 量反应关系，说明实验动物存在个体差异。其 个体差异的原因极为复杂，主要有如下几方面：
物种间遗传学的差异

不同物种、品系的动物由于其遗传
因素决定了对外来化合物代谢转化方式和转
化速率的差异。转化方式不同可能因某些动
物体内代谢反应类型有缺陷，从而产生不同
的代谢产物，表现出不同的毒作用。例如乙
酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行羟化，
并与硫酸结合形成硫酸脂而呈现强致癌作用，
而在豚鼠体内则不发生羟化，故不致癌。