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2024年1月目录一、概述 (1)二、一般原则 (1)三、基本内容 (2)（一）证据权重分析评价策略 (2)（二）免疫毒性非临床评价关注点 (3)1、免疫抑制 (3)2、免疫增强 (5)3、免疫系统发育毒性 (7)（三）免疫毒性研究方法的选择 (8)（四）免疫毒性非临床研究的时间安排 (9)四、参考文献 (10)五、附录 (11)免疫毒性评价方法 (11)一、概述免疫系统由免疫器官/组织、免疫细胞以及免疫活性物质组成，包括固有免疫（非特异性免疫）和适应性免疫（特异性免疫）。
药物可能影响固有免疫和适应性免疫的一个或多个方面，从而影响免疫系统的平衡，如诱导免疫抑制或免疫增强。
免疫系统平衡的失调可引起全身或局部的异常免疫反应，影响机体的免疫应答。
因此，评估药物对免疫系统的不良影响是药物安全性评价的重要组成部分。
本指导原则中，药物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增强，包括免疫调节药物放大的药理作用所导致的不良反应。
药物免疫毒性非临床研究应充分表征药物对免疫系统的影响，为药物的风险-获益评估提供支持。
本指导原则适用于药物的免疫毒性非临床评价，不包括细胞和基因治疗产品、佐剂疫苗、血液制品。
本指导原则旨在为药物免疫毒性非临床研究评价策略和所涉及的试验方法提供一般性的技术指导和参考。
二、一般原则药物免疫毒性非临床研究应采用具体问题具体分析的原则，充分考虑药物本身的特点和临床应用情况等，基于证据权重分析（WoE）的评价策略分阶段逐步开展，并对风险-获益进行综合评估。
药物免疫毒性非临床安全性研究一般应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLP。
对于某些采用特殊的病原体、特殊的试验设施（如宿主抵抗力试验等）、特殊指标检测等难以满足GLP要求的特殊情况，应尽可能地最大限度遵循GLP，保证数据的真实、完整、可溯源。
三、基本内容（一）证据权重分析评价策略在药物研究和开发的过程中，需要对其免疫毒性风险进行评估，通常包括：对药物的结构、作用机制、同类药物数据等一般信息进行全面调研；在人和/或动物细胞、组织器官中进行体外或离体试验获得靶向和非靶向免疫效应信息；在相关动物种属中进行体内毒性研究等。
化学物质的致癌和免疫毒性机制及其评估方法化学物质是人类工业、农业、医疗和科学研究中广泛使用的一类物质。
虽然化学物质在许多应用中发挥了积极的作用，但是它们也可能对人体健康产生负面影响。
化学物质的致癌和免疫毒性是目前研究的热点问题之一。
本文将介绍化学物质的致癌和免疫毒性机制及其评估方法。
一、化学物质的致癌机制癌症是一种由异常细胞增殖引起的疾病，在全球范围内造成了很大的健康问题。
化学物质是导致癌症的主要因素之一。
化学物质对人体产生致癌作用的机制包括基因突变、表观遗传学改变、细胞信号转导异常、肿瘤微环境改变等。
化学物质通过基因突变引起癌症是一个重要的机制。
基因突变是DNA序列的改变，可能会影响基因的功能。
化学物质可以通过与DNA结合形成致突变物，导致DNA单链或双链断裂、碱基损伤，进而产生DNA序列改变。
中、高度活性的致癌物质可以形成致癌基原，与DNA结合的频率和亲和力非常高，会提高突变发生的可能性，从而导致癌症的发生。
表观遗传学改变也是一种可能导致癌症的机制。
表观遗传学指的是细胞在不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰和其他机制来改变基因表达。
该机制涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和染色体重塑等，非常复杂。
研究表明，化学物质可以通过改变表观遗传机制来影响基因表达，从而导致癌症的发生。
细胞信号转导异常是另一个可能导致癌症的机制。
细胞信号转导网络是一个复杂的细胞生物学过程，包括多个分子间的相互作用和调节。
化学物质可以通过抑制或激活这些信号途径来干扰细胞分裂、增殖或程序性死亡等信号处理过程，最终导致肿瘤细胞的增生。
肿瘤微环境改变也可能是导致癌症的机制之一。
正常细胞和癌细胞相互作用以及其他环境因素（如免疫系统、炎症反应等）可以影响肿瘤的生长和扩散。
化学物质可以干扰体内肿瘤微环境的平衡，并且导致细胞因子、生长因子、炎症介质等变化，从而产生肿瘤。
二、化学物质的免疫毒性机制除了致癌作用，化学物质也可能影响人体免疫系统的正常功能，导致免疫毒性。
免疫毒性表现--超敏反应
超敏反应也称变态反应，是机体受同一抗原再次刺激后所引起的病理性免疫应答（异常的免疫增强），可导致生理功能紊乱或组织损伤。
（1）化学物引起过敏的类型：据此可将超敏反应分为四个类型。
致敏化学物可作为半抗原与组织蛋白等大分子结合成完全抗原，刺激机体免疫系统（致敏）。
经过一定的潜伏期，当机体的免疫应答能力达到了一定水平时再次接触同一化学物（激发），就会产生超敏反应。
化学物引起的超敏反应类型（类型、参与成分、机制、临床表现、致敏化学物）
1）Ⅰ型
速发型：IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、致敏细胞释放血管活性物质等，引起哮喘、鼻炎，如二异氰酸酯；
2）Ⅱ型
细胞毒：IgG或IgM，抗体与带相应抗原的靶细胞结合，活化补体并进行巨噬细胞吞噬，如K细胞杀伤作用；
3）Ⅲ型
免疫复合物型：IgG、IgM或IgA抗原抗体复合物在组织中沉淀引起细胞浸润、释放水解酶等，如肾小球肾炎等自身免疫性疾病；
4）Ⅳ型
迟发型：TD亚群细胞，致敏TD释放淋巴因子吸引巨噬细胞，并发挥作用，如接触性皮炎。
Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应由抗体介导，二次接触抗原后应答较快，数分钟到数小时内出现；Ⅳ型由迟发型超敏反应T淋巴细胞（TD）参与，多在二次抗原接触后24～48小时发生。
（2）化学毒物引起超敏反应的主要表现：接触性皮炎、职业性哮喘等。
接触性皮炎为Ⅳ型超敏反应，可由染料及其中间体、大漆及合成树脂、劣质化妆品等引起。
职业性哮喘为I 型超敏反应，可由甲苯二异氰酸酯（TDⅠ）、四氯苯酐等引起。
农民肺和棉尘肺等过敏性肺炎为Ⅲ型超敏反应。
免疫治疗的毒性管理免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方法，为许多患者带来了新的希望。
然而，就像任何治疗手段一样，免疫治疗也可能伴随着一些毒性反应。
有效的毒性管理对于保障患者的治疗效果和生活质量至关重要。
免疫治疗的作用机制独特，它通过激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。
但有时，免疫系统过度活跃可能会导致正常组织受到损伤，从而引发各种毒性反应。
这些毒性反应可以累及身体的多个器官和系统，常见的包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统、肺部等。
皮肤毒性是免疫治疗中较为常见的一种。
患者可能会出现皮疹、瘙痒、红斑，严重的情况下甚至会出现大疱性皮炎。
对于轻度的皮肤症状，可以通过使用保湿霜、局部糖皮质激素等进行治疗。
如果症状较为严重，可能需要口服糖皮质激素或者暂时停止免疫治疗。
胃肠道毒性也是不容忽视的。
患者可能会出现腹泻、腹痛、结肠炎等症状。
轻度的腹泻可以通过调整饮食、使用止泻药物来控制。
但对于严重的结肠炎，可能需要使用高剂量的糖皮质激素，甚至免疫抑制剂。
肝脏毒性表现为转氨酶升高、胆红素升高等。
在治疗过程中，需要定期监测肝功能指标。
如果发现异常，应根据严重程度采取相应的措施，如暂停免疫治疗、使用保肝药物等。
内分泌系统的毒性反应可能会影响甲状腺、垂体、肾上腺等器官的功能。
例如，甲状腺功能减退或亢进，患者可能会感到疲劳、体重变化、情绪波动等。
对于内分泌系统的问题，需要及时补充相应的激素进行替代治疗。
肺部毒性相对较为严重，可能表现为肺炎。
患者可能会出现咳嗽、呼吸困难等症状。
一旦怀疑有肺部毒性，需要立即进行胸部影像学检查，并采取积极的治疗措施，包括使用糖皮质激素等。
在免疫治疗的过程中，早期发现和准确评估毒性反应是至关重要的。
这就需要医护人员对患者进行密切的监测和随访。
在治疗前，要对患者进行全面的评估，包括了解患者的基础健康状况、合并疾病等。
治疗过程中，要定期进行相关的实验室检查和影像学检查，以及时发现潜在的毒性反应。
患者的教育也是毒性管理的重要环节。
