免疫毒性

2024年1月目录一、概述 (1)二、一般原则 (1)三、基本内容 (2)（一）证据权重分析评价策略 (2)（二）免疫毒性非临床评价关注点 (3)1、免疫抑制 (3)2、免疫增强 (5)3、免疫系统发育毒性 (7)（三）免疫毒性研究方法的选择 (8)（四）免疫毒性非临床研究的时间安排 (9)四、参考文献 (10)五、附录 (11)免疫毒性评价方法 (11)一、概述免疫系统由免疫器官/组织、免疫细胞以及免疫活性物质组成，包括固有免疫（非特异性免疫）和适应性免疫（特异性免疫）。

药物可能影响固有免疫和适应性免疫的一个或多个方面，从而影响免疫系统的平衡，如诱导免疫抑制或免疫增强。

免疫系统平衡的失调可引起全身或局部的异常免疫反应，影响机体的免疫应答。

因此，评估药物对免疫系统的不良影响是药物安全性评价的重要组成部分。

本指导原则中，药物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增强，包括免疫调节药物放大的药理作用所导致的不良反应。

药物免疫毒性非临床研究应充分表征药物对免疫系统的影响，为药物的风险-获益评估提供支持。

本指导原则适用于药物的免疫毒性非临床评价，不包括细胞和基因治疗产品、佐剂疫苗、血液制品。

本指导原则旨在为药物免疫毒性非临床研究评价策略和所涉及的试验方法提供一般性的技术指导和参考。

二、一般原则药物免疫毒性非临床研究应采用具体问题具体分析的原则，充分考虑药物本身的特点和临床应用情况等，基于证据权重分析（WoE）的评价策略分阶段逐步开展，并对风险-获益进行综合评估。

药物免疫毒性非临床安全性研究一般应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLP。

对于某些采用特殊的病原体、特殊的试验设施（如宿主抵抗力试验等）、特殊指标检测等难以满足GLP要求的特殊情况，应尽可能地最大限度遵循GLP，保证数据的真实、完整、可溯源。

三、基本内容（一）证据权重分析评价策略在药物研究和开发的过程中，需要对其免疫毒性风险进行评估，通常包括：对药物的结构、作用机制、同类药物数据等一般信息进行全面调研；在人和/或动物细胞、组织器官中进行体外或离体试验获得靶向和非靶向免疫效应信息；在相关动物种属中进行体内毒性研究等。

化学物质的致癌和免疫毒性机制及其评估方法化学物质是人类工业、农业、医疗和科学研究中广泛使用的一类物质。

虽然化学物质在许多应用中发挥了积极的作用，但是它们也可能对人体健康产生负面影响。

化学物质的致癌和免疫毒性是目前研究的热点问题之一。

本文将介绍化学物质的致癌和免疫毒性机制及其评估方法。

一、化学物质的致癌机制癌症是一种由异常细胞增殖引起的疾病，在全球范围内造成了很大的健康问题。

化学物质是导致癌症的主要因素之一。

化学物质对人体产生致癌作用的机制包括基因突变、表观遗传学改变、细胞信号转导异常、肿瘤微环境改变等。

化学物质通过基因突变引起癌症是一个重要的机制。

基因突变是DNA序列的改变，可能会影响基因的功能。

化学物质可以通过与DNA结合形成致突变物，导致DNA单链或双链断裂、碱基损伤，进而产生DNA序列改变。

中、高度活性的致癌物质可以形成致癌基原，与DNA结合的频率和亲和力非常高，会提高突变发生的可能性，从而导致癌症的发生。

表观遗传学改变也是一种可能导致癌症的机制。

表观遗传学指的是细胞在不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰和其他机制来改变基因表达。

该机制涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA和染色体重塑等，非常复杂。

研究表明，化学物质可以通过改变表观遗传机制来影响基因表达，从而导致癌症的发生。

细胞信号转导异常是另一个可能导致癌症的机制。

细胞信号转导网络是一个复杂的细胞生物学过程，包括多个分子间的相互作用和调节。

化学物质可以通过抑制或激活这些信号途径来干扰细胞分裂、增殖或程序性死亡等信号处理过程，最终导致肿瘤细胞的增生。

肿瘤微环境改变也可能是导致癌症的机制之一。

正常细胞和癌细胞相互作用以及其他环境因素（如免疫系统、炎症反应等）可以影响肿瘤的生长和扩散。

化学物质可以干扰体内肿瘤微环境的平衡，并且导致细胞因子、生长因子、炎症介质等变化，从而产生肿瘤。

二、化学物质的免疫毒性机制除了致癌作用，化学物质也可能影响人体免疫系统的正常功能，导致免疫毒性。

免疫毒性表现--超敏反应
超敏反应也称变态反应，是机体受同一抗原再次刺激后所引起的病理性免疫应答（异常的免疫增强），可导致生理功能紊乱或组织损伤。

（1）化学物引起过敏的类型：据此可将超敏反应分为四个类型。

致敏化学物可作为半抗原与组织蛋白等大分子结合成完全抗原，刺激机体免疫系统（致敏）。

经过一定的潜伏期，当机体的免疫应答能力达到了一定水平时再次接触同一化学物（激发），就会产生超敏反应。

化学物引起的超敏反应类型（类型、参与成分、机制、临床表现、致敏化学物）
1）Ⅰ型
速发型：IgE、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、致敏细胞释放血管活性物质等，引起哮喘、鼻炎，如二异氰酸酯；
2）Ⅱ型
细胞毒：IgG或IgM，抗体与带相应抗原的靶细胞结合，活化补体并进行巨噬细胞吞噬，如K细胞杀伤作用；
3）Ⅲ型
免疫复合物型：IgG、IgM或IgA抗原抗体复合物在组织中沉淀引起细胞浸润、释放水解酶等，如肾小球肾炎等自身免疫性疾病；
4）Ⅳ型
迟发型：TD亚群细胞，致敏TD释放淋巴因子吸引巨噬细胞，并发挥作用，如接触性皮炎。

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型超敏反应由抗体介导，二次接触抗原后应答较快，数分钟到数小时内出现；Ⅳ型由迟发型超敏反应T淋巴细胞（TD）参与，多在二次抗原接触后24～48小时发生。

（2）化学毒物引起超敏反应的主要表现：接触性皮炎、职业性哮喘等。

接触性皮炎为Ⅳ型超敏反应，可由染料及其中间体、大漆及合成树脂、劣质化妆品等引起。

职业性哮喘为I 型超敏反应，可由甲苯二异氰酸酯（TDⅠ）、四氯苯酐等引起。

农民肺和棉尘肺等过敏性肺炎为Ⅲ型超敏反应。

免疫治疗的毒性管理免疫治疗作为一种创新的癌症治疗方法，为许多患者带来了新的希望。

然而，就像任何治疗手段一样，免疫治疗也可能伴随着一些毒性反应。

有效的毒性管理对于保障患者的治疗效果和生活质量至关重要。

免疫治疗的作用机制独特，它通过激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。

但有时，免疫系统过度活跃可能会导致正常组织受到损伤，从而引发各种毒性反应。

这些毒性反应可以累及身体的多个器官和系统，常见的包括皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌系统、肺部等。

皮肤毒性是免疫治疗中较为常见的一种。

患者可能会出现皮疹、瘙痒、红斑，严重的情况下甚至会出现大疱性皮炎。

对于轻度的皮肤症状，可以通过使用保湿霜、局部糖皮质激素等进行治疗。

如果症状较为严重，可能需要口服糖皮质激素或者暂时停止免疫治疗。

胃肠道毒性也是不容忽视的。

患者可能会出现腹泻、腹痛、结肠炎等症状。

轻度的腹泻可以通过调整饮食、使用止泻药物来控制。

但对于严重的结肠炎，可能需要使用高剂量的糖皮质激素，甚至免疫抑制剂。

肝脏毒性表现为转氨酶升高、胆红素升高等。

在治疗过程中，需要定期监测肝功能指标。

如果发现异常，应根据严重程度采取相应的措施，如暂停免疫治疗、使用保肝药物等。

内分泌系统的毒性反应可能会影响甲状腺、垂体、肾上腺等器官的功能。

例如，甲状腺功能减退或亢进，患者可能会感到疲劳、体重变化、情绪波动等。

对于内分泌系统的问题，需要及时补充相应的激素进行替代治疗。

肺部毒性相对较为严重，可能表现为肺炎。

患者可能会出现咳嗽、呼吸困难等症状。

一旦怀疑有肺部毒性，需要立即进行胸部影像学检查，并采取积极的治疗措施，包括使用糖皮质激素等。

在免疫治疗的过程中，早期发现和准确评估毒性反应是至关重要的。

这就需要医护人员对患者进行密切的监测和随访。

在治疗前，要对患者进行全面的评估，包括了解患者的基础健康状况、合并疾病等。

治疗过程中，要定期进行相关的实验室检查和影像学检查，以及时发现潜在的毒性反应。

患者的教育也是毒性管理的重要环节。

免疫相关毒性管理制度一、前言免疫相关毒性是指由于机体免疫系统对外源性或内源性物质的异常免疫反应而引起的毒性反应。

在生物医学研究和临床治疗中，免疫相关毒性是一个重要的问题，一旦发生，可能会对患者的生命安全和治疗效果造成严重影响。

因此，建立科学、规范的免疫相关毒性管理制度，对于保障患者安全和促进医疗事业的发展至关重要。

二、免疫相关毒性管理制度的制定目的1、规范免疫相关毒性的监测和评估，减少患者的不良反应发生率；2、促进医疗机构免疫治疗工作的规范化、标准化；3、提高医务人员对免疫相关毒性的认识和应对能力；4、促进免疫治疗技术的持续改进和发展；5、保护患者的生命安全和权益。

三、免疫相关毒性管理制度的内容1、免疫治疗前期准备工作（1）建立严格的患者筛选机制，特别是对于可能存在药物过敏史或免疫相关疾病的患者，必须谨慎评估；（2）详细了解患者的病史，包括疾病情况、过敏史、用药史等，并进行必要的实验室检查；（3）根据患者的个体情况，制定个性化的治疗方案，并告知患者可能的治疗风险和不良反应。

2、免疫治疗过程中的监测和评估（1）定期监测患者的免疫指标和生化指标，包括免疫球蛋白、淋巴细胞亚群、细胞因子等；（2）密切观察患者的临床症状和体征变化，及时发现免疫相关不良反应的迹象；（3）建立免疫相关毒性的评估标准和分级，以便及时进行干预和处理。

3、免疫相关毒性的处理与干预（1）对于轻度免疫相关毒性反应，可停药观察，必要时对症处理；（2）对于中度免疫相关毒性反应，应及时调整治疗方案，减量或暂停药物使用，并采取相应的对症治疗措施；（3）对于重度免疫相关毒性反应，应立即停止治疗，进行紧急处理，必要时转院进行更专业的治疗。

4、免疫治疗后的随访管理（1）治疗结束后，应定期追踪患者的疗效和不良反应情况；（2）建立免疫治疗后续跟踪机制，定期复查免疫指标和体征；（3）对于出现不良反应的患者，应及时介入干预，帮助患者尽快康复。

四、免疫相关毒性管理机制的落实1、加强医务人员的培训（1）对医务人员进行免疫相关毒性管理的培训和考核，提高其免疫治疗的专业水平；（2）建立免疫相关毒性管理的专业团队，定期进行学术交流和病例讨论。

中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反应）研究的技术指导原则研究的技术指导原则⼀、概述免疫毒理学是毒理学中⼀门重要的分⽀学科，其⽬的是探讨外源性化合物对机体（⼈和实验动物）免疫系统产⽣的不良影响及机理。

免疫毒性是指外源性化合物对机体免疫系统的损伤作⽤，包括两类，⼀是免疫抑制，即免疫系统的⼴泛抑制，可致机体对感染的易感性增加及肿瘤发⽣率增⾼；另⼀是免疫增强，即免疫系统反应性过度增强，可能包括免疫性产⽣，过敏反应（超敏反应或变态反应）、⾃⾝免疫反应以及不良免疫刺激等。

过敏反应指变态反应，⼜称超敏反应，是指机体受同⼀抗原再次刺激后产⽣的⼀种异常或病理性免疫反应。

按抗原与抗体或细胞反应的⽅式和补体是否参加等，将过敏反应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四型。

其中Ⅰ型过敏反应是了解得最多的⼀种过敏反应，⽬前采⽤的过敏试验⽅法多数是根据Ⅰ型过敏反应发病机制的不同环节⽽设计建⽴的。

光过敏反应为IV型过敏反应的特殊类型，是局部给药和全⾝给药后，分布在⽪肤的药物中所含的感光物质与光线产⽣复合作⽤使得⽤药后⽪肤对光线产⽣的不良反应。

中药、天然药物为⼀种外源性物质，也可能作为过敏原引发机体产⽣过敏反应。

由于免疫系统是增⽣活跃的系统，因此对外源性物质⾮常敏感，但每⼀种化学物质都有其特定的靶器官，因此不必盲⽬地对所有受试物进⾏免疫毒性监测，⽽是选择性地对某些受试物特别是以免疫系统为靶器官的毒物进⾏研究。

⽤于某些适应症的药物，因其作⽤机制的特殊性，对⼈体免疫系统可能产⽣影响；另外，当受试物是已知的免疫调节剂的情况，或在安全性评价过程中初步发现对免疫系统有明显影响的药物也应进⾏免疫毒性的评价。

若需要进⾏其他免疫毒性评价的药物，建议可在其长期毒性试验中，增加免疫系统损伤的评价指标。

因⼈群免疫毒理学研究存在下述困难：在⼈群中观察到免疫功能损伤需要的时间较长，且⼈群接触的剂量较低，也难以观察到剂量-反应关系。

⼈群免疫毒理学研究中缺乏特异性指标，缺乏⾮损伤性⽅法。