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金丝桃素的合成工艺改进

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2009年第17卷合成化学V o.l17,2009第4期,498~499Ch i nese Journa l o f Synthe tic Che m istry N o.4,498~499 #研究简报#金丝桃素的合成工艺改进*汤媛1,刘明星1,苏江涛1,王贤文1,向极钎2(1.湖北工业大学生物工程学院,湖北武汉430068;2.恩施州科学院,湖北恩施445002)摘要:以大黄素为原料,经还原,A ldo l缩合和光照反应合成了金丝桃素,总收率58.6%,其结构经1H NMR,I R 和M S表征。

关键词:金丝桃素;大黄素;合成;工艺改进中图分类号:O625.15文献标识码:A文章编号:1005-1511(2009)04-0498-02 Process Improve m ent on t he Synt hesis of Hyperici nTANG Yuan1,LIU M ing-xing1,S U Jiang-tao1,WANG X ian-w en1,XIANG J-i q i a n2(1.Institute of B i oeng i neering,H ube iU n i versity of T echno l ogy,W uhan430068,Ch i na;2.Enshi Institute of A g ricu lt ura l Sc i ences,Ensh i445002,Ch i na)A bstract:H yperic i n i n total y ie l d of58.6%w as synthesized by a three-step reacti o n o f reducti o n,A ldo l condensati o n and photocyclization fro m e m odin.The structure w as con fir m ed by1H NMR,I Rand MS.K eywords:H yperici n;e m od i n;synthesis;process i m prove m ent金丝桃素(1,化学名为4,4c,5,5c,7,7c-六羟基-2,2c-二甲基-中位-萘骈二蒽酮)是贯叶连翘中最具生物活性的物质,具有抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁、抗菌消炎、创伤收敛等多种药理作用[1]。

目前国内主要从贯叶连翘中提取分离得到1,但提取率较低,而且自然资源有限,因此1的全合成是倍受关注的工作。

1的合成主要有三条路线:¹以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为原料[2],经十二步反应合成1,总收率仅为6%~9%,已基本被企业淘汰;º以大黄素(6-甲基-1,3,8-三羟基蒽醌)为原料,通过微波法制备原金丝桃素(3)[3],尽管单步收率有所提高,但不适合工业应用;»以大黄素为原料,经还原,A ldo l缩合和光照反应制备1[4],但总收率较低,分离困难,限制了规模化生产。

本文以方法»为基础(Sche m e1),对其工艺进行了较大改进:在2的合成中,用48%氢溴酸代替浓盐酸,并且调整酸的加入顺序,使2的收率从61.0%[4]提高到84.5%;在3的合成中,降低反应温度至100e,并且调整柱分离的洗脱剂,使3的收率从72.0%[4]提高到74.1%,且分离较容易。

改进后的工艺具有操作简便易行、条件温和、产率(58.6%)高等优点,可适宜放大生产。

1的结构经1H NMR,I R和M S表征。

1实验部分1.1仪器与试剂X-4型显微镜熔点仪(温度计未校正);DL-300型超导核磁共振仪(丙酮-d6为溶剂,T M S为内标);N ico let406型傅立叶红外光谱仪(KB r压片);W G2AB K-H S型质谱仪。

所用试剂均为化学纯。

*收稿日期:2009-01-19作者简介:汤媛(1983-),女,汉族,陕西咸阳人,在读硕士,主要从事药物合成及其工艺的研究。

通讯联系人:刘明星,博士,副教授,E-m a i:l Lmx i ng@m ai.l hbu 1.2合成(1)大黄素蒽酮(2)的合成在四颈瓶中加入大黄素840m g(3mm o l)和冰乙酸50mL,N2保护,搅拌下加入SnC l2#2H2O 2.84g(12.6mm ol),升温至回流后缓慢滴加48%氢溴酸5mL(间隔30m in分4次滴加);加毕,继续反应2h(TLC跟踪)。

冷却至室温,抽滤,滤饼用水洗至中性,干燥得淡黄色粉末2672m g,收率84.5%(61%[5]),m.p.253e~258e;1H NMR D:12.19~10.82(s,3H,OH),6.73~6.26(s, 4H,Ar H),4.26(s,2H,C H2),2.29(s,3H,C H3);I R M:1620c m-1;M S m/z:255(M-)。

(2)3的合成在四颈瓶中依次加入2512m g(2mm o l),吡啶10mL,FeSO4#7H2O820m g(0.295mmo l),吡啶氮氧化物1.25g(13.2mmo l)以及哌啶1mL,N2保护下避光加热至回流(100e)反应1.5h(TLC 跟踪)。

冷却至室温,蒸除有机溶剂后加入3%盐酸200mL,充分搅拌30m i n。

抽滤,滤饼用水洗至中性,干燥得紫黑色粉末状固体,经柱[洗脱剂:V (三氯甲烷)B V(甲醇)=3B2]分离得紫黑色粉末3375m g,收率74.1%,m.p.348e~371e (72%,345e~370e[6]);1H NMR D:14.48(s, 1H,OH),13.07(s,1H,OH),7.24~6.35(s, 6H,PhH),2.17(s,6H,C H3);M S m/z:505 (M-)。

(3)1的合成将3253m g(0.5mm ol)充分溶解于丙酮(400 mL)中,用卤素灯于500W照射26h(TLC跟踪)。

浓缩反应液至干得黑色粉末1236mg,收率93.6%,m.p.358e~397e(91%,361e~396e[6]);1H N MR D:14.76(s,1H,OH),14.14(s, 1H,OH),7.16~6.48(s,4H,Ar H),2.60(s, 6H,C H3);I R M:3550~3000,1660c m-1;MS m/z:503(M-)。

2结果与讨论在2的合成中,金属离子与供质子剂的还原作用是通过/内部电解还原0进行的,电子从金属离子转移到有机分子中形成/负离子自由基0,再从金属离子表面取得一个电子形成负离子,然后从供质子剂取得质子而完成还原反应,因此,氢溴酸的分批缓慢加入和增大酸的浓度,有利于还原反应的发生。

本反应较适宜的工艺条件为:大黄素3 mm o,l n(大黄素)B n(氯化亚锡)=1.0B4.2; V(冰乙酸)B V(氢溴酸)=5B2。

在3的合成中,在碱催化剂的作用下,两分子2缩合为一分子3,此反应须在无氧条件下和适当的温度下(100e)进行,否则2的羟基易被氧化,不利于反应进行;另外,柱分离过程中,增大洗脱剂的极性,有利于产物分离。

本反应较适宜的工艺条件为:22mm o,l n(2)B n(氮氧吡啶)B n(七水硫酸亚铁)=1B5~7B0.10~0.18,V(吡啶)B V(哌啶)=10B1。

参考文献[1]郭腾,吴连勇.金丝桃素的最新研究进展[J].兽药与饲料添加剂,2006,11(2):7-9.[2]B rock m ann H,K luge F,M ux fe l dt H.T o tal synthesedes hyper i c i ns[J].Chem Ber,1957,90(2):2302-2311.(转至第502页))499)第4期汤媛等:金丝桃素的合成工艺改进2结论采用分步法对1的不对称羟基进行了选择性保护。

用2,3-二氢吡喃和氯甲醚作为保护基生成的产物在后续反应中较为稳定。

实验结果证明了1的两个不对称羟基都得到了保护。

该方法简单可行,收率较高,且解决了1与芴类衍生物偶合反应中存在的保持苯环上溴的反应活性而又不影响羟基问题,对于改善芴类材料的综合发光性能具有十分重要的意义。

参考文献[1]W ong K T,Chien Y Y,Chen R T,et al.T er(9,9-d-iary lfl uorene)s:H i gh l y effi c ient blue e m itter w ith pro m-i s i ng electroche m ical and ther m al stab ility[J].Journa lof t he Am erican Che m i ca l Soc iety,2002,124(39):11576-11577.[2]L i u L L,Y ang B,Zhang H Y.R o le o f tetrakis(tr i ph-eny l phosph i ne)pa ll adi um(0)i n t he deg rada ti on andopti ca l properties of fluorene-based co m pounds[J].The Journa l of Phy si ca l Che m i stry C,2008,112(27):10273-10278.[3]V enugopa l S S,W eng K L.Cata l y ti c reducti ve ho m o-coupli ng of9-bro m ofl uorene[J].T etrahedron L etters,2007,48:6669-6670.[4]G i nagunta S,Zhang P,N i ko l aus P E,et al.Synthesisof alky lated am i no fluorenes by pa llad i u m-ca talyzedsubstit u tion a t ha l o fluo renes[J].The Journal of O rgan-i c Che m istry,2004,69(3):987-990.[5]Behzad Z,T ar ifeh B.W et THF as a su itab le so lventf o r a m il d and conven i ent reduc tion o f ca rbonyl co m-pounds w it h N aB H4[J].Bull e ti n o f the Che m ica l Soc-i ety o f Japan,2005,78(2):307-315.[6]K av eh P B.S ili ca-ge-l supported a l u m i n i u m ch l o ri de:Astab le,effi c ient,se lecti ve,and reusable cata l y st for te-trahydropy rany lati on of a lcohols and pheno ls[J].Syn-thetic Co mmun ica ti ons,2006,36(18):2705-2710. [7]W ang B,Y ang L M,Suo J S.So l vent-free tetrahydro-pyrany lati on of alcoho ls w ith su lfa m ic acid as reusab lecata l yst[J].Synthe ti c Comm un i cations,2003,33(22):3929-3934.[8]V asudevan V N,R a jende r S V.So lvent-free tetrahy-dropy rany lati on(THP)of a lcohols and pheno l s andthe i r regenerati on by cata l y tic alu m i nu m chlor i de hexa-hydra te[J].T e trahedron Le tters,2002,43(7):1143-1146.[9]M asa m ich i S,M asanari K,Y osh i nao T.U se o f a ll y,l2-tetrahydro f ury,l and2-te trahydropyrany l e t hers asuseful C3-,C4-,and C5-carbon sources:P allad i u m-ca-ta l yzed a lly l a ti on of a l dehydes[J].Che m istry)))AEuropean Journa,l2005,11(22):6629-6642.[10]G uW X,She X G,P an X F,et al.Enanti oselecti v esysn t heses o f(S)-and(R)-8,9-d i hydroxyd i hydro m-agno l o l[J].T etrahedron:A symm etry,1998,9:1377-1380.(上接第499页)[3]S tefan A igner,H einz Fa l k.A m icrowave-assisted syn-thes i s o f phenanthropery l ene qu i nones as exe mp lifieddw ith hype rici n[J].M onatsh Che m,2008,139(8):991-993.[4]Y ehuda M,H ara l d B,D aav id L.A process for prepar-i ng hype rici n compr ises ox ida tive d i m e rizationg o f em-di on anthron and conversion o f t he inter m ed iate pro to-hyper i c i n t o hyper i c i n by irrad i a ti on w it h v i s i ble li ght[P].CA,2029993,2001.[5]梁剑平,白卫兵,车清明,等.金丝桃素及其衍生物的化学合成方法[P].CN1827574A,2006.[6]K i m SW,Park JH,Y ang S D,et al.F acil e synthes i sand radio i odine l abeli ng o f hyperic i n[J].Bu ll K o reanChem Soc,2004,25(8):1147-1150.)502)合成化学V o.l17,2009。

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试析乌腺金丝桃中提取分离金丝桃素的相关工艺

试析乌腺金丝桃中提取分离金丝桃素的相关工艺

病毒进一步增殖 ， 该 络合物 的 Ｈ９ Ｎ ２亚型病 毒抗击活性非常强。 ２ ． ４止血消炎 ： 金丝桃属植物属 于一种 中草药 ， 这种药物在创 伤 治疗方面 的应用 已经有很 长一段 时间，很多 医疗报道已经证 实 这一种属植物 的抗炎效用 ， 相对革兰氏阴性菌 ， 作用于革兰氏阳 性菌效用更强 ，其酒 精提取物质较之水溶液提取物作用更加 明
北方药学 ２ ０ １ ６年第 １ ３卷第 １ ２期
１ １ ３
・
药剂 与 工 艺 ・
试 析乌腺金 丝桃 中提取分 离金 丝桃素 的相关 工艺△
彭 诚 尚云鹏 王 丽 （ １ ． 吉林 农业科技学院 吉林 １ ３ ２ １ ０ １ ； ２ ． 长 春中 医药 大学附属医院 药剂 科 长 春 １ ３ ０ ０ ０ ０ ）
合物， 在乌腺金丝桃 、 贯叶连翘 中金丝桃素属于生物 活性极强 的 物质 ， 物理形态为棕黑色流动性粉末 ， 或者呈现 出蓝黑色针状结 晶体 ， 散发着特殊的清香气 味 ， 极易在吡啶以及其他有机胺类 中 溶解 ， 同时呈现 出橙 红色溶液 ， 具有赤红色 的荧 光 ， 基本无法和 其他有机溶剂相溶［ ２ １ 。金 丝桃 素的特点是氧化速度极快 、 对光非
关键词 ： 乌 腺 金 丝 桃 金 丝 桃 素 提 取 分 离 工 艺 中图分类号 ： Ｒ ２ ８ ４ ． ２ 文献标识码 ： Ｂ 文章 编 号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ６） １ ２ — ０ １ １ ３ 一 Ｏ ２
金 丝桃属植物 的有效 开发 已经成 为 目前又一大研究 热点 ， 但 是在 我国只有部分省份对其进行 了研 究 ，金丝桃素具备多项 药 理作 用 ， 引起了多个国家药 物研究人员 的注意 ， 但是 国内并没 有 对其 提取工艺进行过多 的研 究和报道 。随着 科技 的进 步 ， 我 国研究 人员必须加强对金丝桃 素提取技术 的研究 ， 充 分利用药 物 资源 丰富优势 ， 研发 出满足规模化生产要求 ， 纯度较高 的金丝 桃素提取加工技术工艺。本文针对 乌腺金丝桃 的金丝桃素提取 工艺进行分析 ，为药物的开发 奠定工艺基础 。金丝桃素具有多 项药理作用 ， 国内具有较为丰富的金丝桃属植物资源 ， 但是缺乏 较为先进的生产工艺。加 强提取工艺 的研究 ，获取高纯度金丝 桃素 ， 能够赢得非常理想 的社会和经济效益。 １ 金丝桃素概述 １ ． １ 金丝桃素发展 ：金丝桃素及其衍生物属 于全新 的天然药物 ， 抗击肿瘤、 病毒 、 抑郁以及止血消炎在诸多方面具有显著的疗效ｌ 】 ＿ 。 这些年 ， 各个 国家加大 了对金 丝桃素相关植物 化学 以及药理 学 的研究 ， 未来会取得很大的进展 ， 也会逐步成为专家研究 的热 门 课题 ， 其开发药用前景广阔。为获得理想 的社会和经济效益 ， 保 障这一资源可持续发展 ， 未来更加 高效造福人类 ， 我们必须对其 进行合理开发 ， 加强对金丝桃属植物 结构研究 ， 保障 临床 药用 ， 充分利 用该项 资源 。 １ ． ２金丝桃素的物理化学性质 ： 金丝桃素为一种 萘骈二 蒽酮类化
金丝桃素的研究进展

金丝桃素的研究进展

金丝桃素的研究进展作者：梁巧丽* 高宏成单位：北京大学技术物理系应用化学专业100871关键词：贯叶连翘；金丝桃素；化学；药理金丝桃素的研究进展摘要综述金丝桃素在抗抑郁、抗病毒、对癌症的光化学治疗、免疫等方面的最新研究成果，为开发新药提供参考。

金丝桃素(hypericin)是贯叶连翘Hypericum perforatum L.中最具生物活性的物质，具有抗病毒、抗抑郁和光动活性。

除贯叶连翘外，金丝桃素广泛分布于金丝桃属Euhypericum组其它植物和Campyloporus组植物中(Keller分类法)〔1～3〕。

近年来，在抗病毒(包括HIV)、癌症的光化学治疗、贯叶连翘抗抑郁机制研究等方面十分活跃。

现将其研究进展综述如下。

1 化学结构及其衍生物金丝桃素是二蒽酮类，即4，4 ，5，5 ，7，7 -六羟基-2，2 -二甲基-中位-萘并二蒽酮。

其衍生物包括假金丝桃素(pseudohypericin)和一些前体物质，如原金丝桃素(protohypericin)、金丝桃辅脱氢二蒽酮(hypericodehydrodianthrone)等(图1)。

1) R=CH3 hypericin 3)R=CH3 protohypericin 5) R=CH3 hypericodehydrodianthrone2) R=CH2OH pseudohypericin4) R=CH2OH protopseudohypericin6)R=CH2OH pesudohypericodehydrodianthrone图1 金丝桃素及其衍生物结构金丝桃素的生成合成路径推测是：欧鼠李皮大黄素→大黄素蒽酮→二蒽酮→金丝桃辅脱氢二蒽酮(5)→原金丝桃素(3)→金丝桃素。

其化学合成方法〔4〕见图2。

图2 金丝桃素的化学合成2 药理作用及临床应用2.1 抗抑郁〔5〕：贯叶连翘提取物在欧洲(尤其是德国)长期被用作抗抑郁药物，但关于其机制及有效成分的研究仍在探索中。

抗病毒药物金丝桃素的微波法制备研究

抗病毒药物金丝桃素的微波法制备研究

抗病毒药物金丝桃素的微波法制备研究摘要：金丝桃素是从天然中草药贯叶连翘中提取的一种萘骈二蒽酮类化合物,它对多种DNA和RNA病毒均有一定的抑制作用,其具有镇静消炎、抗老年痴呆、抗抑郁、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性，特别是对流感病毒和HIV的作用成为当今人们的研究热点。

从目前的研究现状来看,有关其研发应用已在国际上引起广泛关注今后如能注重其机理的研究,将会成为有发展前景的天然抗病毒药物。

为此,本课题采用化学合成的方法制备金丝桃素,设计了以大黄素为原料,经还原、在微波中缩合、光照反应合成金丝桃素的工艺路线,并对合成过程中的各工艺条件做了详细的探讨。

本研究的主要创新点为:与以往的合成方法相比,此法。

具有相对产率高(总收率48%,明显高于文献报导的37.8%)、成本低、合成路线短、操作简便、条件温和等优点此工艺是一条应用性很强的金丝桃素化学合成路线,适宜放大生产。

关键字：金丝桃素，大黄素，微波，缩合，产率1.引言1.1金丝桃素的研究进展金丝桃素（Hypericin，HPC）是贯叶连翘（Hypericum perforatum L.）中最具药理活性的物质，研究发现在贯叶连翘及其同属植物中都含有金丝桃素[1]。

此外金丝桃素也广泛的存在于小连翘、毛金丝桃（H.hirsutum Linn.）和糙枝金丝桃（H.scabrum Linn.）等植物。

王兆金[2]等首次报道在藤黄科金丝桃属植物黄海棠（Hypericuascyron L.）中含有金丝桃素；Zevakova[3]用HPLC检测了7种金丝桃属植物,结果表明金丝桃素的含量大约在4×10-6～6.5×10-3之间；从中世纪起，贯叶连翘在英国就作为盎格鲁撒克逊人的传统医药，俗称圣约翰草（St.John’s wort Herb.），别名：贯叶连翘、小对叶草、千层楼。

而在我国民间，贯叶连翘也有2000多年的药用历史，在我国山东、河北、陕西、江苏、四川、贵州等地较为常见，常生长于山坡、路旁、田埂的杂草中。

贯叶连翘金丝桃素提取工艺的优化及含量的测定

贯叶连翘金丝桃素提取工艺的优化及含量的测定

贯叶连翘金丝桃素提取工艺的优化及含量的测定摘要：以乙醇溶液为提取溶剂，采用加热回流法提取贯叶连翘（hypreicum perforatum l.）金丝桃素，设计正交试验考察液料比、乙醇溶液体积分数、提取次数和提取时间对金丝桃素提取量的影响，优化提取工艺，并建立金丝桃素含量测定的紫外分光光度法。

结果表明，采用紫外分光光度法测定金丝桃素含量，选择589 nm作为检测波长，精确度、稳定性、重复性良好，加样回收率合格。

液料比对金丝桃素提取量有显著影响，优化的贯叶连翘金丝桃素提取工艺条件为液料比v乙醇∶m贯叶连翘=10∶1（ml/g）、乙醇溶液体积分数70%、提取时间1 h、提取3次，此条件下金丝桃素提取量为25.26 mg/g。

关键词：贯叶连翘（hypreicum perforatum l.）；金丝桃素；提取；含量测定中图分类号：r284.2 文献标识码：a 文章编号：0439-8114（2013）09-2141-03贯叶连翘（hypreicum perforatum l.）又名贯叶金丝桃[1]，为藤黄科金丝桃属多年生草本植物，其味苦、辛，性平，可清心明目、调经活血、止血生肌、解毒消炎，在民间已有多年的药用历史。

贯叶连翘含有多种化学成分，主要有苯并二蒽酮类化合物、间苯三酚化合物、黄酮类化合物[2]。

苯并二蒽酮类化合物主要包括金丝桃素、伪金丝桃素、异金丝桃素、环金丝桃素、原伪金丝桃素等。

其中金丝桃素被认为是贯叶连翘提取物中最具生物活性的物质，其主要的药理作用包括抗抑郁[3]、抗hiv逆转录酶活性[4]、抗肿瘤[5]等。

为了全面反映药材的质量，本研究探索了从贯叶连翘全草中提取金丝桃素的工艺，并建立一种简便、可靠、准确的金丝桃素含量测定方法，以期为原药材及提取物的质量控制提供依据。

1 材料与方法1.1 材料与仪器贯叶连翘药材于2008年7月采购自贵州省安顺地区，取其全草，洗净晾干，粉碎备用；金丝桃素标准品购自中国药品生物制品检定所；水为双蒸水，其余化学试剂均为分析纯。