抗炎药物艾瑞昔布的研制--从分子设计到Ⅲ期临床研究

2023-2024学年北京市西城区高三上学期化学期末考试题1.中国科研团队开发出柔性单晶硅太阳能电池。

单晶硅的晶体结构与金刚石类似，下列说法不正确．．．的是A．C和Si均位于元素周期表中第ⅣA族B．单晶硅和金刚石均属于共价晶体C．单晶硅和金刚石中的键角均相同D．单晶硅的熔点高于金刚石的熔点2.下列化学用语或图示表达不正确．．．的是B．基态Cr原子的价层电子排布式：A．的电子式：C．乙醇的分子式：D．乙炔的分子结构模型：3.下列物质的应用不涉及．．．氧化还原反应的是A．次氯酸钠作纸张的漂白剂B．铁粉作食品保鲜的吸氧剂C．过氧化钠作呼吸面具的供氧剂D．硫化钠作工业废水中、的沉淀剂4.下列事实不能．．用平衡移动原理解释的是A．密闭烧瓶内的和的混合气体，受热后颜色加深B．溶液将水垢中的转化为C．的醋酸溶液稀释10倍，溶液的D．溶液中滴加溶液，促进分解5.下列方程式与所给事实不相符．．．的是A．电镀铜时阴极析出铜：B．钠在空气中加热生成淡黄色固体：C．电解饱和食盐水制氯气：D．氨催化氧化生成一氧化氮：6.下列事实不能．．用氢键解释的是A．密度：B．沸点：C．稳定性：D．溶解性(水中)：7.阿斯巴甜是一种合成甜味剂，其结构简式如下。

下列关于阿斯巴甜的说法不正确．．．的是A．属于糖类B．阿斯巴甜最多能与C．分子中含有手性碳原子D．可以发生取代反应、加成反应8.燃料电池法可以处理高浓度氨氮废水，原理的示意图如下(忽略溶液体积的变化)。

下列说法不正确．．．的是A．通过质子交换膜向a极室迁移B．工作一段时间后，a极室中稀硫酸的浓度增大C．电极b的电极反应：D．电池的总反应：9.下列实验不能．．达到对应目的的是验证铁的吸氧腐验证1-溴丁烷发生消实验室制取乙酸10.将溶液分别滴入溶液和溶液中，如图所示，Ⅰ、Ⅱ中均有沉淀产生。

已知：是白色难溶于水的固体。

下列说法不正确．．．的是A．溶液和溶液中均存在：B．Ⅰ中的沉淀可能有、和C．Ⅱ中生成的反应：D．Ⅰ和Ⅱ中加入溶液后，pH均降低11.单体M通过不同的聚合方式可生成聚合物A和聚合物B，转化关系如下。

证券研究报告 | 行业周报2022年04月24日医药生物创新药周报：潜龙在渊，恒瑞医药临床研发管线全面梳理更新本周聚焦：恒瑞医药临床研发管线梳理更新2022年4月22日，恒瑞医药发布2021年度报告。

公司逐年加大研发投入力度，2021年超过62亿元，占比营收23.95%，创历史新高。

公司在本次年报中详细披露了目前处于临床研究阶段的产品管线共计162项，包含抗肿瘤管线82项、代谢病9项、心血管7项、疼痛管理9项、免疫炎症14项、抗感染6项、眼科2项及其他14项，海外临床管线19项。

通过对其162项披露临床管线的全面梳理，我们预计： 1）新药获批方面，糖尿病治疗药物瑞格列汀 (DPP-IV 抑制剂)、抗肿瘤产品SHR3680（AR 拮抗剂）、林普利司片（PI3K δ）、抗肿瘤产品SHR-1316（PD-L1单抗）已提交上市申请，有望于2022年内上市；抗真菌感染产品SHR8008（CYP51酶抑制剂）有望于2023年上市；2）适应症拓展方面，吡咯替尼 (HER1/2/4)联合曲妥珠单抗&多西他赛用于HER+乳腺癌新辅助治疗、甲苯磺酸瑞马唑仑用于纤维支气管镜诊疗镇静已提交sNDA ，2022年有望获批；3）新产品上市申请方面，SHR8058 (NOV03) 用于干眼症III 期已达终点，SHR8554、SHR0410用于术后镇痛III 期临床入组完毕，2022有望申请上市；4）新适应症提交方面，达尔西利 (CDK4/6)联合来曲唑/阿那曲唑一线治疗HR+/HER-乳腺癌、卡瑞利珠单抗（PD-1）联合阿帕替尼（VEGFR 抑制剂）肝癌一线疗法、联合放化疗用于食管癌、联合吡咯替尼用于HER2+乳腺癌延长辅助治疗已结束III 期入组，有望读出数据、申请新适应症上市；5）国际化方面，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的国际多中心III 期研究已启动美国FDA BLA/NDA 递交前准备工作，完成与FDA 多轮沟通，将在2022 年递交上市申请。

【药品名称】通用名称：艾瑞昔布片商品名称：艾瑞昔布片(恒扬)英文名称：Imrecoxib【主要成份】本品主要成份为艾瑞昔布。

【成份】化学名：1-正丙基-3-（4-甲基苯基）-4-（4-甲磺酰基苯基）-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮。

分子式：C21H23NO3S分子量：369.48【性状】本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显类白色。

【适应症/功能主治】本品用于缓解骨关节炎的疼痛症状。

【规格型号】0.1g*10s【用法用量】餐后用药。

口服。

成人常用剂量为每次0.1g(1片)，每日2次，疗程8周。

多疗程累积用药时间暂限定在24周内(含24周)。

【不良反应】在本品的临床试验中，没有观察到发生率大于10%的不良反应。

常见药物不良反应(发生率大于1%)有：上腹不适、大便潜血、丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。

少见药物不良反应(发生率0.1%~1%)有：腹痛、便秘、消化道溃疡、恶心、呕吐、胃灼伤感、慢性浅表性胃炎、剑突下阵发疼痛、胃糜烂灶、胃底/胃体出血点、皮疹、浮肿、胸闷、心悸、镜下血尿、血清尿素氮(BUN)升高、白细胞下降、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、尿蛋白阳性、尿糖阳性、尿红细胞阳性。

(详见内包装说明书)【禁忌】以下患者禁用：1.有生育要求的妇女。

2.已知对本品或其他昔布类药物及磺胺过敏的患者。

3.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

4.禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术疼痛的治疗。

5.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

6.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

7.重度心力衰竭患者。

【注意事项】一、心血管影响，心血管血栓性事件长期使用本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。

所有的非甾体抗炎药(NSAIDs)，包括环氧合酶-2(COX-2)选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。

有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。

2018年广东中山大学药学综合A卷考研真题一、单项选择题（每题3分，共30题，共90分；请选择正确答案的代码写在答题纸上，并标明题号）1.下面的药物分子中存在几个氢键受体（）A.6个；B.5个；C.4个；D.3个。

2.下列不属于药物靶点的是：（）A.受体；B.离子通道；C.酶；D.激素。

3.下列不属于—CH2—的电子等排体的是：（）A.—O—；B.—NH—；C.—COOH；D.—C＝O。

4.属于ACEI类抗高血压药物的是：（）A.卡托普利；B.氯沙坦；C.硝苯地平；D.洛伐他汀。

5.以下的药物中，哪一个具有抗孕激素活性：（）A.雷洛昔芬；B.氯米芬；C.米非司酮；D.他莫昔芬。

6.地平类药的作用靶点为：（）A.离子通道；B.酶；C.受体；D.核酸。

7.格列美腮是哪一类型糖尿病治疗药物：（）A.胰岛素；B.胰岛素分泌促进剂；C.胰岛素增敏剂；D.α-葡萄糖苷酶抑制剂。

8.紫杉醇是哪一种类型的抗肿瘤药（）A.干扰DNA合成；B.抗有丝分裂；C.干扰肿瘤信号传导；D.DNA烷化剂。

9.药典某药物含量测定项下描述为“取对照品约0.02g，精密称定……”，应选择的天平精度是（）。

A.百分之一天平；B.千分之一天平；C.万分之一天平；D.十万分之一天平。

10.高效液相色谱法测定药物含量，对于没有共扼系统的药物，下列不能采用的检测器是（）。

A.UV；B.ELSD；C.MS；D.RI。

11.对于十八烷基硅胶为固定相的反相色谱系统，流动相中有机溶剂的比例通常应不低于（）A.1；B.5%；C.10%；D.20%。

12.检查砷盐的方法需用醋酸铅棉花，其作用是（）A.防止锑化氢气体生成；B.吸收砷化氢气体；C.消除药物中所含少量硫化物的干扰；D.形成铅砷齐。

13.下列片剂测试项目中，取样量为10片的是（）。

A.崩解时限检查；B.含量均匀度测定法；C.片重差异；D.溶出度测定法。

14.注射剂进行含量测定时，对于抗氧剂干扰的排除可采用加入掩蔽剂的方法，常用的掩蔽剂是（）。

基金项目:国家科技部863计划课题(2003AA2Z3160)作者简介:黄建林，男，副主任医师，医学博士，硕士生导师研究方向:风湿病的基础与临床研究*通讯作者:古洁若，女，教授，博士生导师研究方向:风湿病的基础与临床研究Tel :(020)85252194E-mail :gujieruo@艾瑞昔布片Ⅰ期临床耐受性研究黄建林1，潘云峰1，吴玉琼1，孙辉2，古洁若1*(1.中山大学附属第三医院，广州510630;2.江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏连云港222002)摘要:目的在健康成年志愿者中评价单剂量和多剂量口服艾瑞昔布片的安全性、耐受性。

方法按GCP 要求设计试验方案，①单剂耐受性试验拟定初试剂量为30mg ，剂量递增至420mg 为最大剂量。

本试验药物耐受性试验分6个剂量组，低剂量组4人，其余剂量组每组8人，安慰剂10人，共计54人，男、女各27人。

将合格的健康志愿受试者随机分配至各试验组，并保证各组男、女各半。

从最低剂量组开始给药，当所有单剂口服剂量组确证安全耐受后，开始多剂口服耐受性试验。

②多剂耐受性试验入选12例健康男性受试者，男女各半，给药方法:200mg bid ，餐后30min 服药连服11d 。

观察指标为临床症状、体征和实验室检查指标等。

结果研究中未发现药物对生命体征有不良影响。

试验中发现胆红素升高7例(其中安慰剂组1例)，不良事件与研究药物可能有关，程度轻。

其他不良事件(包括恶心、上腹痛、肠鸣音活跃、脐周腹痛、解烂便、腹泻、腹痛、大便潜血阳性等)研究者认为与药物可能无关。

结论单次给药(30 420mg )及连续给药(200mg ，bid )11d 在健康志愿者中的耐受性好，有关胆红素升高及大便潜血阳性的不良事件与药物的关系，建议在Ⅱ期临床试验中进一步观察。

关键词:艾瑞昔布;Ⅰ期临床;耐受性研究中图分类号:R969文献标志码:A文章编号:1001－2494(2011)21－1670－04Phase ⅠClinical Tolerability of ImrecoxibHUANG Jian-lin 1，PAN Yun-feng 1，WU Yu-qiong 1，SUN Hui 2，GU Jie-ruo 1*(1.The Third Affiliated Hospital of SunYat-sen University ，Guangzhou 510630，China ;2.Jiangsu Hengrui Medicine Co .，Ltd ，Lianyungang JIANGSU 222002，China )ABSTRACT :OBJECTIVE To evaluate the safety and tolerability of single-dose and multi-dose oral of imrecoxib in Chinese healthyvolunteers.METHODSThe protocol was designed according to the Good Clinical Practice (GCP ).54healthy volunteers of 19－35years old were randomly divided into 6dosage groups from 30mg to 420mg with 2－4males and 2－4females in each group ，6males and 6females volunteers were administered imrecoxib 200mg twice a day for 11days .Clinical symptoms ，vital signs and laboratory tests were recorded before and after oral of imrecoxib to evaluate the adverse reactions.RESULTSAfter single dose oral of imrecox-ib ，vital signs and clinical symptoms were normal.There were no significant clinical changes or severe advert reactions (ADRs ).7ca-ses of slight elevation of bilirubin as ADRs which were probably related to the drug were observed.CONCLUSION Single dose up tothe maximum dose of 420mg and multi-dose of oral imrecoxib were safe and tolerable.KEY WORDS :imrecoxib ;phase Ⅰclinical trial ;tolerance艾瑞昔布是中国医学科学院药物研究所和江苏恒瑞医药股份有限公司共同开发的具有自主知识产权的一种环氧化酶(cyclooxygenase ，COX )-2抑制剂，为化学药品第1.1类新药。

我国新药研发的现状与对策2019-09-15【摘要】新药研发程度是衡量⼀个国家医药科技综合⽔平的重要体现，也是⼀个医药企业是否能做⼤做强的关系所在。

新药研发能⼒在先阶段⽇益成为医药研发的核⼼竞争⼒。

⽽⽇益困难的新药研发和研发经费以及国家政策导向使得本步履维艰的医药研发更加难上加难。

【关键词】新药研发；现状；对策1资料与⽅法1.1研究⽬的与意义随着⼊世后在WTO框架规则和TRIPs协议下，我国医药企业的主要竞争对⼿已经由国内的医药企业转变为跨国医药企业，⽽我国医药企业旧有的研发模式已经⽆法适应新时期的医药发展，必须开始⼤⼑阔斧的⾰新新药研发模式⽅能使处于新药研发初始阶段的我国医药⾏业在困难重重的形势下实现我国新药研发从仿制药向创新新药阶段跨越。

1.2研究⽅法通过查阅近些年来国内外⽂献资料，总结研究前⼈对于我国新药研发现状，提出对于我国新药研发的建议与对策。

纵观国内外新药研发的新药研发的出现的问题及对策，本论⽂简单陈述⼀下笔者对我国新药研发现状的认识与对⽇后我国新药研发出现的问题进⾏⼀下论述，阐发⾃⼰的观点。

2新药研发相关知识介绍2.1新药的定义新药的定义决定着新药审批的范围，在全球各个国家间的新药定义并不尽相同，有的国家以是否在国内⽣产过作为其是否为新药的标准，⽽有些则以是否在本国上市作为新药的标准，现在随着WTO贸易规则在全球的畅⾏，后者的更多的得到了认可。

2.2新药的注册分类按照《药品注册管理办法》规定，我国新药的注册分类分为以下四种情况：①化学药品；②中药、天然药物注册分类；③治疗性⽣物制品；④预防⽤⽣物制品。

2.3药品注册管理办法概述药品注册，是国家⾷品药品监督管理局依照《药品管理法》的规定，根据药品注册申请⼈的申请，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进⾏审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

在药品研制、⽣产、流通、使⽤的全过程监管中，药品注册管理是从源头上对药品安全性和有效性实施监管的重要⼿段，其根本⽬的是通过科学评价，保证上市药品安全有效，保障和促进公众健康。

223中国新药杂志2012年第21卷第3期［作者简介］郭宗儒，男，研究员，主要从事药物分子设计和化学合成研究工作。

E-mail ：zrguo@imm．ac．cn 。

·新药述评·国家1类新药艾瑞昔布的研制郭宗儒（中国医学科学院药物研究所，北京100050）［摘要］基于药效团的分子设计是模拟创新药物研究的重要方法。

基于已有COX-2抑制剂的结构构建了药效团，并根据药效团特征及其分布，设计了以不饱和吡咯烷酮为骨架的COX-2抑制剂，体外评价了化合物对COX-2和COX-1的抑制活性。

为了避免COX-2高选择性抑制剂引起心血管事件的风险，提出了对COX 酶适度抑制的策略，在抑制引起炎症的COX-2酶的前提下，不对其过分抑制，以保持COX-2和COX-1在体内功能上的平衡，以此作为优化和选择候选化合物的原则，进而通过动物抗炎模型试验、耐受性试验和大鼠的药代动力学试验，综合评价两个候选化合物的药效学、药代动力学、物化性质和制备成本等因素，选定艾瑞昔布为进入开发阶段的候选药物，经临床前的药学和生物学的全面试验，进行了临床Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ期试验研究，证明是治疗人骨关节炎的安全有效的药物，遂于2011年5月获得SFDA 的批准。

［关键词］艾瑞昔布；骨关节炎；COX-2抑制剂；适度抑制；基于药效团的药物设计；新药［中图分类号］R97［文献标志码］A ［文章编号］1003－3734（2012）03－0223－08Discovery of imrecoxibGUO Zong-ru（Institute of Materia Medica ，Chinese Academy of Medical Sciences ，Peking UnionMedical College ，Beijing 100050，China ）［Abstract ］Pharmacophore-based drug design is one of the important approaches for follow-on drug discov-ery．A pharmacophore model was first constructed from known COX-2inhibitors ，and then ，two series of unsaturat-ed pyrrolinone compounds were designed ，synthesized and evaluated in vitro for the inhibitory effects on COX-2and COX-1enzymes．In order to avoid cardiovascular risks induced by high selective COX-2inhibitors ，the project ad-vocated the conception of “moderate selectivity ”for COX-2enzyme．Virtually ，instead of highly selective COX-2inhibitors ，carefully balanced inhibition to both COX-1and COX-2was pursued to maintain the homeostasis of thetwo enzymes in the body ，which is presumably critical to normal functions of the cardiovascular system．According-ly ，potent molecules with moderate selectivity were further evaluated in vivo for their anti-inflammatory activity inanimal models．Sub-acute toxicity trials and pharmacokinetic studies on rats were successively conducted．From thecomprehensive consideration of PD ，PK ，safety ，and preparation cost ，a drug candidate ，Imrecoxib ，was selected for pre-clinical trails and the phases I ，II ，and III clinical investigations．Imrecoxib has been proved to be an effec-tive and safe medicine for the treatment of osteoarthritis ，and approved by the SFDA for Chinese market．［Key words ］imrecoxib ；osteoarthritis ；COX-2inhibitor ；moderate inhibition ；pharmacophore-based drug design ；new drug 1COX-2靶标的发现成为研发昔布类药物的引擎1988年Simmins 等［1］发现了环氧合酶-2（COX-2），意识到该发现在抗炎镇痛药物研究中的重要意义，立刻解析了COX-2的氨基酸序列，由此许多制药公司开始了以COX-2为靶标的选择性抑制剂的研究。

专利名称：一种艾瑞昔布中间体及其制备方法和用途专利类型：发明专利
发明人：林巍
申请号：CN201910253115.4
申请日：20190329
公开号：CN111747873A
公开日：
20201009
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物。

其中，R、R分别独立选自氢、取代或未取代的C～C烷基；所述取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基。

本发明还提供了该化合物的制备方法，以及作为艾瑞昔布中间体的用途。

本发明艾瑞昔布中间体十分稳定；且制备该艾瑞昔布中间体和利用该艾瑞昔布中间体制备艾瑞昔布的过程中，反应条件温和，试剂毒性小，对环境友好；此外，反应过程中产物易分离纯化，且产率高，适合大规模的工业生产。

申请人：成都同心纵横生物医药有限公司
地址：610000 四川省成都市高新区冯家湾工业园科园南路3号
国籍：CN
代理机构：成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)
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专利名称：艾瑞昔布在制备治疗肺纤维化药物中的应用
专利类型：发明专利
发明人：杨诚,周红刚,孙涛,李宵鹤,刘帅帅,高劭妍,吕紫薇,黄凯
申请号：CN201711313962.2
申请日：20171212
公开号：CN107970237A
公开日：
20180501
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种艾瑞昔布在制备治疗肺纤维化药物中的应用，属于医药技术领域，艾瑞昔布在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

所述艾瑞昔布的用量为100mg/kg。

本发明还提供了一种药物组合物，包含艾瑞昔布及艾瑞昔布在药学上可接受的盐、酯、水合物或它们的组合以及辅料。

本发明提供了一种艾瑞昔布的新用途，即艾瑞昔布在制备治疗肺纤维化药物中的应用。

本发明中艾瑞昔布对肺纤维化有良好的功效，无不良反应，可减缓博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，为治疗、缓解或改善肺纤维化疾病提供良好的应用前景。

申请人：南开大学
地址：300071 天津市南开区卫津路94号
国籍：CN
代理机构：天津滨海科纬知识产权代理有限公司
代理人：杨慧玲
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艾瑞昔布的药物动力学研究
李青杰
【期刊名称】《中国医药指南》
【年(卷),期】2012(10)18
【摘要】本实验对新药艾瑞昔布进行健康人体药代动力学研究.研究结果表明,艾瑞昔布在人体内发生较强的首过代谢,主要生成羟基代谢产物M1和羧基代谢产物
M2.饮食影响的药动学研究表明,餐后给药能显著提高艾瑞昔布的生物利用度.建议餐后给药.
【总页数】2页(P500-501)
【作者】李青杰
【作者单位】南阳市第一人民医院,河南南阳473010
【正文语种】中文
【中图分类】R-332
【相关文献】
1.高效液相色谱-串联质谱法测定艾瑞昔布片中艾瑞昔布的含量 [J], 李飞高;刘西哲;卢彦芳;赵晓娟;张志清
2.恒瑞医药:艾瑞昔布获批上市意义重大 [J], 蔡晓铭
3.氟比洛芬脂与艾瑞昔布在骨科手术超前镇痛中的效果比较 [J], 吴皓
4.艾瑞昔布片致呼吸困难1例 [J], 关丽英;李忻
5.艾瑞昔布联合甲氨蝶呤+硫酸羟氯喹治疗类风湿关节炎的疗效分析 [J], 李其战;杨小兰
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从分子水平寻找癌症治疗的新途径
王芷;孙钢
【期刊名称】《高技术通讯》
【年(卷),期】1997(7)1
【摘要】介绍了阻断细胞增殖信号，调节免疫反应等几种治疗癌症的新途径，以
及这几种治疗途径临床实验的现状，并提出了目前分子水平癌症治疗中存在的问题。

【总页数】3页(P57-59)
【作者】王芷;孙钢
【作者单位】中国科技信息研究所;中国科技信息研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.我科学家发明新纳米材料有望开辟癌症治疗新途径 [J],
2.癌症治疗新途径——磁热疗和光动力疗法协同作用 [J], ;
3.癌症治疗的新药与新途径 [J], 陈历胜
4.日本发现癌症治疗新途径 [J],
5.癌症分子基础与临床第七讲癌症治疗的分子基础(下) [J], 李彪如;王瑞年
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