药理学(第34章 抗病原微生物药物概论)

第三十四章抗病原微生物药物概论
导学抗病原微生物药是对病原微生物具有抑制或杀灭作用，用于防治感染性疾病的化疗药物。

抗菌作用的产生及其强弱涉及宿主、药物、病原微生物之间的相互关系。

抗菌药物通过特异性地干扰病原微生物的生化代谢过程或因此而破坏其结构的完整性，产生抑菌或杀菌作用。

抗病原微生物药是对病原微生物具有抑制或杀灭作用，用于防治感染性疾病的一类化疗药物的总称。

病原微生物包括细菌、螺旋体、衣原体、立克次体、真菌、病毒等。

抗菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括由一些微生物（如细菌、真菌、放线菌等）所产生的天然抗生素（antibiotics）和人工合成、半合成药物。

这类药物的药理学研究涉及药物、病原体、宿主三者之间的相互关系（如图34-1），包括：①药物对病原体的抑制或杀灭作用以及对机体，即宿主的毒副作用。

②病原体对药物的耐药性以及对机体产生的致病作用。

③机体对药物的体内处理过程（即药动学过程以及机体抗病原微生物感染的能力）。

研究的目的是为了寻找并合理地使用抗菌药物，避免或延缓耐药性产生，减少药物对机体的毒副作用。

第一节常用术语
抗生素（antibiotics）是某些微生物产生的代谢物质，对另一些微生物有抑制和杀灭作用。

由微生物培养液中提取的称之为天然抗生素，如青霉素G。

对天然抗生素进行结构改造后获得的称之为半合成抗生素，如头孢菌素类。

抗菌谱（antibacterial spectrum）是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。

对多种病原微生物有抑制、杀灭作用的称为广谱抗菌药，如氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素等对多数革兰阳性菌（G+）和阴性菌（G-）都有抑制作用。

对一种或有限的几种病原微生物有抑制、杀灭作用的称为窄谱抗菌药，如青霉素类只对G+菌及少数G-菌有作用。

抗菌活性（antibacterial activity）是指药物抑制或杀灭病原菌的能力。

抑菌药（bacteriostatic drugs）是指能抑制病原菌生长繁殖的药物，如四环素。

杀菌药（bactericidal drugs）指不仅能抑制病原菌生长繁殖而且能杀灭病原菌的药物，如青霉素、头孢菌素等。

最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）是指体外抗菌实验中，抑制供试细菌生长的抗菌药物的最低浓度。

最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration，MBC）是指体外抗菌实验中，
抗菌后效应（post-antibiotics effect，PAE）是指细菌与抗菌药短暂接触后，在抗菌药物被清除的情况下细菌生长仍受抑制的现象。

化疗治疗（chemotherapy，简称化疗）是指用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物（包括真菌、细菌、病毒等）、寄生虫及恶性肿瘤细胞的治疗手段。

化疗指数（chemotherapeutic index，CI）是衡量化疗药物安全性的评价参数，一般可用感染动物的LD50/ED50或LD5/ED95表示。

通常该值越大表示使用时安全范围越大。

但化疗指数有时不能作为安全性评价的唯一指标，例如尽管青霉素的化疗指数很大，但在小于常用量时，也有可能引起过敏性休克甚至死亡。

第二节抗菌药物作用机制
抗菌药物可特异性地干扰病原微生物的生化代谢过程或因此而破坏其结构的完整性，产生抑菌或杀菌作用。

根据抗菌药物对细菌结构和功能的干扰环节不同，其作用机制可分为下列几类（如图34-2）。

1、干扰细菌细胞壁合成细菌外面有一层坚韧而富有弹性的细胞壁，它是维持细菌体内环境及正常生长的重要结构。

细菌细胞壁的组成根据细菌的种类的不同而有所不同。

如革兰阳性细菌细胞壁主要由黏肽（peptidoglycan，也称肽聚糖）构成，黏肽含量占细胞壁干重的50%~80%，菌体内渗透压较高，为血浆渗透压的3~4倍。

β内酰胺类抗生素有抑制转肽酶的作用，阻碍黏肽合成中的交叉联结，致使细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使水分内渗，菌体肿胀、变形，加之细胞壁自溶酶活性被激活，细菌最终破裂溶解而死亡。

（青霉素类、头孢类）
2、增加细菌胞浆膜的通透性细菌的胞浆膜（cytoplasmic membrane，也称细胞膜）位于细胞壁内侧，包着细胞浆。

哺乳动物的细胞浆膜含有胆固醇，真菌的胞浆膜含有麦角固醇，细菌胞浆膜不含麦角固醇和胆固醇，主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障、合成黏肽和脂多糖及运输物质的功能。

多黏菌素类能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂结合。

制霉菌素、两性霉素B和咪唑类药物能与真菌胞浆膜中的麦角固醇类结合，使胞浆膜受损，膜通透性增加，菌体内物质外漏，造成细菌死亡。

3、抑制细菌蛋白质合成核糖体是蛋白质合成的重要场所，与哺乳动物的核糖体不同，细菌的核糖体是由30S和50S亚基组成的70S复合体。

部分抗菌药对细菌核糖体有高度选择性，能抑制细菌的70S核糖体，而影响其蛋白质合成，进而产生抑菌或杀菌作用。

如氨基糖苷类和四环素类能特异性地作用于30S亚基，大环内酯类、氯霉素和林可霉素能选择性地作用于50S亚基。

由于哺乳动物细胞的核糖体是由40S和60S亚基组成的80S核糖体，所以上述药物一般对哺乳动物细胞蛋白质合成没有明显不良影响。

4、抗叶酸代谢哺乳动物细胞能直接利用周围环境中的叶酸（folic acid）进行代谢，但大多数致病菌必须自身合成叶酸。

磺胺类药和甲氧苄啶（TMP）通过干扰敏感细菌叶酸合成而影响核酸的合成，抑制细菌生长繁殖。

5、抑制核酸代谢利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成；喹诺酮类抑制DNA回旋酶，妨碍细菌DNA的复制，从而达到杀灭细菌的目的。

第三节细菌耐受性及其产生机制
细菌耐药性（resistance）又称抗药性，是指细菌药物反复接触后对药物的敏感性降低甚至消失。

细菌对某一药物产生耐药后，对其他药物也产生耐药的特性称为交叉耐药性，多出现于化学结构相似的抗菌药之间。

如细菌对一种磺胺药产生耐药后，对其余的磺胺液不再敏感，这称为完全交叉耐药性。

此外，细菌对某一类抗菌药物的不同品种之间，也可以表现为单向交叉耐药。

如在氨基糖苷类抗生素中链霉素与庆大霉素、卡那霉素、新霉素之间就存在单向交叉耐药性，即对链霉素不敏感的细菌有可能对庆大霉素、卡那霉素、新霉素仍然敏感；而对庆大霉素、卡那霉素、新霉素不敏感的细菌对链霉素也不会敏感。

由于细菌耐药性的产生，给感染性疾病的治疗造成极大的困难，也加快了临床对新抗菌药物的需求。

细菌耐药性产生的方式主要有：
1、产生灭活酶细菌产生改变药物结构的酶。

如细菌产生的β内酰胺酶可以水解破坏青霉素类和头孢菌素类的抗菌活性结构——β内酰胺环，使他们失去杀菌活性。

革兰阴性菌产生的乙酰转移酶可以使氨基糖苷类的抗菌必需结构—NH2乙酰化而失去对细菌的作用。

2、改变靶位结构抗菌药物影响细菌生化代谢过程的作用部位又称靶位，耐药菌可通过多种途径影响抗菌药对靶位的作用。

如：①降低靶蛋白与抗生素的亲和力。

②增加靶蛋白的数量。

③合成新的功能相同但与抗菌药亲和力低的靶蛋白。

④产生靶位酶代谢拮抗物（对药物有拮抗作用的底物），如耐链霉素菌株的核糖体30S 蛋白质（链霉素结合位点）发生结构改变后，链霉素与之结合力下亚基上的P
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降，作用减弱；耐喹诺酮类细菌由于基因突变引起自身DNA回旋酶A亚基变异，降低了喹诺酮类与DNA回旋酶的亲和力，使其失去杀菌作用；耐磺胺菌株经突变或质粒转移使二氢叶酸合成酶（靶位酶）与磺胺亲和力降低，金黄色葡萄球菌则增加自身产生对氨基苯甲酸（合成四氢叶酸的底物）的量，与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶，这两种耐药方式均使磺胺的抗菌作用降低甚至消失。

3、降低外膜的通透性耐药菌的这种改变使药物不易进入靶部位。

如革兰阴性菌外膜孔蛋白量减少或孔径减小，使经这些通道进入的物质减少；耐喹诺酮类细菌基因突变，使喹诺酮进入菌体的特异孔道蛋白的表达减少，喹诺酮类不易进入菌体，在菌体内蓄积量减少。

4、加强主动流出系统大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和空肠弯曲杆菌等均有主动流出系统，流出系统由运输子、附加蛋白和外膜蛋白三种蛋白组成。

三种蛋白的联合作用可将药物泵处细菌体。

由于细菌加强主动流出系统外排而导致耐药的抗菌药物有四环素、氯霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类和β内酰胺类。

如耐四环素细菌由质粒编码的排出因子（泵蛋白）在细菌细胞膜上表达，介导了Mg2+依赖性药物外排，使四环素不能在菌体内蓄积而产生耐药性。

细菌耐药性产生的机制主要是基因突变（mutation），耐药基因能垂直传递给子代，但更多情况下通过水平方式在细菌间转移。

这种方式包括：①结合（conjugation）。

细菌间通过性菌毛（sex fimbria）相互沟通，将遗传物质如
质粒或染色质的DNA从供体菌转移给受体菌。

②转导（transduction）。

以噬菌体及含有DNA的质粒为媒介，将供体菌的耐药基因转移到受体菌内。

转导机制一般只发生在同种细菌间，如葡萄球菌和链球菌就以这种方式转移耐药性。

③转化（transformation）。

少数细菌还可从周围环境中摄入裸DNA（naked DNA），并将之掺入自身染色体中，当此DNA中含有耐药基因时，细菌就转变为耐药菌。

由于转化机制可能仅发生在同株或分类学上非常接近的细菌之间，这种方式介导细菌耐药的临床意义相对较小。