重磅：进行性核上性麻痹的诊断新标准和治疗新策略
作者：青岛市市立医院郜丽妍，沈阳市第一人民医院隋轶近日青岛市市立医院神经内科的郁金泰教授（撰写了首稿）和国际运动障碍协会（MDS）进行性核上性麻痹（PSP）协作组副主席Adam Boxer 教授、美国PSP 协会主席Lawrence I Golbe 教授、国际PSP 协作组副主席Irene Litvan 教授、国际MDS 前主席Anthony E Lang 教授和国际PSP 协作组主席Günter U H?glinger 教授合作撰文讲解了最常见的非典型帕金森综合征PSP 的最新诊断标准、生物标记和治疗新策略，文章刊登在最新一期的Lancet Neurology 杂志。
在这篇文章中，作者概述了PSP 最新诊断标准的核心内容和指导方针，而关于新诊断标准的详细内容近期也发表在MDS 的官方期刊上。
该文最大的亮点就是在国际上首次提出PSP 的疾病进程和阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等其它神经系统变性疾病一样，为从早期无临床症状到晚期临床症状全面表现的连续过程。
首次提出PSP 可以分为PSP 前驱期(Presymptomatic PSP phase)、PSP 提示期(Suggestive-of-PSP, soPSP) 和不同PSP 临床表型的全面症状期(Symptomatic PSP phenotypes)（图1）。
图1 PSP 临床轨迹的假说模型：PSP 存在一个连续的病理
过程，从症状前期（前驱期）→提示期→全面症状期
PSP 前驱期(Presymptomatic PSP phase)
PSP 前驱期的特点是尚无任何表现但具有出现PSP 症状的高风险。
虽然新版MDS PSP 诊断标准更注重PSP 临床期，并未涉及前驱期（临床前期），但其理念是与之相符的。
有研究结果提示大多数PSP 前驱期个体并没有进展到临床期就因其它原因死亡。
PSP 提示期(Suggestive-of-PSP, soPSP)
该期特点是患者仅出现少数几个典型临床症状或体征，但尚达不到PSP 的诊断标准。
soPSP 定义的内在不确定性体现在该期间进展结局的多样性：PSP-RS，vPSP 或非PSP 疾病（图1）。
soPSP 的诊断标准为：个体被怀疑存在PSP 病理改变但未能完全符合PSP 诊断标准，且排除其他病因。
不同PSP 临床表型的全面症状期(Symptomatic PSP phenotypes) (图2)
图2 PSP 的临床症状
3.1 Richardson 型(PSP-RS)
特征性的临床表现是不明原因的跌倒、步态不稳、动作迟缓、轻度性格改变，认知迟缓，执行功能障碍、运动迟缓、共济失调、痉挛、构音障碍、吞咽困难以及眼球运动障碍。
垂直性核上性凝视麻痹是最具有诊断价值的体征，
患者垂直扫视减速和减幅的程度比水平扫视更加严重以及视运动性眼球震颤的减少或缺失是均PSP-RS 的早期表现。
3.2 PSP 帕金森综合征型(PSP-P)
PSP-P 患者通常表现为不对称性震颤发作、运动迟缓、强直、对左旋多巴治疗初始反应中等以及较PSP-RS 更为缓慢的病程进展。
在病程晚期，可能有助于与帕金森病鉴别的是PSP-P 患者很少出现左旋多巴诱导的运动障碍、自主神经功能障碍以及视幻觉。
3.3 PSP 伴进行性冻结步态型(PSP-PGF)
纯少动伴冻结步态，现在被称为PSP-PGF，特征为：进行性步态障碍，表现为起步踌躇和冻结步态，也可伴有说话或写作启动或完成困难，在病程开始5 年内无震颤、强直、痴呆或眼球运动异常。
3.4 PSP 皮质基底节综合征型（PSP-CBS)
PSP-CBS 指的是具有PSP 神经病理表现而临床表现为CBS 的特征，此型的主要特点：进展性肢体强直、失用症、皮质感觉丧失、异己肢体现象以及运动迟缓，左旋多巴治疗无效。
新版MDS PSP 标准将PSP-CSB 命名为「可能的PSP」、「很可能的4R tau 蛋白病」。
3.5 PSP 语言型（PSP-SL）
此型的特点是：最初主要表现为类似于nfvPPA（PSP 非流
利性变异型原发性进行性失语）的讲话或语言障碍，继而出现PSP-RS 特点的运动障碍。
与PSP-CBS 相似，新版MDS-PSP 标准将PSP-SL 命名为「可能的PSP」、「很可能的4R tau 蛋白病」。
3.6 PSP 伴额叶症状型（PSP-F）
PSP-F 是一种具备行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）临床特点的PSP 表型，往往在数年之后才会出现PSP-RS 的相关症状。
bvFTD 的特点是：早期出现以性格、社交举止、行为和认知的异常并进行性损害。
3.7 PSP 小脑共济失调型(PSP-C)
患者起初主要表现为小脑性共济失调，随后病程中才会逐渐出现PSP-RS 的症状表现，由于在没有尸检病理证据的情况下PSP-C 的诊断困难，并且与PSP-C 相比，共济失调更常提示神经系统退行性疾病，所以该表型并没有被纳入新版MDS PSP 诊断标准中。
3.8 PSP 混合病理型(PSP with mixed pathology)
尽管PSP 标志性神经病理特征与临床特征之间存在强关联性，但是研究者逐渐认识到一部分患者可能同时存在会影响其临床表型的其它神经病理改变。
基因
4.1 MAPT 的基因多态性和单倍体型
与PSP 联系最为密切的基因是微管相关蛋白（MAPT）基
因。
基因学研究指出：无论是倒位基因多态性还是单倍体MAPT 多态性都会影响PSP 的发病风险（图3）。
MAPT 突变(152A→T) 是一种罕见的突变类型，它可以改变微管组装过程，导致4R-TAU 蛋白沉积增加，因此是PSP 和额颞叶痴呆的一个强危险因素。
图3 MAPT 的基因位点，它的致病突变和tau 蛋白异构体MAPT 基因位于17 号染色体长臂第2 区第1 带，主要由两个主要的单倍体组成，称为H1 和H2
4.2 新兴易感位点的发现—GWAS 研究
GWAS 研究发现了三个新的PSP 风险基因：STX6,EIF2AK3 和MOBP。
然而这些基因如何增加PSP 发病风险的具体机制，目前并不清楚。
有研究发现其他一些基因多态性可能通过对tau 蛋白的影响从而增加PSP 的发病风险。
生物标记物研究进展
5.1 MRI
颅脑正中矢状位T1WI 表现的中脑萎缩和小脑上脚萎缩可作为PSP 和其它PDS 的鉴别依据。
蜂鸟征和牵牛花征诊断PSP 特异度100%，但敏感度分别只有68.4% 和
50.0%。
核磁共振帕金森综合征指数（MRPI）对PSP-RS 诊断特异度为100%，敏感度99.2-100%，均优于单纯中脑脑桥比。
早期研究发现MRPI 可预测PSP-RS 的非典型帕金森样表现及眼动异常。
此外，有研究发现静息态功能核磁
也可作为PSP 潜在的影像诊断标志物。
5.2 PET
在4Rtau 病（包括尸检证实的PSP 突变型）患者的额叶、尾状核、中脑和丘脑中，18FDG-PET 呈低代谢，但其诊断价值缺乏深入研究。
虽然Tau-PET 特异性示踪剂检测在痴呆研究中深入，但其在PSP 中的研究应用仍缺乏有力证据。
5.3 脑脊液和血液标志物
有几项研究试图通过检测PSP 脑脊液标记物来提高其诊断率，但均未经过病理证实。
与AD 脑脊液表现不同，PSP 患者脑脊液p-tau,t-tau 浓度较正常对照组浓度不变或减低。
NFL 也是唯一一种在PSP 里被证实有可能随时间变化而改变的脑脊液标志物。
此外，与正常对照和PD 患者相比，PSP-RS 患者血浆NFL 浓度亦升高。
5.4 生理标志物
PSP-RS 的主要特征之一为患者垂直扫视减速和减幅的程度比水平扫视更加严重，且可鉴别尸检证实的PSP 与其他疾病。
此外，视网膜光学相干断层扫描是PSP 的另一个潜在生物标记物，但其仍处于早期研究阶段。
治疗措施
PSP-P 患者早期左旋多巴治疗可缓解症状但是短暂性的，且对疾病进程无明显作用。
物理疗法是有效的，睑板前注
射肉毒杆菌毒素可能对睁眼困难是有效的。
脑深部电刺激脑桥核治疗对于进展性PSP-RS 患者无明显治疗效果，利鲁唑对PSP 有可能的轻微治疗效果。
由于PSP 在生化和基因方面均与tau 蛋白异常强烈关联，目前针对PSP 的新药研发也主要靶向作用于tau。
图4 PSP 的潜在治疗靶点6.1 针对tau 蛋白功能丧失的治疗策略：目前三种微管稳定剂已进入治疗神经系统退行性疾病的临床实验阶段。
6.2 针对tau 蛋白毒性的治疗策略：通过抗tau 蛋白单克隆抗体所获得的被动免疫不仅抑制了tau 病理的进展，同时改善了tau 蛋白转基因小鼠的认知功能和运动功能。
6.3 以tau 聚集和tau 蛋白翻译后修饰为靶点的的小分子制剂：抑制可溶性tau 的乙酰化亦是一种潜在的治疗方案。
6.4 反义寡核苷酸和剪接调节剂：通过反义寡核苷酸或剪接调节剂实现3R tau 与4R tau 比例标准化是一种可行的治疗方法。
6.5 计划或正在进行的tau 蛋白治疗临床试验见下表。
