3 头孢噻呋钠生产工艺规程

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长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺研究【摘要】目的：对长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺进行研究分析。

方法：使用现配的氢氧化钠溶液进行冲洗，再用蒸馏水进行清洗，直到酸碱性显示为中性为止；最后通过辅药进行清洗后备用。

取正常处方用量的盐酸头孢噻呋来调节胶体磨狭缝到比较适量的大小, 然后再注入75%的大豆油到胶体上，用研钵进行研磨，等研磨好以后再加入原料进行研磨，这时候要注意在研磨的时候要一边研磨一边加入盐酸头孢噻呋的原料，等全部加完以后还要继续研磨大约15分钟，全部研磨完以后倒出研磨的混合物，再用大豆油在清洗完研磨用的研钵后倒入成品中，最后用大豆油定量到处方药的量即可。

结果：根据湿润剂和卵磷脂的量，通过上述方法制备了样品。

实验后的实验数据证明了样品在体内的释放情况和稳定性影响。

当润湿剂span-80的用量为1%，悬浮剂卵磷脂的用量为1%时，发现其在体内的释放性能还是不错的，相对来说比较稳定。

结论：当司盘－80和卵磷脂的用量为1%时，盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺和产品质量较稳定。

【关键词】长效盐酸头孢噻呋注射液工艺研究头孢噻呋，又被人们称为塞得福，是一种非常典型的由碳氢氧组成的有机化合物，是美国的一家著名公司研制出的一种第三代特种头孢菌素。

因为这种有机化合物具有明显的抗菌活性，能够很好的在体内灭菌，其抗菌范围非常的广、作为药物的性质非常良好，并且没什么毒性，在体内的残留也非常少，所以可以当做药物。

近年来，它的研究在世界范围内非常广泛。

现在，在中国市场上销售的头孢噻呋制剂，一般都是用钠盐或者是盐酸盐来当作注射液使用的。

一般都是3到5天使用一次。

为了减少因养殖场频繁注入塞得福而造成的人力资源和财源浪费，尽量避免重复用药引起的不良反应，为养殖企业提供方便的长效盐酸头孢噻呋制药。

我们的研究小组开发了一种安全有效且质量可管理的长期预扩散盐酸注入。

为了进一步优化和改进缓释油悬浮液的制造工序，并进行适合大规模工业生产的长时间制备，优化了元器件盐酸盐的制剂和制备过程。

编号：TSD—GY—001-00头孢呋辛钠工艺规程常德南方制药目录一、产品概述二、化学反应过程及工艺流程三、生产过程四、原辅料、粗品、成品的质量标准五、技术安全与防火六、综合利用与“三废”治理七、操作步骤八、劳动组织与岗位定员九、设备一览表十、原材料消耗定额和经济指标十一、物料平衡一、产品概述:1．产品名称：名称：头孢呋辛钠英文名：Cefuroxime Sodium汉语拼音：Toubaofuxinna化学名称：(6R,7R)-7-[2-呋喃基〔甲氧亚氨基〕乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[]辛-2-烯-2-甲酸钠盐2．批准文号：国药准字H199911683．化学结构：ON2H3CO分子式：C16H15N4NaO8S分子量：4．理化性状：本品为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性。

本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶。

5．临床用途：头孢呋辛钠为头孢呋辛的钠盐，是第二代头孢菌素，为抗生素类药。

它抗菌谱广，对大多数革兰氏阴性菌有效，包括流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变性杆菌等。

对革兰氏阳性菌的抗菌谱类似头孢氨苄，主要包括葡萄球菌和链球菌。

6．包装规格、要求及贮藏：6.1 包装：铝桶包装,每桶5Kg，每箱2×5＝10kg。

6.2 贮藏：遮光，密封，在阴凉干燥处保存。

6.3 有效期：暂定1年。

二、化学反应过程及工艺流程1. 化学反应过程：2．工艺流程图混合物三、生产过程：21、3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备于无水反应罐中加入二甲基乙酰胺kg,干燥二氯甲烷kg，二甲基甲酰胺kg,【顺式】－2－【2－呋喃基】－2－【甲氧亚氨基】乙酰铵14.0kg，降温至－40℃，保持该温度加入三氯氧磷kg，再将温度控制在－20℃下继续搅拌50小时分钟，再将温度降至－30℃保存，备用。

头孢噻肟钠合成工艺实验室小试取注射用水60L、醋酸钠4kg，加入精制罐中搅拌溶解后，加入40L乙醇，加入头孢噻肟酸20kg，搅拌溶解后加入2.0kg活性炭，室温脱色30分钟，无菌过滤；用36L90%的乙醇洗涤，合并滤液与洗液贮存于无菌室反应灌中（A溶液）；预先将已脱热源的乙醇160L 无菌过滤至无菌结晶罐中，搅拌下将A溶液缓慢滴入乙醇中，约30分钟，室温搅拌2小时，过滤，用80L乙醇分次洗涤，真空40度干燥得产品约18kg，收率约90%。

头孢噻肟钠的合成方法７－氨基头孢烷酸（７－ＡＣＡ）与苯并噻唑活性酯（ＭＥＡＭ）在有机溶剂中，用三乙胺做缩合剂，在相转移催化剂催化下缩合而成头孢噻肟酸，头孢噻肟酸再与三水合乙酸钠反应，生成头孢噻肟钠。

本方法原料来源方便，反应条件缓和，操作简便，收率高，生产周期短，宜于实现工业化生产。

步骤：（１）将７－氨基头孢烷酸（Ⅱ）与苯并噻唑活性酯（Ⅲ）在反应溶剂中混合，加入三乙胺及催化剂，搅拌反应２ｈ，有机相用适量的水萃取，用３Ｎ盐酸调节ｐＨ，析出白色晶体，即得到头孢噻肟酸（Ⅳ）；（２）将三水合乙酸钠与头孢噻肟酸（Ⅳ）溶于６０％异丙醇溶液中，加入活性碳脱色，过滤，滤液缓慢滴加到异丙醇溶液中并不断搅拌，即可形成头孢噻肟钠（Ⅰ）。

简介合成主要分为二步。

第一步以7-ACA和苯并噻唑活性酯为起始原料,用相转移催化的新方法,缩合生成头孢噻肟酸;第二步头孢噻肟酸与醋酸钠成盐,再与异丙醇结晶,制得头孢噻肟钠原料药。

该项目主要技术指标已达国际先进水平：加入N-甲基吗啡啉作相转移催化剂,迄今未见国内外报导,属国内首创;采用异丙醇作结晶溶剂,操作上无需加入晶种,一步收率突破91%,含量超过92%(药典含量≥86%);用异丙醇代头孢噻肟酸合成的传统工艺所用的四氢呋喃,降低了产品的制造成本。

项目整个工艺流程使用无剧毒溶剂,使用的溶剂回收套用,符合环保安全要求。

该项目合成技术先进,反应条件成熟,收率高,生产周期短,宜于工业化生产。

长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺研究作者：王维来源：《科学与财富》2018年第17期摘要：本文针对长效盐酸头孢噻呋注射液的制备工艺进行了简要分析，并且确定了其质量影响因素，针对处方当中所使用的助悬剂以及湿润剂的组成进行了一些优化和和改良，经过相关稳定性实验之后可以证明其可以实行稳定性生产，对于工艺改良具有相当明显的作用。

优化后的相关工艺经过实践后，其不仅具有较高的可行性，还能针对质量进行有效控制，对于工业大规模生产有很好的作用。

关键词：长效；盐酸头孢噻呋；生产工艺头孢噻呋可以被音译成为赛徳福，其是美国研制的3代头孢菌产品，这种产品动物专用，具有很强的抗菌活性，并且抗菌谱范围广泛，药代动力学出色，毒副作用较小，并且在作用过后不会在动物体内产生残留，近年来的应用范围也在逐渐变得广泛，我国也已经上市了多种药品，用法用量为每天一次、注射3-5天，其可以避免因为反复注射药物导致养殖场人力和才的浪费。

本次研究针对现有的盐酸头孢噻呋注射液的改良工艺进行了一定的改良，并且在一定程度上提高了其安全性，尤其是对于混悬剂的改良能够让其适应于大规模生产，希望可以给相关工作的开展提供共一些参考。

近年来，复杂的猪呼吸道疾病的发生和流行日益严重，无论在发达国家或是发展中国家，猪呼吸道疾病的发病率都较高，给猪场造成了严重的经济损失。

头孢噻呋作为是第一个畜禽专用的第三代头孢菌素类抗生素，具有吸收迅速，生物利用度高的特点。

目前在临床上应用普遍存在以下缺点：一是给药频繁，增加动物应激反应和劳动强度；二是单个疗程给药药量相对较大，增加动物源性食品安全风险；三是多次连续给药必须按规定时间和剂量给药，生产上往往不能严格遵守，从而影响药物的治疗效果。

为尽量避免多次给药引起的动物应激反应，开发出一种给药方便的长效头孢噻呋制剂，更能够满足临床需要。

1 材料和方法1.1 材料胶体磨（D05-Ell0，上海东华高压均质机厂）；Agillentli00高效液相色谱仪；AG285型电子分析天平（瑞士梅特勒托利多仪器有限公司）；头孢噻呋对照品（中国兽医药品监察所，批号：K0330702）；司盘-80（上海申宇医药化工有限公司）；卵磷脂（上海爱康精细化工有限公司）；注射用大豆油（田雨山茶油开发有限公司）；乙腈（色谱级）；醋酸铵为分析纯，三氟乙酸为化学纯，超纯水。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011529299.1(22)申请日 2020.12.22(71)申请人 浙江华尔成生物药业股份有限公司地址 313000 浙江省湖州市经济技术开发区彩凤路88号(72)发明人 任克松　(74)专利代理机构 湖州果得知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 33365代理人 汤荷芬(51)Int.Cl.C07D 501/02(2006.01)C07D 501/06(2006.01)C07D 501/12(2006.01)C07D 501/36(2006.01)B02C 2/00(2006.01)B02C 23/02(2006.01)B02C 23/00(2006.01)(54)发明名称一种真空冻干注射用头孢噻呋钠的制备工艺(57)摘要本发明公开了一种真空冻干注射用头孢噻呋钠的制备工艺，包括以下步骤：(一)仪器和试剂准备：准备好元素分析仪、红外光谱仪、核磁共振仪和质谱仪，准备好市售AR级试剂，(二)试剂检测：通过元素分析仪、红外光谱仪、核磁共振仪和质谱仪对准备好的试剂进行检测分析，并对相关数据进行记录，(三)制备2‑呋喃甲硫羟酸：向试剂瓶中，加入500ml～700ml的乙醇，30ml～40ml的水和35g～45g的NaHS，在24℃～28℃的温度下，一边搅拌一边滴加30g～40g的2‑呋喃甲酰氯。

该一种真空冻干注射用头孢噻呋钠的制备工艺，利用1：1的活性炭和吸附树脂并结合过滤和重结晶的方式可有效除去油品中的，从而提高头孢噻呋钠后续制备的纯度。

权利要求书2页 说明书11页 附图3页CN 112645965 A 2021.04.13C N 112645965A1.一种真空冻干注射用头孢噻呋钠的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：(一)仪器和试剂准备：准备好元素分析仪、红外光谱仪、核磁共振仪和质谱仪，准备好市售AR级试剂；(二)试剂检测：通过元素分析仪、红外光谱仪、核磁共振仪和质谱仪对准备好的试剂进行检测分析，并对相关数据进行记录；(三)制备2‑呋喃甲硫羟酸：向试剂瓶中，加入500ml～700ml的乙醇，30ml～40ml的水和35g～45g的NaHS，在24℃～28℃的温度下，一边搅拌一边滴加30g～40g的2‑呋喃甲酰氯，然后使其反应1h～1.5h，蒸去乙醇后，加入2000ml～2500ml的水，调节溶液pH至酸性，萃取后进行干燥处理；(四)制备中间体：向试剂瓶中加入600ml～800ml的水和30g～40g的Na2CO3，然后加入35g～45g的7‑ACA和2‑呋喃甲硫羟酸，搅拌均匀后调溶液pH至中性，在N2的保护下，升温至40℃～60℃反应2h～2.5h，再降温至22℃～28℃进行过滤和水洗，然后在20℃～40℃下减压干燥得到中间体；(五)制备头孢噻呋酸：向试剂瓶中加入12g～15g的中间体，20g～30g的AE活性酯，20g ～30g的三乙胺和120ml～150ml的二氯甲烷，在42℃～52℃下反应3.5h～4h，冷却至24℃～28℃，然后分别用60ml～100ml水萃取三次，合并水层；(六)脱色处理：用脱色剂对头孢噻呋酸进行脱色处理，脱色后调pH至酸性并进行过滤，20℃～30℃下减压干燥得粗产品，然后通过重结晶对粗产品进行提纯；(七)制备头孢噻呋盐酸盐：向试剂瓶中加入80ml～100ml丙酮、4ml～8ml水和头孢噻呋酸8g～12g，然后一边搅拌一边加入2mL～5ml的浓盐酸，当头孢噻呋盐酸盐开始结晶出来后，补加80ml～100ml丙酮，再继续搅拌20min～40min后过滤，少量丙酮洗后，20℃～24℃减压干燥得头孢噻呋盐酸盐；(八)制备溶液一：将8g～10g的头孢噻呋盐酸盐、分散剂、80ml～100ml的四氢呋喃和8ml～12ml的水混合搅拌0.5h～1h后过滤，制得溶液一；(九)制备溶液二：将成盐剂、2g～4g的NaOH和100ml～150ml的四氢呋喃配成的混合溶液搅拌0.5h～1h，制得溶液二；(十)制备头孢噻呋钠：将溶液一滴入溶液二中，搅拌30min～50min后过滤，用丙酮洗，干燥后得到头孢噻呋钠盐；(十一)磨粉：将干燥后的头孢噻呋钠盐磨成粉末；(十二)装瓶：将头孢噻呋钠粉末按规格定量装入清洁完成的试剂瓶中，然后将密封的试剂瓶贴上标签和包装；(十三)保存：将检验后的头孢噻呋钠真空冻干注射剂放置在干燥避光处进行保存。

一种真空冻干注射用头孢噻呋钠的制备工艺
一、原料准备
1.头孢噻呋钠：以溶剂质量比为1:1（水：乙醇）溶解头孢噻
呋钠，使其达到溶解度要求。

2.稀释剂：用乙醇稀释头孢噻呋钠溶液，使其达到溶解度要求。

3.清洗剂：用水清洗头孢噻呋钠溶液，以去除杂质。

4.稀释剂：用乙醇稀释头孢噻呋钠溶液，使其达到溶解度要求。

二、制备工艺
1.将头孢噻呋钠溶液稀释至要求浓度，加入清洗剂，搅拌均匀；
2.将头孢噻呋钠溶液稀释至要求浓度，加入稀释剂，搅拌均匀；
3.将头孢噻呋钠溶液置于真空冻干机中，真空冻干，至质量分
数达到要求；
4.将真空冻干后的头孢噻呋钠溶液装入注射用容器，密封保存。

头孢噻呋产品在鲁抗形成批量生产
马敬勇
【期刊名称】《上海医药》
【年(卷),期】2005(26)5
【总页数】1页(P223-223)
【关键词】批量生产;头孢;科技攻关;生产工艺;科研人员;中间环节;生产成本;生产效率;工艺生产;同类产品;质量指标;国内外
【作者】马敬勇
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R563.1;R181.34
【相关文献】
1.国家新兽药头孢噻呋纳和注射用头孢噻呋纳的研制与开发获山西省科学技术奖[J],
2.头孢噻呋及去呋喃甲酰基头孢噻呋的四极杆轨道阱串联质谱分析及其在肉鸡体内的残留规律研究 [J], 洪云鹤;刘艳;崔凤云;许秀丽;方恩华;张经华;张峰;张宝善
3.头孢噻呋混悬液和头孢噻呋钠冻干粉对人工诱发猪大肠杆菌病的疗效 [J], 赵清泉;殷生章;赵恒寿;赵英虎
4.农业部修订注射用头孢噻呋钠、盐酸头孢噻呋注射液的质量标准 [J],
5.超高效液相色谱法测定头孢噻呋晶体注射液中头孢噻呋含量 [J], 魏秀丽;常雪;王艳芬;杨志昆;冯言言;张传津;徐恩民;李有志
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