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FeNO评估难治性哮喘的治疗效果在过去的几年里，我作为一名医生，一直在专注于研究难治性哮喘的治疗方法。
在这个过程中，我发现了一种名为FeNO（一氧化氮）的生物标志物，它对于评估难治性哮喘治疗效果有着重要的意义。
难治性哮喘是一种严重的呼吸系统疾病，患者对常规的哮喘治疗药物反应不佳，病情反复发作，严重影响生活质量。
对于这部分患者，我们需要寻找更为精准的治疗方法。
而FeNO的检测，为我们提供了一个新的方向。
FeNO是一种由气道上皮细胞产生的气体，它可以通过非侵入性的方式检测出来。
研究发现，难治性哮喘患者的FeNO水平明显高于非难治性哮喘患者。
而且，FeNO水平与气道炎症程度呈正相关，也就是说，FeNO水平越高，气道炎症越严重。
在治疗难治性哮喘的过程中，我们可以通过定期检测FeNO水平，来评估治疗效果。
比如，在一个治疗周期结束后，如果患者的FeNO水平明显下降，那么我们可以认为治疗是有效的。
相反，如果FeNO水平没有明显变化，那么我们就需要重新评估治疗方案。
我曾经遇到过一个典型的案例，患者是一名35岁的女性，患有难治性哮喘。
在加入我们的研究之前，她已经尝试了各种治疗方法，但病情依然反复发作。
我们开始对她进行FeNO检测，并根据检测结果调整治疗方案。
在经过一段时间的治疗后，她的FeNO水平明显下降，哮喘发作的频率也明显减少。
这个案例充分说明了FeNO在评估难治性哮喘治疗效果方面的重要性。
总的来说，FeNO作为一种非侵入性、便捷的生物标志物，对于评估难治性哮喘的治疗效果有着重要的意义。
它可以帮助我们更好地了解患者的病情，为患者提供更为精准的治疗方案。
在未来的工作中，我将继续深入研究FeNO在难治性哮喘治疗中的应用，希望为更多患者带来希望。
重点和难点解析：在我对难治性哮喘治疗效果评估的研究中，有几个关键的细节需要特别关注。
FeNO作为一种生物标志物，它的检测具有非侵入性和便捷性的特点。
这意味着我们可以在不对患者造成额外痛苦的情况下，准确地获取到他们的病情信息。
哮喘难治 ?老中医说：“非也”哮喘这种疾病在西医中被认作是不治之症，需要终身服药，强调综合调养，哮喘真的有这么难治吗？在中医中哮喘被称作哮病，它发作时应治标，平时围绕治本，这样标本兼治。
根据患者的实际情况，就能够达到突出的治疗效果。
中医在防治哮喘中有着极长的历史，有着西医无法比拟的独特优势，中医药在哮喘病发作期间能够有效地控制病情，改善患者症状。
对于患者要对中医辨证治疗哮喘有所了解，选择合适的方法进行治疗，才能够帮助哮喘，不给自己的身体带来更严重的伤害。
今天我们就一起走入老中医对哮喘的治疗吧！你知道什么是哮喘吗？要认识哮喘是如何难治，我们先要对哮喘这种疾病进行宏观的了解，哮喘在西医上被称作是支气管哮喘，想必大家都不陌生，身边也见过哮喘患者。
哮喘属于气道的一种慢性炎症，在春秋季节哮喘及容易发作，这种呼吸道疾病一旦发作，如果没有进行及时的治疗和护理，将会给患者带来致命的危险，例如患者在接触了过敏原后，会立刻出现胸闷气促和呼吸困难的症状。
在急性哮喘发作期，一定不要让患者在接触过敏原，做好相关的处理，否则将会出现呼吸衰竭等危急情况。
哮喘的病因和发病机制非常的复杂，当前没有明确判断，哮喘发病受遗传环境双重影响，常见的过敏原包括尘螨、宠物、蟑螂、真菌、花粉、有害气体、某些食物和药物，此外空气污染、吸烟、月经、怀孕、精神和心理等因素也会诱发哮喘。
哮喘是无法根治的，但规范化治疗能够让大多数的哮喘患者得到良好的控制，吸入激素是长期治疗哮喘的主要药物，常规剂量下长期吸入糖皮质激素导致的副作用极少，也不会影响孩子们的正常发育。
西医上认为哮喘是不治之症，只能通过药物得以缓解，无法达到根治的效果。
这时候部分患者认为既然哮喘无法根治，那么只需要日常多注意用药即可，其实哮喘的危害远不止如此。
伴随着哮喘的频繁发作，会对患者的支气管粘膜造成损害，导致患者支气管粘膜破损、基层增厚和管腔狭窄，最终形成肺气肿慢阻肺等严重危害，时间长了会给肺功能造成不可逆转的损伤，甚至危及患者生命。
哮喘的最佳治疗方法特效药哮喘是一种常见的慢性疾病，其主要症状包括呼吸困难、胸闷、咳嗽和喘息等。
对于哮喘患者来说，及时有效的治疗非常重要。
而在治疗哮喘的过程中，特效药物的使用是至关重要的。
本文将介绍哮喘的最佳治疗方法特效药，帮助患者更好地控制病情，提高生活质量。
首先，对于轻度哮喘患者来说，短效β2-受体激动剂是一种常用的特效药物。
这类药物能够迅速扩张支气管，缓解哮喘症状。
常见的短效β2-受体激动剂包括沙丁胺醇和特布他林等。
患者在出现哮喘急性发作时，可以通过吸入这类药物来快速缓解症状，提高呼吸道通畅度。
其次，对于中度和重度哮喘患者来说，长效β2-受体激动剂是一种更为有效的特效药物。
这类药物能够持续扩张支气管，减少哮喘发作的次数和严重程度。
与短效β2-受体激动剂相比，长效β2-受体激动剂的作用更持久，能够提供更长时间的保护作用。
常见的长效β2-受体激动剂包括沙美特罗和福莫特罗等。
患者在日常治疗中，可以通过定时使用这类药物来稳定病情，减少哮喘的发作次数。
除了β2-受体激动剂，糖皮质激素也是治疗哮喘的重要特效药物。
糖皮质激素能够抑制炎症反应，减少支气管黏膜的水肿和痉挛，从而有效控制哮喘的发作。
对于哮喘患者来说，糖皮质激素通常是通过吸入的方式使用，以减少全身副作用的发生。
常见的糖皮质激素包括氟替卡松和倍氯米松等。
患者在治疗过程中，可以根据医生的建议，合理使用这类药物，控制病情发展。
此外，抗白细胞介素-5受体拮抗剂也是一种新型的特效药物，对于难治性哮喘患者来说具有重要意义。
这类药物能够抑制白细胞介素-5受体的结合，减少炎症介质的释放，从而改善哮喘症状。
目前，奥利司他和杜邦单抗是常用的抗白细胞介素-5受体拮抗剂。
对于一些难治性哮喘患者来说，这类药物可以作为辅助治疗手段，提高疗效。
综上所述，哮喘的治疗方法中特效药物的使用至关重要。
短效β2-受体激动剂、长效β2-受体激动剂、糖皮质激素和抗白细胞介素-5受体拮抗剂是目前常用的特效药物，能够有效控制哮喘症状，改善患者的生活质量。
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.023.011基金项目:江苏省六大人才高峰课题(2010-W S -041);江苏省中医药局课题(L Z 11090);国家自然科学基金面上项目(81070025);科技部重大专项-呼吸新药临床评价研究技术平台(2011Z X 09302-003-02)作者单位:210029南京医科大学第一附属医院呼吸内科通信作者:黄茂,E m a i l :h m 6114@126.c o m难治性哮喘的定义㊁表型与治疗进展吉宁飞 黄茂ʌ摘要ɔ 支气管哮喘(简称哮喘)是呼吸系统常见疾病,患病率高,所产生的经济负担重,严重影响了人民的健康㊂哮喘病因及发病机制仍不完全清楚,难治性哮喘患者的治疗手段不多,临床疗效差㊂本文对难治性哮喘的定义㊁表型与治疗进展进行了综述㊂ʌ关键词ɔ 难治性哮喘;定义;表型;治疗;进展D i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a :a d v a n c e s i nc u r r e n t d e f i n i t i o n ,p h e n o t y pea n d t r e a t m e n t J IN i n g -f e i ,HU A N G M a o .D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g Me d i c a l U n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210029,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :HU A N GM a o ,E m a i l :h m 6114@126.c o m ʌA b s t r a c t ɔ B r o n c h i a l a s t h m a (a s t h m a )i sac o mm o nd i s e a s eo f r e s p i r a t o r y s y s t e m.D u e t o i t sh i gh i n c i d e n c e a n da c o n s i d e r a b l e f i n a n c i a l b u r d e n ,p e o p l e ᶄs h e a l t hh a v e s e r i o u s l y a f f e c t e d .S o f a r ,e t i o l o g y a n d p a t h o g e n e s i s o f a s t h m ai sn o tc l e a r ,t h e r a p e u t i c m e t h o da n dc l i n i c a le f f i c a c y ar e p o o r i n p a t i e n t s w i t h d i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a .T h i sa r t i c l er e v i e w st h eh i g h l i g h t so fd e f i n i t i o n ,p h e n o t y p ea n dt r e a t m e n to f d i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a i n r e c e n t y e a r s .ʌK e y w o r d s ɔ D i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a ;D e f i n i t i o n ;P h e n o t y p e ;T r e a t m e n t ;A d v a n c e 长期以来,人们认为支气管哮喘(简称哮喘)是一种同质性疾病,其特征是肥大细胞和嗜酸粒细胞主导的炎症,并且对糖皮质激素(激素)有良好的反应,可通过测定气流阻塞水平度来反应哮喘的严重性㊂而难治性哮喘被认为是一种哮喘亚型,具有更严重的过敏性炎症,并需要更高剂量的激素治疗㊂如果难治性哮喘患者对高剂量激素的治疗反应差,则认为细胞或分子层面的缺陷是其主要原因㊂是否存在一些对激素不敏感的哮喘亚型?尚无定论㊂1 难治性哮喘的定义难治性哮喘,也称为重症哮喘㊁难以控制的哮喘㊁激素抵抗或依赖性哮喘㊁脆性哮喘和濒死性哮喘等,约占哮喘患者的5%~10%,其急诊就医率和住院率分别为轻㊁中度哮喘患者的15倍和20倍,是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一,预后较差㊂英国的研究发现,这些重症哮喘患者每年花费英国国民医疗服务制度(N H S )约6.8亿英镑,其金额超过了哮喘总费用的50%[1]㊂1995年, 哮喘全球防治创议 (G I N A )基于哮喘患者的临床特征,首次提出了哮喘严重性的概念,并在1997年美国的国家哮喘教育和预防计划 (N A E P P )和2002年的G I N A 得到进一步表述㊂其根据治疗前或初始治疗时的症状㊁短效β2受体激动剂(S A B A )的使用㊁夜间症状㊁肺功能(P E F 或F E V 1),将哮喘严重性分级为间歇状态㊁轻度持续㊁中度持续㊁重度持续,该方案仅仅基于患者的临床特征,并未考虑患者对治疗的反应[2]㊂1999年欧洲呼吸学会(E R S )称为难治/治疗抵抗的哮喘,其定义是症状控制差的哮喘,尽管在呼吸专科医师的指导下使用合适剂量的吸入性糖皮质激素(I C S )超过6个月,但仍需要长期使用S A B A ㊂哮喘管理的概念也因此而生[3]㊂2000年美国胸科学会(A T S)称为难治性哮喘,其定义包括需要同时具备2项主要标准中的1项(前1年中有超过半年的连续使用高剂量I C S 或者口服激素),以及7项次要标准中的2项[需要使用额外的控制药物㊁每天或几乎每天使用S A B A ㊁持续的气道阻塞㊁每年ȡ1次的急性加重并就诊㊁每年ȡ㊃5081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2013,V o l .33,N o .233次的额外口服激素㊁口服或吸入激素减少ɤ25%时出现症状恶化㊁过去发生过濒死性哮喘发作的事件][4]㊂该定义也被2004年的 结果和治疗方案(T E N O R)研究 [5]以及2007年的美国国立卫生研究院(N I H)下设的国家心肺㊁血液研究所(N H L B I)的 重症哮喘研究计划 (S A R P)[6]采纳㊂2003年 重症哮喘理解机制的欧洲网络 (E N F UMO S A)称为重症哮喘,其定义是在使用I C S或者口服激素后,仍具有典型的哮喘症状,可逆性F E V1变化或气道高反应性以及过去1年出现ȡ1次的急性加重[7]㊂2007年在巴黎召开的国际研讨会,提出重症哮喘需要重新评估诊断是否正确,排除合并症所致的症状加重㊁环境因素以及观察期<6个月,并提出将重症难治性哮喘区别于难治性哮喘,后者是指由于其他因素导致的哮喘未控制,包括持续的环境暴露㊁合并症的恶化㊁依从性差和不恰当的吸入技术等㊂两者的区别是必要的,因为后者不需要进一步的免疫抑制治疗或者加强抗炎治疗[8]㊂2010年WHO命名为重症哮喘,其评价哮喘的严重性,不仅从目前临床的控制水平㊁药物治疗水平和(或)急性加重,也从治疗的反应以及未来的风险加以评估㊂WHO将重症哮喘定义为:在当前的临床控制水平下,仍存在未控制的哮喘,并能导致频发严重急性加重(或死亡)的风险增加,也能导致药物不良反应和(或)慢性发病(包括肺功能受损或降低儿童的肺发育)的风险增加㊂WHO同时将重症哮喘分为3类:①未治疗重症哮喘:最常见于不能给哮喘患者提供治疗的国家;②难治性重症哮喘:指依从性差或者治疗不恰当;③治疗抵抗的哮喘:是指尽管得到最好的治疗,但仍然存在难治性哮喘和激素抵抗的哮喘,或者仅仅在最好的治疗条件下才能够控制的哮喘[9]㊂2010年,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发表了 难治性哮喘诊断与处理专家共识 一文,将难治性哮喘定义为按照我国哮喘防治指南[10],采用第4级治疗方案,即采用包括中㊁高剂量I C S和长效β2受体激动剂(L A B A)等两种或以上的控制药物,规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘[11]㊂2011年欧盟的 创新药物创议 (I M I)称为难以解决的哮喘,其分为2类:①难治性哮喘:指依从性差或者治疗不恰当;②严重的难治性哮喘,是指尽管有好的依从性,并得到高强度的抗哮喘治疗和合并症治疗,仍然存在着控制不佳的哮喘[12]㊂2012年G I N A再次进行了修订,虽然多次提及难治性哮喘,分析其病因可能与遗传因素相关,病理检查发现更多的中性粒细胞浸润,更多的小气道受累以及更多的结构改变,并定义为经过第4级治疗(缓解药物+2种以上的控制药物),仍未能控制的哮喘,但并未详尽解读[13]㊂上述研究可见,难治性哮喘的概念,由于制定标准的不一致,目前尚没有得到全球公认的定义㊂2哮喘的表型近年来研究提示,哮喘是一种异质性㊁多维性疾病,相关损害(症状和功能受限)和危害(哮喘的急性加重和肺功能进行性减退)是哮喘严重性的主要决定性因素[14]㊂所谓表型,是指临床上可以观察到的特征,而这些特征是基因类型与环境因素相互作用的结果㊂最近研究发现,哮喘存在不同表型,在气道炎症机制㊁发病年龄㊁诱发因素㊁临床症状㊁疾病严重程度和治疗反应等可以加以区别㊂3难治性哮喘的表型G I N A指出,哮喘病情严重程度可根据日间症状㊁活动限制㊁夜间症状/唤醒㊁使用支气管扩张剂急救的频率以及肺功能(P E F或F E V1)进行分级[13]㊂但这种方法并不能体现哮喘异质性和哮喘不同表型的临床区别㊂2009年,L o u i s指出,发病年龄㊁急性加重的频率㊁存在的慢性气流受限和激素抵抗的程度可作为难治性哮喘的表型评估要素[15]㊂2010年, M o o r e等运用聚类分析后发现,难治性哮喘可分为5个表型[16](图1)㊂其中表型1特征为早发过敏性哮喘伴正常肺功能,82%使用ɤ2种药物并占用最小的卫生保健资源,年轻患者多见㊂表型2特征为早发过敏性哮喘伴尚可维持的肺功能,但需要增加药物治疗(29%需要ȡ3种药物),卫生保健资源利用增加,稍微年长者以及女性多见㊂表型3特征为大多数为肥胖并罹患晚发非特异性哮喘的年长女性,F E V1中度降低,经常口服激素以治疗哮喘急性加重㊂表型4和表型5均具有应用支气管舒张剂治疗后仍有严重气流阻塞的特征,区别在于基线肺功能水平和对支气管舒张剂的应答程度㊁哮喘发作的年龄㊁过敏状态和使用口服激素剂量的不同,其中表型4中早发哮喘和特应性疾病多见,性别无明显差异,而表型5中晚发哮喘较多,女性多见,过敏性疾病少见[16]㊂另外,在部分患者中进行的相关生物标记物研究显示,血清总I g E水平在表型1㊁2㊁4中最高,而在表型3㊁5中最低㊂在部分进行痰液样本检验的患者中,研究发现表型3㊁4㊁5中的炎性细胞最多见,均可见较多的嗜酸粒细胞;而在表型5中,中性粒细胞最多㊂㊃6081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.23注:F E V1:第1秒用力呼气容积;①基线F E V1:未使用支气管舒张剂时测得的F E V1值;②最大F E V1:6~8喷沙丁胺醇吸入后测得的F E V1值图1难治性哮喘的表型分类4难治性哮喘的治疗4.1一般治疗首先,应注意难治性哮喘的鉴别诊断,排除其他疾病所致的 哮喘样症状 ,如心源性哮喘㊁慢性阻塞性肺疾病合并张力性气胸㊁气道或纵隔肿瘤㊁变态反应性支气管肺曲霉病㊁肉芽肿性肺部疾病㊁复发性多软骨炎㊁情感性喉喘息和声带功能紊乱等㊂其次,避免过敏原和其他诱发因素,如呼吸道感染㊁职业接触因素和相关药物(如阿司匹林)等,吸烟者需要戒烟㊂第三,积极治疗难治性哮喘患者伴发的其他疾病,如胃食管反流㊁鼻部疾患和潜在的肺部感染等[17]㊂另外,肥胖者需要减轻体质量,注意患者的依从性㊂4.2药物治疗药物治疗包括糖皮质激素(I C S㊁口服激素),S A B A㊁L A B A㊁茶碱类药物㊁白三烯调节剂㊁抗I g E单克隆抗体㊁免疫抑制剂㊁抗代谢药和可节减激素的药物等㊂新的临床治疗药物包括:新的激素,如环索奈德;新的支气管扩张剂,如茚达特罗㊁维兰特罗㊁噻托溴铵;其他开发的I C S/L A B A复合制剂,如糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸入器[18]㊂其他新的临床药物,包括I L-5的封闭抗体药物美泊珠单抗[19-20]㊁酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼[21]㊁T N F-α的封闭抗体英夫利昔单抗或可溶性抗体依那西普[22-23]等正在临床应用验证中㊂新的治疗方法如支气管热整形术已在临床应用,国外报道其近期疗效较好,但远期疗效还需要更大样本的临床研究[24-25]㊂4.3根据表型进行治疗根据M o o r e等学者的研究,提示根据难治性哮喘的表型,可以采取相应的治疗㊂表型1:大多数使用ɤ2种控制药物,其中I C S 联合L A B A最常见,如可选择沙美特罗替卡松粉吸入剂(舒利迭50μg/250μg)㊂急性加重时可吸入支气管舒张剂,如沙丁胺醇气雾剂进行治疗㊂表型2:部分需要使用ȡ3种药物,其中使用高剂量I C S常见,临床可选择舒利迭50μg/500μg联合白三烯调节剂(如顺尔宁)进行治疗,也可联用缓释茶碱㊂表型3:需要使用ȡ3种药物,包括高剂量I C S,必要时可以规律口服激素㊂表型4和表型5:需要使用ȡ3种药物,大多需要规律口服激素㊂可采取抗I g E以及免疫抑制治疗等其他治疗手段,但目前循证医学证据尚不多㊂因住院和住重症监护病房多见,静脉应用全身激素亦是常见治疗方法之一㊂5展望目前,难治性哮喘的定义尚未统一,治疗手段仍不多,难治性哮喘的表型尚需要更多的临床试验来进一步证实,有关生物标记物可否作为表型的鉴别标准,也需要进行更多的探索㊂难治性哮喘的新治疗手段,大多仍在研发和进一步临床验证中㊂需要㊃7081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.23深入对难治性哮喘的发病机制㊁临床特征和治疗方法等进行更多的研究,并根据哮喘的异质性和多维性特征,探索更为合理的治疗方法并据此研发新的治疗药物㊂参考文献[1] H o s k i n sG,M c C o w a nC,N e v i l l eR G,e t a l.R i s k f a c t o r s a n dc o s t s a s s o c i a t e dw i t h a n a s t h m a a t t a c k.T h o r a x,2000,55:19-24.[2] M i l l e rMK,J o h n s o nC,M i l l e rD P,e t a l.S e v e r i t y a s s e s s m e n ti na s t h m a:A ne v o l v i n g c o n c e p t.J A l l e r g y C l i nI mm u n o l,2005,116:990-995.[3] C h u n g K F,G o d a r dP,A d e l r o t h E,e ta l.D i f f i c u l t/t h e r a 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难治性哮喘的特点、机制及治疗通过吸入激素（IGS）和吸入β2激动剂治疗后，大多数哮喘患者能达到有效控制，但是仍有少数患者通过充分的哮喘治疗包括使用全身性激素治疗后仍不能有效控制，这部分患者在临床上通常称为难治性哮喘。
大约占5%-10%一、定义和诊断1．定义有学者提出难治性哮喘可以定义为：在肯定哮喘诊断并排除其他疾病诊断，同时确定患者已经得到充分治疗和依从于哮喘治疗的基础上，即使应用大剂量IGS治疗后，患者哮喘控制仍然较差，表现为：持续需要使用短效β2激动剂、慢性持续性症状、反复急性加重、持续和易变的气道阻塞。
这类患者称为难治性哮喘。
美国胸科协会（ATS）定义难治性哮喘为：在排除其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，患者治疗依从性较好，患者仍具有下列一个或两个主要特点同时具有两个次要特点的哮喘。
主要特点：要达到轻－中度哮喘控制的水平：①需要持续应用或接近持续应用（一年中超过50％的时间）口服糖皮质激素治疗。
②需要应用大剂量吸入激素（IGS）治疗。
大剂量IGS的标准为：二丙酸倍氯米松（BDP）> 1，600µg/d；布地奈德（BUD）> 1,200µg/d；氟尼缩松（FLU）和曲安奈德（TAA）> 2,000µg/d和丙酸氟替卡松（FP）>1000µg/d。
次要特点 :①除每天需要应用IGS治疗外,还需要使用长效β2-激动剂、茶碱或抗白三烯药治疗。
②每天或接近每天均需要使用短效β2-激动剂缓解哮喘症状。
③持续的气流阻塞(FEV1 < 80% 预计值；PEF日内变异率 >20%)。
④每年急诊就诊次数超过1次。
⑤每年需要使用3次以上口服糖皮质激素治疗。
⑥口服激素或IGS减量≤ 25% 即导致哮喘恶化。
⑦过去有过濒死(near fatal)的哮喘发作。
2．哮喘的诊断哮喘的诊断的准确无误是诊断难治性哮喘的关键。
哮喘的诊断依赖于病史和可变的可逆性气流阻塞的证据。
由于能导致同气流阻塞相关的喘息的原因较多，因此，对于诊断为哮喘但对哮喘治疗反应较差的患者，应当仔细分析其它可能的诊断和相关的诊断，包括：囊性纤维化、支气管扩张、吸入异物、气管支气管软化、COPD、充血性心力衰竭、中央气道肿瘤或肿瘤压迫中央气道、阻塞性支气管炎、声带功能异常、支气管淀粉样变、过敏性支气管肺曲霉菌病等。
这些表面上类似于哮喘的疾病对于抗哮喘治疗反应较差而且有的可以与哮喘并存，但这些疾病对哮喘严重程度和控制的影响尚不清楚。
3．影响哮喘控制的因素很多因素均能影响哮喘控制。
这些因素包括：治疗顺应性／依从性差、心理因素、社会因素、情感因素、医疗资源不足和医疗资源使用不足、治疗不充分、暴露于变应原、病毒性呼吸道感染、室内／室外污染、胃食道返流、鼻炎／副鼻窦炎和遗传因素等。
胃食道返流是哮喘患者常见的合并症，据报道其发生率在儿童中重度哮喘患者中高达60％。
虽然胃食道返流与哮喘控制之间的联系尚未完全阐明，但临床观察证实，当胃食道返流得到治疗控制后，哮喘控制得到不同程度的改善。
副鼻窦炎／鼻炎也常常与哮喘并存,当副鼻窦炎／鼻炎得到较好控制时，哮喘控制得到显著改善，而且，副鼻窦的病毒（有时是细菌）感染被认为是导致哮喘恶化的因素之一，但是，他们对始动难治性哮喘的作用尚需要进一步的证实。
心理因素和社会因素可能与患者依从性差和治疗不适当有关。
心理疾病的高发病率与重症哮喘和家族中患儿的高死亡率密切相关。
其他因素包括变应原的暴露、室内室外空气污染、内毒素和呼吸道病毒感染。
有证据表明，肺部衣原体感染也是导致哮喘控制不良的因素之一。
回顾性分析提示下列因素是导致哮喘患者死亡或频死性哮喘（ near-asthma deaths）的危险因素：女性、年轻<25岁、暴露于高水平变应原、心理社会因素、少数民族群体、吸烟、过去有过危及生命的发作史、自行中断治疗等。
4．哮喘治疗的评估由于判定患者对IGS的治疗反应是难治性哮喘定义的一部分，因此难治性哮喘患者的识别必须建立在经过一段时间治疗尤其是使用IGS治疗后。
首先应当确定患者使用IGS的量已达到定义中的IGS 剂量水平。
患者使用大剂量IGS治疗后哮喘仍未达到控制才有可能是难治性哮喘。
临床判定中，还必须确定患者是否具有良好的治疗依从性。
对吸入激素依从性据报道仅为30－70％。
但是，有时判定患者的治疗依从性如何是很困难的。
二、难治性哮喘的机制1.气道炎症持续存在重症哮喘的病理生理学特点之一是过度的气道狭窄，这种严重的气道狭窄可能与气道平滑肌的数量增加、气道壁的炎性渗出性肿胀有关。
目前，中性粒细胞在难治性哮喘中的作用正日益受到重视.。
同正常人相比，轻度哮喘患者气道内无明显的中性粒细胞浸润。
但难治性哮喘患者气道内中性粒细胞数显著高于正常人和轻度哮喘患者。
另外，对因哮喘持续状态致死的患者尸检证实，气道内主要的炎性细胞为中性粒细胞。
对因哮喘持续状态急诊室就诊患者诱导痰和支气管灌洗的分析也提示中性粒细胞是主要的炎性细胞。
一项通过跨支气管活检和支气管活检的研究发现，难治性哮喘患者无论是近端气道还是远端气道的组织学改变均相类似。
长期口服糖皮质激素治疗的哮喘患者，支气管肺泡灌洗液和支气管粘膜活检及跨支气管活检提示明显的中性粒细胞浸润，而不需要口服糖皮质激素治疗的重度哮喘患者则以酸性细胞浸润为主。
在哮喘急性恶化或致命性哮喘患者中，主要表现为中性粒细胞炎症。
另外，难治性哮喘患者口服强的松治疗后粘膜下无明显EOS浸润，但中性粒细胞显著增加。
虽然这些中性粒细胞的活化状态及其作用尚不完全清楚，但研究证实，中性粒细胞能释放金属铁蛋白酶（MMP）、氧自由基、白三烯等产物，这些产物对气道结构和功能产生巨大的影响。
而且，激素治疗对中性粒细胞无明显作用，相反，激素可能通过抑制中性粒细胞凋亡而促进其存活延长。
另外，有研究证实，同正常人及非类固醇依赖哮喘患者相比，类固醇依赖哮喘患者上皮层明显增厚，说明上皮功能异常在类固醇依赖性哮喘的发病中可能具有重要的作用。
但上皮的上述异常在其他类型难治性哮喘中的作用尚不清楚。
但是，另一些研究发现，一些难治性哮喘患者气道内仍以活化的EOS和Th2细胞浸润为主。
对因哮喘持续状态死亡患者的尸检发现，患者气道内存在严重的EOS浸润和Th2细胞因子IL-4、IL-5表达增加。
对类固醇依赖患者的气道粘膜活检结果与此类似，而且应用激素治疗后上述改变无明显减轻。
上述研究的说明难治性哮喘具有不同的炎症表现，因此，临床上可能存在不同的亚型。
一项研究通过内窥镜对重症哮喘患者气道粘膜活检发现，有EOS浸润的患者同时伴有Th2细胞浸润；而无明显EOS浸润的患者者无明显淋巴细胞和Th2细胞浸润。
另一项对儿童难治性哮喘的研究中也发现，一部分患者应用强的松治疗后患者呼出气中NO水平下降，而另一组中则无显著下降甚至反而增加。
这些研究进一步说明了至少有两种不同类型的难治性哮喘，但是，不同类型患者的特点及其对治疗反应的差别等仍需要进一步阐明。
但无论患者气道内以何种类型细胞浸润为主，难治性哮喘患者存在着严重的未控制的气道炎症是肯定的，这也是导致患者哮喘难治的最重要原因之一。
2.气道重塑气道重塑包括一系列的气道结构变化：气道平滑肌的增生和肥厚、成纤维细胞活化、上皮下基底膜胶原沉积、血管增生和气道上皮杯状细胞增加等。
临床观察发现，当患者发生气道重塑时，即使无明显气道炎症，患者仍然持续存在气道高反应性和哮喘症状[39]。
气道重塑与哮喘的严重程度具有密切的联系，气道重塑越明显，患者PEF变异率越高、FEV1越低。
有研究证实，难治性哮喘患者气道内基底膜下层明显增厚,IL-11表达增加，粘膜下TGF-β(+)细胞增加，这两种细胞因子是导致气道纤维化的重要介质。
通过对因哮喘持续状态死亡患者的尸检证实，患者气道内平滑肌增加。
说明难治性哮喘患者可能存在严重的气道重塑，进而导致患者对治疗的反应性差。
但是，有研究也发现，部分在儿童和新诊断的成人哮喘患者中也存在明显的气道重塑，因此，气道重塑在难治性哮喘中的地位还有待于进一步研究。
3.炎性介质的过度表达炎性介质对于调控哮喘气道炎症和气道重塑中具有重要作用，因此，难治性哮喘存在持续的气道炎症和严重的气道重塑可能与一些炎性介质的过多表达有关。
研究证实，同轻、中度哮喘患者相比，重度难治性哮喘患者气道内参与哮喘气道炎症和气道重塑的细胞因子如IL-5、嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）、IL-11、TGF-β等表达增加，同时伴有炎性细胞如活化的T细胞、EOS浸润和呼出气中炎性标志物NO增加。
这些细胞因子中有的参与气道炎症的发生，有的导致气道重塑。
但是难治性哮喘患者这些炎性介质表达增加的机制还不清楚。
4.糖皮质激素反应性难治性哮喘的定义主要依赖于患者对吸入或口服糖皮质激素治疗的反应性。
在一定程度上，难治性哮喘可以看作对吸入或口服糖皮质激素治疗反应不良而不得加大吸入或口服糖皮质激素量进而增加产生副作用的可能性的一个疾病谱。
在对类固醇抵抗性哮喘研究中证实，糖皮质激素治疗不能减少患者气道内EOS数和抑制IL-4、IL-5 mRNA的表达；也不能抑制患者外周血T细胞的增殖反应。
类固醇抵抗性哮喘患者受体（GR）下调，引起与DNA结合的GR减少，进而增加转录因子核因子－κB、活化蛋白－1（AP-1）的活性。
哮喘恶化患者外周血中单个核细胞GR DNA结合活性降低，通过口服糖皮质激素治疗后可恢复。
因此，皮质类固醇抵抗性哮喘的机制可能提示难治性哮喘对糖皮质激素反应性降低,进而导致哮喘难治的可能机制。
临床上判定患者糖皮质激素敏感性主要观察患者对口服强的松的治疗反应确定：如果患者未使用支气管扩张剂前的晨间FEV1<70-80预计值且对β2激动剂的反应良好，但患者每日口服强的松40mg 1－2周后FEV1较基础值增加<15％，则说明患者为糖皮质激素不敏感性哮喘（insensitive）。
但晚近的研究发现，患者使用1周的口服激素治疗可能时间尚不充足，因为通过1周治疗表现为糖皮质激素不敏感性哮喘的部分患者，在延长口服强的松时间后患者FEV1增加可超过15％，因此，判断患者对糖皮质激素反应性可能观察患者对口服强的松治疗2周较治疗1周更加准确。
三、哮喘难治的表现及临床类型从上述对患者气道炎症的研究说明，难治性哮喘可能存在不同的临床亚型。
事实上，临床用于描述的难治性哮喘的术语较多，如：急性困难的（difficult acute）、慢性困难的（difficult chronic）、慢性重症（chronic severe）、急性重症（acute severve）、治疗抵抗（therapy resistant）,难控制的（difficult to control）、糖皮质激素抵抗（corticosteroid resistant）或糖皮质激素依赖（corticosteroid dependent）、症状持续的（symptomatic）、威胁生命的（life threatening）和致命的(fatal)等,说明难治性哮喘临床表现的多样性。
