难治性哮喘诊断及病因认识进展

第1篇摘要：哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，严重影响患者的生活质量。

本文对2023版哮喘临床指南进行了详细解读，旨在为临床医生提供参考，提高哮喘的诊断和治疗水平。

一、哮喘的定义和病因哮喘是一种以气道慢性炎症和气道高反应性为特征的疾病。

其病因复杂，主要包括遗传因素、环境因素和个体易感性。

哮喘患者常表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。

二、哮喘的诊断1. 哮喘的诊断主要依据临床表现、病史和辅助检查。

（1）临床表现：哮喘患者常表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，夜间或清晨发作较为常见。

（2）病史：询问病史，了解患者是否有过敏史、家族史、吸烟史等。

（3）辅助检查：1）肺功能检查：包括肺容量、通气功能、流速-容积曲线等指标，是哮喘诊断的金标准。

2）过敏原检测：包括血清特异性IgE检测、皮肤点刺试验等，有助于了解患者的过敏情况。

3）影像学检查：如胸部X光、CT等，可排除其他肺部疾病。

2. 哮喘的诊断标准（1）反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，夜间或清晨发作较为常见。

（2）肺功能检查：一秒钟用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比（%预计值）<80%。

（3）排除其他可引起类似症状的疾病。

三、哮喘的治疗1. 哮喘的治疗原则（1）长期、规律、个体化治疗。

（2）控制气道炎症，缓解症状。

（3）改善肺功能，提高生活质量。

2. 哮喘的治疗方法（1）药物治疗：1）糖皮质激素：如泼尼松、布地奈德等，可减轻气道炎症，缓解症状。

2）长效β2受体激动剂：如福莫特罗、沙美特罗等，可扩张气道，缓解喘息、气促等症状。

3）白三烯受体拮抗剂：如孟鲁司特等，可减轻气道炎症，缓解症状。

4）抗胆碱能药物：如异丙托溴铵等，可扩张气道，缓解喘息、气促等症状。

5）茶碱类药物：如氨茶碱、多索茶碱等，可扩张气道，缓解喘息、气促等症状。

（2）非药物治疗：1）健康教育：指导患者了解哮喘的病因、症状、治疗等知识，提高患者对哮喘的认识。

㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.023.011基金项目:江苏省六大人才高峰课题(2010-W S -041);江苏省中医药局课题(L Z 11090);国家自然科学基金面上项目(81070025);科技部重大专项-呼吸新药临床评价研究技术平台(2011Z X 09302-003-02)作者单位:210029南京医科大学第一附属医院呼吸内科通信作者:黄茂,E m a i l :h m 6114@126.c o m难治性哮喘的定义㊁表型与治疗进展吉宁飞 黄茂ʌ摘要ɔ 支气管哮喘(简称哮喘)是呼吸系统常见疾病,患病率高,所产生的经济负担重,严重影响了人民的健康㊂哮喘病因及发病机制仍不完全清楚,难治性哮喘患者的治疗手段不多,临床疗效差㊂本文对难治性哮喘的定义㊁表型与治疗进展进行了综述㊂ʌ关键词ɔ 难治性哮喘;定义;表型;治疗;进展D i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a :a d v a n c e s i nc u r r e n t d e f i n i t i o n ,p h e n o t y pea n d t r e a t m e n t J IN i n g -f e i ,HU A N G M a o .D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g Me d i c a l U n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210029,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :HU A N GM a o ,E m a i l :h m 6114@126.c o m ʌA b s t r a c t ɔ B r o n c h i a l a s t h m a (a s t h m a )i sac o mm o nd i s e a s eo f r e s p i r a t o r y s y s t e m.D u e t o i t sh i gh i n c i d e n c e a n da c o n s i d e r a b l e f i n a n c i a l b u r d e n ,p e o p l e ᶄs h e a l t hh a v e s e r i o u s l y a f f e c t e d .S o f a r ,e t i o l o g y a n d p a t h o g e n e s i s o f a s t h m ai sn o tc l e a r ,t h e r a p e u t i c m e t h o da n dc l i n i c a le f f i c a c y ar e p o o r i n p a t i e n t s w i t h d i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a .T h i sa r t i c l er e v i e w st h eh i g h l i g h t so fd e f i n i t i o n ,p h e n o t y p ea n dt r e a t m e n to f d i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a i n r e c e n t y e a r s .ʌK e y w o r d s ɔ D i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a ;D e f i n i t i o n ;P h e n o t y p e ;T r e a t m e n t ;A d v a n c e 长期以来,人们认为支气管哮喘(简称哮喘)是一种同质性疾病,其特征是肥大细胞和嗜酸粒细胞主导的炎症,并且对糖皮质激素(激素)有良好的反应,可通过测定气流阻塞水平度来反应哮喘的严重性㊂而难治性哮喘被认为是一种哮喘亚型,具有更严重的过敏性炎症,并需要更高剂量的激素治疗㊂如果难治性哮喘患者对高剂量激素的治疗反应差,则认为细胞或分子层面的缺陷是其主要原因㊂是否存在一些对激素不敏感的哮喘亚型?尚无定论㊂1 难治性哮喘的定义难治性哮喘,也称为重症哮喘㊁难以控制的哮喘㊁激素抵抗或依赖性哮喘㊁脆性哮喘和濒死性哮喘等,约占哮喘患者的5%~10%,其急诊就医率和住院率分别为轻㊁中度哮喘患者的15倍和20倍,是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一,预后较差㊂英国的研究发现,这些重症哮喘患者每年花费英国国民医疗服务制度(N H S )约6.8亿英镑,其金额超过了哮喘总费用的50%[1]㊂1995年, 哮喘全球防治创议 (G I N A )基于哮喘患者的临床特征,首次提出了哮喘严重性的概念,并在1997年美国的国家哮喘教育和预防计划 (N A E P P )和2002年的G I N A 得到进一步表述㊂其根据治疗前或初始治疗时的症状㊁短效β2受体激动剂(S A B A )的使用㊁夜间症状㊁肺功能(P E F 或F E V 1),将哮喘严重性分级为间歇状态㊁轻度持续㊁中度持续㊁重度持续,该方案仅仅基于患者的临床特征,并未考虑患者对治疗的反应[2]㊂1999年欧洲呼吸学会(E R S )称为难治/治疗抵抗的哮喘,其定义是症状控制差的哮喘,尽管在呼吸专科医师的指导下使用合适剂量的吸入性糖皮质激素(I C S )超过6个月,但仍需要长期使用S A B A ㊂哮喘管理的概念也因此而生[3]㊂2000年美国胸科学会(A T S)称为难治性哮喘,其定义包括需要同时具备2项主要标准中的1项(前1年中有超过半年的连续使用高剂量I C S 或者口服激素),以及7项次要标准中的2项[需要使用额外的控制药物㊁每天或几乎每天使用S A B A ㊁持续的气道阻塞㊁每年ȡ1次的急性加重并就诊㊁每年ȡ㊃5081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2013,V o l .33,N o .233次的额外口服激素㊁口服或吸入激素减少ɤ25%时出现症状恶化㊁过去发生过濒死性哮喘发作的事件][4]㊂该定义也被2004年的 结果和治疗方案(T E N O R)研究 [5]以及2007年的美国国立卫生研究院(N I H)下设的国家心肺㊁血液研究所(N H L B I)的 重症哮喘研究计划 (S A R P)[6]采纳㊂2003年 重症哮喘理解机制的欧洲网络 (E N F UMO S A)称为重症哮喘,其定义是在使用I C S或者口服激素后,仍具有典型的哮喘症状,可逆性F E V1变化或气道高反应性以及过去1年出现ȡ1次的急性加重[7]㊂2007年在巴黎召开的国际研讨会,提出重症哮喘需要重新评估诊断是否正确,排除合并症所致的症状加重㊁环境因素以及观察期<6个月,并提出将重症难治性哮喘区别于难治性哮喘,后者是指由于其他因素导致的哮喘未控制,包括持续的环境暴露㊁合并症的恶化㊁依从性差和不恰当的吸入技术等㊂两者的区别是必要的,因为后者不需要进一步的免疫抑制治疗或者加强抗炎治疗[8]㊂2010年WHO命名为重症哮喘,其评价哮喘的严重性,不仅从目前临床的控制水平㊁药物治疗水平和(或)急性加重,也从治疗的反应以及未来的风险加以评估㊂WHO将重症哮喘定义为:在当前的临床控制水平下,仍存在未控制的哮喘,并能导致频发严重急性加重(或死亡)的风险增加,也能导致药物不良反应和(或)慢性发病(包括肺功能受损或降低儿童的肺发育)的风险增加㊂WHO同时将重症哮喘分为3类:①未治疗重症哮喘:最常见于不能给哮喘患者提供治疗的国家;②难治性重症哮喘:指依从性差或者治疗不恰当;③治疗抵抗的哮喘:是指尽管得到最好的治疗,但仍然存在难治性哮喘和激素抵抗的哮喘,或者仅仅在最好的治疗条件下才能够控制的哮喘[9]㊂2010年,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发表了 难治性哮喘诊断与处理专家共识 一文,将难治性哮喘定义为按照我国哮喘防治指南[10],采用第4级治疗方案,即采用包括中㊁高剂量I C S和长效β2受体激动剂(L A B A)等两种或以上的控制药物,规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘[11]㊂2011年欧盟的 创新药物创议 (I M I)称为难以解决的哮喘,其分为2类:①难治性哮喘:指依从性差或者治疗不恰当;②严重的难治性哮喘,是指尽管有好的依从性,并得到高强度的抗哮喘治疗和合并症治疗,仍然存在着控制不佳的哮喘[12]㊂2012年G I N A再次进行了修订,虽然多次提及难治性哮喘,分析其病因可能与遗传因素相关,病理检查发现更多的中性粒细胞浸润,更多的小气道受累以及更多的结构改变,并定义为经过第4级治疗(缓解药物+2种以上的控制药物),仍未能控制的哮喘,但并未详尽解读[13]㊂上述研究可见,难治性哮喘的概念,由于制定标准的不一致,目前尚没有得到全球公认的定义㊂2哮喘的表型近年来研究提示,哮喘是一种异质性㊁多维性疾病,相关损害(症状和功能受限)和危害(哮喘的急性加重和肺功能进行性减退)是哮喘严重性的主要决定性因素[14]㊂所谓表型,是指临床上可以观察到的特征,而这些特征是基因类型与环境因素相互作用的结果㊂最近研究发现,哮喘存在不同表型,在气道炎症机制㊁发病年龄㊁诱发因素㊁临床症状㊁疾病严重程度和治疗反应等可以加以区别㊂3难治性哮喘的表型G I N A指出,哮喘病情严重程度可根据日间症状㊁活动限制㊁夜间症状/唤醒㊁使用支气管扩张剂急救的频率以及肺功能(P E F或F E V1)进行分级[13]㊂但这种方法并不能体现哮喘异质性和哮喘不同表型的临床区别㊂2009年,L o u i s指出,发病年龄㊁急性加重的频率㊁存在的慢性气流受限和激素抵抗的程度可作为难治性哮喘的表型评估要素[15]㊂2010年, M o o r e等运用聚类分析后发现,难治性哮喘可分为5个表型[16](图1)㊂其中表型1特征为早发过敏性哮喘伴正常肺功能,82%使用ɤ2种药物并占用最小的卫生保健资源,年轻患者多见㊂表型2特征为早发过敏性哮喘伴尚可维持的肺功能,但需要增加药物治疗(29%需要ȡ3种药物),卫生保健资源利用增加,稍微年长者以及女性多见㊂表型3特征为大多数为肥胖并罹患晚发非特异性哮喘的年长女性,F E V1中度降低,经常口服激素以治疗哮喘急性加重㊂表型4和表型5均具有应用支气管舒张剂治疗后仍有严重气流阻塞的特征,区别在于基线肺功能水平和对支气管舒张剂的应答程度㊁哮喘发作的年龄㊁过敏状态和使用口服激素剂量的不同,其中表型4中早发哮喘和特应性疾病多见,性别无明显差异,而表型5中晚发哮喘较多,女性多见,过敏性疾病少见[16]㊂另外,在部分患者中进行的相关生物标记物研究显示,血清总I g E水平在表型1㊁2㊁4中最高,而在表型3㊁5中最低㊂在部分进行痰液样本检验的患者中,研究发现表型3㊁4㊁5中的炎性细胞最多见,均可见较多的嗜酸粒细胞;而在表型5中,中性粒细胞最多㊂㊃6081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.23注:F E V1:第1秒用力呼气容积;①基线F E V1:未使用支气管舒张剂时测得的F E V1值;②最大F E V1:6~8喷沙丁胺醇吸入后测得的F E V1值图1难治性哮喘的表型分类4难治性哮喘的治疗4.1一般治疗首先,应注意难治性哮喘的鉴别诊断,排除其他疾病所致的 哮喘样症状 ,如心源性哮喘㊁慢性阻塞性肺疾病合并张力性气胸㊁气道或纵隔肿瘤㊁变态反应性支气管肺曲霉病㊁肉芽肿性肺部疾病㊁复发性多软骨炎㊁情感性喉喘息和声带功能紊乱等㊂其次,避免过敏原和其他诱发因素,如呼吸道感染㊁职业接触因素和相关药物(如阿司匹林)等,吸烟者需要戒烟㊂第三,积极治疗难治性哮喘患者伴发的其他疾病,如胃食管反流㊁鼻部疾患和潜在的肺部感染等[17]㊂另外,肥胖者需要减轻体质量,注意患者的依从性㊂4.2药物治疗药物治疗包括糖皮质激素(I C S㊁口服激素),S A B A㊁L A B A㊁茶碱类药物㊁白三烯调节剂㊁抗I g E单克隆抗体㊁免疫抑制剂㊁抗代谢药和可节减激素的药物等㊂新的临床治疗药物包括:新的激素,如环索奈德;新的支气管扩张剂,如茚达特罗㊁维兰特罗㊁噻托溴铵;其他开发的I C S/L A B A复合制剂,如糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸入器[18]㊂其他新的临床药物,包括I L-5的封闭抗体药物美泊珠单抗[19-20]㊁酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼[21]㊁T N F-α的封闭抗体英夫利昔单抗或可溶性抗体依那西普[22-23]等正在临床应用验证中㊂新的治疗方法如支气管热整形术已在临床应用,国外报道其近期疗效较好,但远期疗效还需要更大样本的临床研究[24-25]㊂4.3根据表型进行治疗根据M o o r e等学者的研究,提示根据难治性哮喘的表型,可以采取相应的治疗㊂表型1:大多数使用ɤ2种控制药物,其中I C S 联合L A B A最常见,如可选择沙美特罗替卡松粉吸入剂(舒利迭50μg/250μg)㊂急性加重时可吸入支气管舒张剂,如沙丁胺醇气雾剂进行治疗㊂表型2:部分需要使用ȡ3种药物,其中使用高剂量I C S常见,临床可选择舒利迭50μg/500μg联合白三烯调节剂(如顺尔宁)进行治疗,也可联用缓释茶碱㊂表型3:需要使用ȡ3种药物,包括高剂量I C S,必要时可以规律口服激素㊂表型4和表型5:需要使用ȡ3种药物,大多需要规律口服激素㊂可采取抗I g E以及免疫抑制治疗等其他治疗手段,但目前循证医学证据尚不多㊂因住院和住重症监护病房多见,静脉应用全身激素亦是常见治疗方法之一㊂5展望目前,难治性哮喘的定义尚未统一,治疗手段仍不多,难治性哮喘的表型尚需要更多的临床试验来进一步证实,有关生物标记物可否作为表型的鉴别标准,也需要进行更多的探索㊂难治性哮喘的新治疗手段,大多仍在研发和进一步临床验证中㊂需要㊃7081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.23深入对难治性哮喘的发病机制㊁临床特征和治疗方法等进行更多的研究,并根据哮喘的异质性和多维性特征,探索更为合理的治疗方法并据此研发新的治疗药物㊂参考文献[1] H o s k i n sG,M c C o w a nC,N e v i l l eR G,e t a l.R i s k f a c t o r s a n dc o s t s a s s o c i a t e dw i t h a n a s t h m a a t t a c k.T h o r a x,2000,55:19-24.[2] M i l l e rMK,J o h n s o nC,M i l l e rD P,e t a l.S e v e r i t y a s s e s s m e n ti na s t h m a:A ne v o l v i n g c o n c e p t.J A l l e r g y C l i nI mm u n o l,2005,116:990-995.[3] C h u n g K F,G o d a r dP,A d e l r o t h E,e ta l.D i f f i c u l t/t h e r a 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o.23。

难治性哮喘为什么难治中医自古有”名医不治喘”的说法。

从西医的角度看来，这种说法有两层涵义：一是哮喘不能根治，二是哮喘导致的喘息和呼吸困难症状不好控制。

但随着医学的不断进步，近年来哮喘的治疗状况已发生了根本性变化。

虽然目前哮喘尚不能根治，但大多数患者通过规范的治疗，其症状可得到满意控制，以至不影响生活、学习、工作、锻炼，甚至也不影响预期寿命。

遗憾的是，仍有不少哮喘患者，或因为治疗不规范，或由于其他原因，病情反复发作，症状持续存在，甚至出现肺功能下降，严重影响生活和工作，这就是常说的“难治性哮喘”。

呼吸专科医师在诊断难治性哮喘之前，一般都会首先了解患者是否接受了规范的抗哮喘药物治疗。

因为哮喘是一种慢性疾病，药物治疗需要长期进行。

抗哮喘药物对于控制症状非常有效，用药后1～2周，咳嗽、喘息、胸闷等症状可明显好转，甚至完全消失。

不少患者自认为疾病已好转，或担心长期用药会产生副作用，常擅自停药，结果导致病情复发，甚至逐渐加重。

严格来讲，这种情况并不属于难治性哮喘。

真正的难治性哮喘，是指在充分按照医生的要求用药，而症状仍不能满意控制的情况。

造成哮喘难治的原因比较复杂，需要有经验的呼吸或哮喘专科医师诊视，寻找病因。

常见的几个原因包括：（一）持续接触过敏原，例如室内尘螨、宠物等。

医生通过了解病史，进行必要的过敏原检查，可明确诊断；（二）存在合并症：不少哮喘患者同时患有鼻炎、鼻窦炎、胃食道反流等疾病，这些合并症可加重哮喘症状，导致难治性哮喘。

对这些合并症进行积极治疗，可有助于控制哮喘症状；（三）存在药物抵抗性：有的哮喘患者对糖皮质激素的治疗作用存在抵抗性，无论是吸入还是口服激素，都不能产生预期的治疗效果。

目前，激素抵抗的发生机理还不清楚。

如果存在这种情况，医生会进行相应的检查和评估。