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人类疾病动物模型概述(2016级研究生,2016年9月)

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人类疾病动物模型概述

人类疾病动物模型概述

（一）按产生原因分类 1．诱发性动物模型(experimental animal model)又 称为实验性动物模型。是指研究者通过使用物理的、 化学的、生物的和复合的致病因素作用于动物，造 成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类 似人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变， 即为人工诱发出特定的疾病动物模型。
2．应用动物模型的意义 应用动物模型的意义主要表现在如下几个方面： (1) 避免人体实验造成的危害 动物可以作为人类的替难者，可在人为设计的特 定实验条件下反复实验研究。使用动物模型除了能 克服在人类研究中经常遇到的伦理和社会道德限制 外，还能采用某些不能应用于人类研究的方法和途 径，甚至为了实验目的需要还可以损伤动物组织、 器官以至处死。 (2) 应用动物模型可研究平时不易见到的疾病 平时临床很难见到放射病、毒气中毒、烈性传染 病、战伤等疾病，根据实验要求能复制该疾病的动 物模型，供研究使用。
其问题是许多这类动物模型来源比较困难，种类 有限。动物自发性肿瘤模型因实验动物品种、品系 不同，其肿瘤所发生的类型和发病机制也有差异。 由于诱发性动物模型和自发性动物模型有一定差 异，加之有些人类疾病至今尚不能用人工的方法在 动物身上诱发出来，因此近十几年来医学界对自发 性动物模型的应用和开发十分重视。许多学者通过 对不同种动物的疾病进行大量普查，以发现自发性 疾病的动物，然后通过遗传育种将自发性疾病保持 下去，并培育成具有该病表现症状和特定遗传性状 的基因突变动物，供实验研究应用。
2．自发性动物模型(spontaneous animal model) 指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下自 发产生或由于基因突变的异常表现通过遗传育种手 段保留下来的动物模型。自发性动物模型以肿瘤和 遗传疾病居多，可分为代谢性疾病、分子性疾病和 特种蛋白合成异常性疾病等。 应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然 条件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发 生、发展与人类相应的疾病很相似，其应用价值很 高，如自发性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大 鼠等。

人类疾病动物模型

人类疾病动物模型

小鼠感染模型； 雪貂感染模型； 猴感染模型； 其它模型，猪、兔感染模型。
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品系（ ICR Swiss、 SwissWebster 和 BALB/c ） 性别无差异， 常用雌性
肺部实变，肺组织重 量 ，动脉血氧饱和 度 ，肺组织匀浆中 进行病毒检测
临床症状， 48-96 小时出现症状，呼 吸频率加快，体温 下降

8
疾病动物模型分类
动物模型分类方式较多，产生原因、系统、 病理、中医药体系等。 按产生原因分类：自发性动物模型和诱发性 动物模型。

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自发性疾病动物模型

动物自然发生的疾病或由于基因突变的异 常表现通过遗传育种定向培育保留下来的 动物模型。
10
优点：人为因素少，更接近人类自然发病， 应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免 疫缺陷病、肿瘤等。 缺点：发现的种类有限，发病的因素复杂， 发病的条件要求高，可复制性差，尚不能 普遍应用。
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H5N1病毒感染小鼠组织中的病毒的增殖结果 Replication of virus in infected H5N1 mouse tissues Virus titera（log10 EID50/g） Lung Heart Liver Spleen Kidney Brain 肺 心 肝 脾 肾 脑
感染小鼠细胞因子变化

非特异性免疫因子IL-18出 现明显上升，感染第5天达 到最高3133.5 pg/mL；IL10出现明显上升，TNF-α出 现缓慢下降趋势。
小鼠血清TNF-α 动态变化
500
血清TNF- α 浓度 (pg/ml)
小鼠血清IL-18动态变化 3500
血清IL-18浓度 （pg/ml)
动物选择原则，实验动物、经济动物、野生 动物； 病原选择原则，标准株、模式株、代表株等。 疾病最大化原则，最大程度拟疾病临床表现、 疾病过程、病理生理特征、免疫特征等。 标准化、规范化原则，可控性、可重复性。 生物安全原则。

人类疾病动物模型

人类疾病动物模型

（二）实验性肿瘤动物模型
3、复制方法——异位诱发：前胃癌模型 实验动物：A系、KM或615系小鼠 致癌物：甲基苄基亚硝胺（MBNA） 复制方法：以每天0.25或1.0mg/kg体重剂量的 0.02%MBNA水溶液给动物灌胃，每天1次，每周7次。 癌发展快，并较多地浸润邻近器官和转移到淋巴结、 肝及肺。实验第7-8个月均能诱发出85-100%的前胃鳞 状上皮癌。
适用性和 可控性
易行性和 经济性
五、设计动物模型的注意事项
注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病 注意所选用动物的实用价值 注意环境因素对模型动物的影响 不能盲目地使用近交系动物，不然会导致不能 控制的因素进入实验 动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功 能接近于人的程度 正确地评估动物疾病模型
不能盲目地使用近交系动物，不然会导致不能控 制的因素进入实验 动物形成亚系后不应该再视为同一品系。要充分 了解新品系的特征和背景材料。 即使作为已形成模型的品系，由于不适当的育种 方法和环境改变，还可发生新的基因突变和遗传 漂变；即存在着变种甚至断种的危险。 国外经常取用二种近交系的杂交一代（F1）作 为模型。其个体之间均一性好，对实验的耐受性 强，又多少克服了近交系的缺点。但盲目引进 F1代动物对复制所要求的模型是缺乏意义的。
肺水肿动物模型
2、复制方法 大鼠，0.6ml/100g体重，腹腔注射6%氯化铵。 兔，1.5ml/kg体重，耳缘静脉慢速注入0.3%硝酸银。 兔，0.3ml/kg体重，静脉注入0.1%肾上腺素。 兔，40-140mi/min，静脉注入0.9%生理盐水，总量为1-1.5倍 全血量。 小鼠，氯气（1g重铬酸钾+4ml浓HCl）在瓶中生成薄薄一层云 雾状气体，置瓶中吸入。 豚鼠，0.9-1.1%NO，吸入。 狗，0.5ml/kg体重，静脉注入10%可拉明。

人类疾病动物模型

人类疾病动物模型
病，而洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸
虫病，故可用于血吸虫感染和抗病的研究。

4. 生物医学动物模型（biomedical animal
model）是指利用健康动物生物学特征来提供
人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完
整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是
研究中风的理想模型。
（二）. 按系统范围分类
过滤膜的无菌笼具运输。

第二节
常用动物模型的复制
一、肿瘤动物模型
（一）诱发性肿瘤动物模型

诱发性肿瘤动物模型（Animal models of
induced tumor）是用致癌因素在实验条
件下诱发出动物肿瘤所形成的模型，它
是进行实验肿瘤研究的常用方法。
1、诱发性肺癌动物模型

模型简述 肺癌绝大多数起源于支气管粘
与人类疾病相似
可在两种以上动物中复制该疾病
动物背景资料清楚、完整
价廉、来源广、方便
尽可能用较小的动物

动物的购入应注意以下问题
购入动物时应向供应部门弄清动物的背景资
料、品系、年龄、体重及合格证等。
购入动物时应同时购饲料和垫料。
考虑运输过程中对动物的影响，如温度、饮
食等。
若是购入清洁级实验动物，应采用带有空气
的病变，即人为地诱发动物产生类似人类疾病模型。

1.1 物理因素诱发动物模型：如机械损伤、放
射线损伤、气压、手术等因素复制模型比较直
观、简便，是较常见方法。

1.2 化学因素诱发动物模型：化学药致癌、化
学中毒、强酸强碱烧伤。

1. 3 生物因素诱发动物模型：如细菌、病毒、

7、人类疾病动物模型概述 (NXPowerLite)

7、人类疾病动物模型概述 (NXPowerLite)

第二节
按产生原因分类
动物模型分类
1、诱发性动物模型（experimental animal model） 2、自发性动物模型（spontaneous animal model） 3、抗疾病型动物模型（negative animal model） 4、生物医学动物模型（Biomedical animal model）
三、人类疾病动物模型的设计原则： 人类疾病动物模型的设计原则：
一个好的动物模型应具有以下特点 1、相似性：动物模型应与相应的人类疾病有类似之处，尽可能再现所 相似性：动物模型应与相应的人类疾病有类似之处， 要研究的人类疾病的病理变化。 要研究的人类疾病的病理变化。
2、重复性：理想的模型应是可重复、可标准化的。标准的动物、标准 重复性：理想的模型应是可重复、可标准化的。标准的动物、 的环境、标准的饲养管理、标准的实验器材、标准的实验操作。 的环境、标准的饲养管理、标准的实验器材、标准的实验操作。
第十章人类疾病动物模型
第一节
一、定义
概述
人类疾病动物模型(Animal diseases） 人类疾病动物模型(Animal models of human diseases）是指为 阐明人类疾病的发生机理及建立预防、 阐明人类疾病的发生机理及建立预防、诊断和治疗方法而制作的具有 人类疾病模拟表现的实验动物。 人类疾病模拟表现的实验动物。
3、抗疾病型动物模型（negative animal model） 是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。 因此可借以探讨为何该种动物对该疾病有天然的 抵抗力。 如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流 域的东方地鼠 东方地鼠却不能复制血吸虫病，故可用于血 东方地鼠 吸虫感染和抗病的研究。
4、生物医学动物模型（biomedical animal model） 是指利用健康正常的动物生物学特征来提供人类 疾病相似表现的疾病模型。 如沙鼠缺乏完整的脑基底Willis动脉环，动脉环 后交通支，可用来结扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑 缺血模型 鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来一直 用于镰刀形红细胞贫血研究。

人类疾病动物模型的概念

人类疾病动物模型的概念

人类疾病动物模型的概念
人类疾病动物模型是指在实验室中利用动物模拟人类疾病的病理过程和特征，以帮助科学家们研究和理解人类疾病的发病机制、进展过程以及寻找有效的治疗方法。

这种模型通常通过人为操作、基因改造、药物注射等方式使动物体内产生人类相关的疾病病理特征，然后通过观察疾病的发展过程、病理变化，以及测试新型药物和治疗手段的疗效等，来提供科学依据和研究工具。

常用的人类疾病动物模型包括小鼠模型、大鼠模型、猪模型等，不同的动物模型具有不同的优势和特点。

人类疾病动物模型的建立对于人类疾病的研究和治疗具有重要的科学价值和应用前景。

人类疾病动物模型课件


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(2) 化学因素诱发动物模型
常见的化学因素如化学药致癌、化学毒物中毒、 强酸强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营 养性疾病等。应用化学物质复制动物模型，如应用 羟基乙胺复制大鼠急性十二指肠溃疡动物模型、应 用D-氨基半乳糖复制大鼠肝硬化动物模型、以乙基 亚硝基脲复制大鼠神经系统肿瘤动物模型、以缺碘 饲料复制大鼠缺碘性甲状腺肿动物模型和应用胆固 醇、胆盐、甲基巯氧嘧啶及动物脂肪油复制鸡、兔、 大鼠的动脉粥样硬化症动物模型。不同品种、品系 的动物对化学药物耐受量不同，在应用时应引起注 意。有些化学药物代谢易造成许多组织、器官损伤， 有可能影响实验观察，应在预实验中摸索好稳定的 实验条件。
综上所述，动物模型在医学科学研究中做出了巨大 的贡献。
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8
二、人类疾病动物模型的设计原则
成功的动物模型常常依赖于最初周密的设计，动 物模型设计一般应遵循下原则。
1．相似性
动物模型应尽可能近似人类疾病，最好能找到与
人类疾病相同的动物自发性疾病。如大鼠自发性高
血压就是研究人类原发性高血压的理想动物模型；
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3
人类疾病动物模型的研究，本质上是比较医学的应 用科学。研究人员可利用各种动物的生物特征和疾病 特点与人类疾病进行比较研究。长期以来，生物医学 研究的进展常常依赖于使用动物作为实验假说和临床 假说的基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的， 疾病的发病机制和预防、治疗机制是不可能也不允许 在人体上试验研究的，但可以通过应用动物复制出人 类疾病的动物模型，对其生命现象进行研究，进而推 论到人类，以便探索人类生命的奥秘，控制人类的疾 病和衰老，延长人类的寿命。
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（一）按产生原因分类

人类疾病动物模型

病原规范化要求，标准株、模式株、代表株。 研究规范要求，接种方式、模型指标等。 模型研制途径要求。 剂量要求，疾病的最大化原则。 模型指标要求，临床研究、疾病病原学要求，
免疫学要求，病理生理。 药物疫苗研究规范。
精选ppt课件
8
疾病动物模型分类
动物模型分类方式较多，产生原因、系统、 病理、中医药体系等。
粘膜下层有灶性 出血、水肿和 细胞浸润；
肺泡腔内含有纤 维蛋白和渗出 液，呈现浆液 性出血性支气 管肺炎。
正常小鼠 ICR小鼠
精选ppt课件
BABL/C小鼠 昆明小鼠
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不同日龄小鼠易感性
刚离乳至性成 熟之前的小鼠 比较敏感，死 亡率高于其它 组的小鼠。
组别 刚离乳组
离乳至性 成熟组
39 38 37 36 35 34 33 32 31 30
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 时间（天）
精选ppt课件
BABL/C小鼠 ICR小鼠 NIH小鼠 C57BL小鼠 昆明小鼠
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不同品系小鼠感染肺病理变化
肺脏充血和水 肿；
器官和支气管内 有血性分泌物；
疾病动物模型工作的对象是异常的、病态的 或反常的，不是正常的或健康的动物。动物 模型研究首先要明确动物疾病的论断。
模式动物：经常使用的、确知有用的、已标 准化的，用于疾病模型研究的动物。
精选ppt课件
3
研究意义
避免人体接受实验的风险； 便于实验材料的获取与比较； 简化实验操作； 提供发病率较低的疾病材料； 有助于更全面地认识某些疾病的性质。
完全疾病表现的模型，最理想的疾病模型；
部分疾病表现的模型；
同类疾病的模型或参比疾病的模型；

人类疾病动物模型


五、生殖系统疾病动物模型(子宫内膜异位症) 实验动物：200-240g的雌性SD大鼠 方法：采用非动情造模方法，在手术前两 天开始灌服雌激素，使子宫内膜增厚。 10%水合氯醛0.35mL/kg腹腔麻醉，开 腹切下长约1cm的子宫段，纵行切开子宫段， 剪取5³5mm的子宫段两块，分别缝于双侧或 单侧腹壁。
九、神经系统疾病动物模型 (一) 脑缺血 实验动物：成年SD大鼠 方法：麻醉后开颅，暴露大脑中动脉， 用电灼损毁大脑中动脉，引起局灶性脑缺 血，而出现中风症状。
正常大鼠在提尾垂吊时双前肢 能伸直触地。造模大鼠在提尾垂吊 时，可有不同程度的右前肢向对侧 偏斜或屈曲回缩，不能伸向地面； 平衡功能亦发生障碍，行走时向右 侧旋转。
十二、免疫系统疾病动物模型 (一) 猴SAIDS模型(猴获得性免疫缺陷综合征)
用D型逆转录病毒SRV-1或SRV-2人工 感染猴，可诱发猴SAIDS。 用猴免疫缺陷病毒（SIV）人工感染恒 河猴，亦能迅速发生SAIDS。
节
人类疾病动物模型的概念 诱发性疾病动物模型 自发性疾病动物模型 中医证候动物模型
第一节 人类疾病动物模型的概念 一、人类疾病动物模型(animal models of human diseases) ： 为阐明人类疾病的发生机制或 建立治疗方法而制作的、具有人类 疾病模拟表现的实验动物。
二、使用人类疾病动物模型的意义: 1. 人类的替难者 2. 可按需要取得实验样品 3. 缩短研究周期 4. 可比性强 5. 有助认识疾病本质 6. 药效临床前研究 7. 为教学服务
二、消化系统疾病动物模型 (一) 幽门螺杆菌感染致慢性胃炎 (二) 急性胃溃疡 1. 应激法 实验动物：成年大鼠，200-250g 方法：禁食24h，将其四肢固定于木 板上，垂直浸入23±0.5℃水浴至剑突 水平，24h后取出处死。

人类疾病动物模型


3．抗疾病型动物模型 是指特定的疾病不会在某种动 物身上发生，因而可以用来探讨为何这种动物对该疾 病有天然的抵抗力。 4．生物医学动物模型 是指利用健康动物固有的生 物学特征来提供人类疾病相似表现的动物模型。
(二)按系统范围分类 二 按系统范围分类
1．疾病的基本病理过程动物模型 是指具有各种疾病共同的一些病理变化过程表现 的动物模型。如：发热、炎症、休克、电解质紊乱等。 2．各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相应的动物模型。如：神经、 心血管、呼吸、消化、泌尿等系统疾病相应的动物模 型。
此外，动物模型复制的成败还与环境因素密 切相关。动物饲料、所处的居住场所、光线、温 度、湿度、噪声等任何一项被忽视都可能带来严 重影响。 复制过程中实验操作如固定、麻醉，手术、 药物和并发症等处置不当，同样会产生不良的后 果，因此在复制模型时应充分考虑环境因素和操 作技术。
第二节 常用动物模型的复制
(2)胃癌 胃癌 1) 甲基硝基亚硝基胍(MNNG)诱发小鼠胃腺癌。 2) 用 3-甲基胆蒽(MC) C线结穿挂小鼠腺胃诱发胃腺癌。
(3)肺癌 肺癌 1) 二乙基亚硝胺(DEN)诱发小鼠肺癌。 2) 乌拉坦诱发肺腺癌。
(4)膀胱癌 膀胱癌 1) N-[4(5-硝基-2-呋喃)-2-噻唑基]甲酰胺(FANTF) 诱发大鼠膀胱癌。 2) N-丁基-N-[4-羟(基)丁基]亚硝胺(BHBN)诱发大鼠 膀胱癌。 (5)结肠癌 结肠癌 二甲基苄肼(DMH)可诱发大鼠结肠癌。
2．幽门螺杆菌感染动物模型 ．
常用家猪和无特异病原体(SPF)小鼠口服幽门螺杆 菌（Hp）制成Hp感染动物模型。
3．病毒性肝炎动物模型 ．
树鼬是较常用的病毒性肝炎动物模型。鸭作为肝 炎模型也开始增多。
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因此，利用人类疾病动物模型来研究人类疾病， 对理解疾病发生、发展至关重要，对基因功能与疾 病关系的分析、疾病发病机制的探讨、药物新靶点
的发现及临床前药效学评价等都具有十分重要的作
用和意义。
但从动物模型获得的结果不能简单类推至人，
只能供研究人类疾病参考，其结果还必须在人类疾
病中获得验证。
三、人类疾病动物模型的分类
是指利用健康正常动物的生物学特征来提供 人类疾病相似表现的疾病模型。 如沙鼠缺乏完整的脑基底Willis动脉环、动脉 环后交通支，左右大脑供血相对独立，可用来结 扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑缺血模型；鹿的正 常红细胞是镰刀形的，多年来一直用于镰刀形红 细胞贫血研究。
四、人类疾病动物模型的制备原则 1、相似性 2、可重复性
(二)、按疾病种类分类
1、基本病理过程动物模型 指模拟各种基本病理过程的动物模型。 如发热、炎症、休克、DIC、水电解质代谢紊乱、 酸碱失衡等。
2、各系统疾病动物模型 指模拟人类各系统疾病的动物模型，如神经（大 鼠囊状脑动脉瘤）、心血管（小型猪动脉粥样硬 化）、呼吸（豚鼠慢支）、消化（轮状病毒性肠 炎）、内分泌与代谢（糖尿病）、泌尿等系统的 疾病模型。
人类疾病动物模型概述
中南大学基础医学院病理生理学系 肖献忠
一、基本概念
1、生物：指一切具有新陈代谢、可生存、生长、繁殖 的生命体，包括动物、植物、微生物。 2、动物：指多细胞真核生命体，是生物中的一大类群， 已知有150多万种，包括人类。 3、实验动物：是指经专门培育、供生物医学实验研究 使用的动物，要求来源清楚、遗传背景明确、微生物 受到控制。 4、人类疾病动物模型：是指具有人类疾病模拟表现的 实验动物
如何增强动物模型复制时的可重复性？
注意在以下方面尽量保持一致： 动物品种、品系、年龄、性别、体重、健 康情况、饲养管理；实验及环境条件、季节、 昼夜节律、应激、室温、湿度、气压；实验方 法步骤；药品生产厂家、批号、纯度、规格； 给药剂型、途径、剂量、浓度；麻醉、镇静、 镇痛方法；仪器型号、灵敏度、精确度；实验 者操作熟练程度等。
1987年 世界上第一只商业化转基因绵羊诞生(英国Roslin 研究所)； 1989年 精子载体法应用于转基因动物； 1997年 转基因克隆羊Dolly产生(Roslin研究所)，携带人 凝血因子Ⅸ； 1999年 上海遗传研究所宣布转基因试管牛“滔滔”诞生 三十多年来，转基因动物技术飞速发展，转基因兔、 转基因猪、转基因牛、转基因鸡、转基因鱼等陆续育成。转 基因动物技术已广泛应用于生物学、医学、药学、畜牧学等 研究领域。
6、有助于更全面深刻地认识疾病的本质 临床研究受到诸多限制，不便于采用一些工具 药来进行疾病的机制研究，很难进行基因的操作， 因此较难开展深入的疾病机制研究。而在人类疾病 的动物模型上，可进行不同动物的比较研究和整合 分析，可使用各种工具药（如激动剂、抑制剂）， 并进行各种基因操作（如转基因、基因敲除、基因 表达抑制等），有利于从整体、离体、分子细胞等 多个水平揭示疾病的发生机制，可使研究工作上升 到立体水平来揭示疾病的本质。
在各种疾病研究中，同一时期内很难在病人 身上取得一定数量的生物样本和数据资料，但在 动物模型上容易实现。而且通过限定各种实验条 件（如投服一定剂量的药物或移植一定数量的肿 瘤等），可获得条件一致的模型材料和数据。
5、可以简化实验操作和样品收集 动物模型作为人类疾病的“缩影”，便于研 究者按实验目的需要随时采取各种样本，甚至及 时处死动物收集样本，这在临床是难以办到的。 实验动物向小型化的发展趋势更有利于实验者的 日常管理和实验操作。
（三）、其它分类
1、抗疾病型动物模型（negative animal models）
是指特定的疾病不会在某 种动物身上发生。因此可借 以探讨为何该种动物对该疾 病有天然的抵抗力。 如哺乳类动物均感染血吸 虫病，而洞庭湖流域的东方 田鼠却不能复制血吸虫病， 故可用于血吸虫感染和抗病 的研究。
2、生物医学动物模型（biomedical animal models)
一般遗传性、免疫性、代谢性和内分泌等疾病 在临床上发病率很低，研究人员可以有意识地提高 其在动物种群的中发生频率，从而推进研究。 如肿瘤等疾病发生发展很缓慢，有的可能要几 年、十几年、甚至几十年。有些致病因素需要隔代 或者几代才能显示出来，一个科学家很难有幸进行 三代以上的观察，而许多动物由于生命的周期很短， 在实验室观察多代都是容易的。
3、可靠性
4、适用性和可控性
5、易行性和经济性
1、相似性
所复制的模型应尽可能与人类疾病相同、相似，能够找到 与人类疾病相同的动物自发性疾病当然最好。 例如SHR就是研究人类原发性高血压的理想模型，老母猪 自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病的理想模型，
自发性狗类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎十
用某些不能应用于人类的方法学途径，甚至为了研究需要可
以损伤动物组织、器官或处死动物。
2、可随时复制临床上平 时不易见到的疾病 如放射病、毒气中 毒、烈性传染病 ,可以 根据研究目的要求随时 采用实验性诱发的方法 在动物身上复制出来。
3、可克服在研究某些潜伏期长、病程长和发病率低 的人类疾病时所遇到的困难
效的治疗方案就不一定能用于临床。
例如，动物内毒性休克（单纯给动物静脉输入细
菌内毒素所致的休克）与临床感染性（脓毒性）休
克就不完全一样，因此对动物内毒素性休克有效的
疗法（如抗炎症因子抗体）不能通过临床试验。
2、可重复性
理想的动物模型应该是稳定、可重复的，甚至是
可以标准化的。 例如用一次定量放血法可百分之百造成失血性休 克和一定的死亡率，这就符合可重复性的要求。
1、显微注射法
显微注射仪
体视镜
煅针仪
拉针仪
受精卵的采集
受精卵的消化、培养
消化、洗涤后的受精卵 原核清晰的受精卵ous animal models） 指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生的疾病， 或者由于基因突变引起异常表型，通过遗传育种保留下来 的动物疾病模型。以肿瘤遗传性疾病居多。 优点：在一定程度上减少了人为的因素，更接近自然的人 类疾病。 缺点：种类有限，疾病动物饲养条件要求高，发病率低， 发病时间长。自发肿瘤模型因动物种系、品种不同，其肿 瘤所发生的类型和发病机制有差异
3、可靠性
复制的动物模型应该力求可靠地反映人类疾病，即可
特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构 变化，应具备该种疾病的主要症状和体征，经化验或X 光照片、心电图、病理切片等证实。 例如铅中毒可用大鼠做模型，但有它本身容易患地 方性肺炎及进行性肾病，后者容易与铅中毒所致的肾病 相混淆，不易确定该肾病是铅中毒所致还是它本身的疾 病所致。 用蒙古沙土鼠就比较容易确定，因为一般只有铅中 毒才会使它出现相应的肾病变。
4、可严格控制实验条件，提高研究的效率和研究结 果的可靠性 临床上疾病是十分复杂的，各种因素均起作用。 病人的年龄、性别、体质、遗传等各不相同，对疾 病的发生发展均有影响。采用动物来复制疾病模型， 可以选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、活 动性、健康状态、甚至遗传和微生物等方面严加控 制的各种等级的标准实验动物，用单一的病因作用 复制成各种疾病，并严格控制温度、湿度、光照、 噪音、饲料等实验条件，这样有利于获得可靠的实 验结果，提高研究效率。
二、人类疾病动物模型的作用和意义
1、避免了在人身上进行实验所带来的风险
临床上对外伤、中毒、肿痛病因等研究是有一定困难的，
甚至是不可能的，如急性和慢性呼吸系统疾病研究中很难重
复环境污染的作用。辐射对机体的损伤也不可能在人身上反 复实验。而动物可以作为人类的替难者，在人为设计的实验 条件下可反复观察和研究。因此，应用动物模型，除了能克 服在人类研究中经常会遇到的理论和社会限制外，还容许采
优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他 因素容易控制，短时间内可大量复制。
缺点：诱发的疾病模型与自然产生的疾病在某些 方面有所不同。而且有些人类疾病不能用人工方法 诱发出来。
3、基因修饰动物模型（genetically modified animal models) 又称遗传工程动物模型，是指通过转基因、 基因敲除、基因敲入、基因敲低等生物工程技术 人为改变了动物遗传性状的动物模型，是研究人 类基因功能、人类疾病及新药研发的重要工具， 反应生命科学的发展趋势，新技术不断产生，日 益受到学术界的重视。 在本讲座中将做重点介绍。
分相似等等。
与人类完全相同的动物自发性疾病模型毕竟不
可多得，往往需要人工加以复制。为了尽量做到
与人类疾病相似，首先要注意动物的选择。
例如，小鸡最适宜做高脂血症的模型，因它的
血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人
十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的脂质构成
也与人相似。
如果动物模型与临床情况不相似，在动物身上有
五、基因修饰动物模型的制备方法及其研究进展 1、转基因动物模型 2、基因敲除动物模型（经典方法、条件性敲除）
3、基因敲入动物模型
4、基因敲低动物模型 5、基因修饰技术新进展（ZNF, TALENs, CRISPR/Cas9)
1、 转基因动物（transgenic animal) 模型
1982年华盛顿大学的Palmiter RD将大鼠的生长激素 基因注射到小鼠受精卵内,培育出体型明显大于正常小 鼠的超级鼠,转基因小鼠A生长速度要比普通小鼠B的生 长速度平均快50%，引起轰动。
转基因动物的概念
将外源基因导入胚胎细胞并整合到基因组，使动物 获得一个基因并能稳定遗传给后代的一类动物。 （传统的转基因动物：外源基因随机整合,拷贝数不定)
转基因鼠
转基因动物制备原理
转基因的基本方法
显微注射法 逆转录病毒法 ES（胚胎干细胞）法 精子载体法 脂质体载体法 电脉冲法 基因枪法 体细胞核移植技术（转基因克隆技术）