溴芬酸钠相关杂质

双氯芬酸钠缓释胶囊和双氯芬酸钾片的杂质谱研究王铁松1冯文化2施捷1金鑫1王威1车宝泉11.北京市药品检验所，北京10352.中国医学科学院药物研究所，北京105摘要目的:考察国产双氯芬酸钠缓释胶囊和双氯芬酸钾片的有关物质和杂质谱情况。

方法:用液相色谱法分析双氯芬酸制剂有关物质，制备并合成杂质对照品，并进行标化和细胞毒性I C50研究。

结果:双氯芬酸制剂易降解，且主要降解杂质B、C 毒性最大。

结论:双氯芬酸制剂质量差异大，应加强对有关物质的质量控制。

关键词:双氯芬酸钠;双氯芬酸钾;有关物质;杂质谱;降解;I C50第J届全国药品质量分析论坛厶驯T h e 3rd Natio nal F o r u m of Drag Quality Control五I U2实验方法双氯芬酸制剂依照英国药典”1有关物质检查方法分析，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH 2．5的磷酸盐缓冲液一甲醇(34：66)为流动相；检测波长为254 nm，保留至主成分保留时间的7倍。

双氯芬酸杂质对照品经液质联用、核磁、红外确证结构，按美国药典质量平衡法标定。

有关物质杂质对照品的毒性用MrI-I' 法测定。

3有关物质杂质谱研究共发现9种出现频次较高的杂质，按ICH要求对大于0．05％的杂质采用LCMS进行了结果鉴定，结合文献进行了推断，得到杂质A、B、C、E、F、G共6种杂质的结构，均尝试进行了合成，共得到杂质A、B、C、E、F5种对照品。

杂质对照品首先进行了结构鉴定(红外光谱、核磁共振光谱、质谱等)，并进行了细胞毒性、纯度标化和校正因子研究。

双氯芬酸制剂的杂质谱及可能降解途径如下图(图略)。

杂质A、B、C、E为欧洲药典特定杂质，其中杂质B、C为主要降解产物。

杂质F、G为首次发现的有关物质，其中杂质F是杂质B进一步氧化的产物，杂质G为双氯芬酸与甲醇成酯产物。

H、I、J三个杂质均未推断出结构，作为未知杂质控制。

对经过结构确证的杂质对照品采用美国药典的质量平衡法进行标化，考察待测物质的干燥失重、炽灼残渣、色谱纯度。

药物中特殊杂质的检查一、实验目的1.掌握某些药物中特殊杂质的来源和检查原理。

2.掌握薄层色谱法用于特殊杂质检查的一般操作。

3.掌握旋光光度法用于特殊杂质检查的一般操作。

二、仪器与试药1.仪器Mettler AL204电子天平 WZZ-1型自动旋光仪 刻度移液管 规格：1mL 、5mL 、10mL 研钵容量瓶 规格：50mL 、100mL 、1000mL 酸式滴定管 规格：50mL 2.试药乙酰水杨酸 硫酸阿托品 盐酸普鲁卡因 规格：2mL/支乙醇 硫酸铁铵 水杨酸 冰醋酸 对氨基苯甲酸 羧甲基纤维素钠 苯 硅胶H （薄层层析用） 冰醋酸 丙酮 甲醇 对二甲氨基苯甲醛 蒸馏水 三、实验原理1.乙酰水杨酸中游离水杨酸的检查游离水杨酸为生产中未反应的原料或乙酰水杨酸贮存过程中的水解产物，由于结构中酚羟基在空气中逐渐被氧化，成为淡黄到红棕色的一系列醌型化合物，而使乙酰水杨酸变色。

2.盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查盐酸普鲁卡因分子中含酯键，因此盐酸普鲁卡因注射液在贮藏期间，普鲁卡因易水解。

其注射液制备过程中受灭菌温度、时间、溶液pH 值、光线等因素影响，可发生水解反应生成对氨基苯甲酸和2-二乙氨基乙醇。

其中对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或高温加热，可进一步脱羧转化为苯胺，而苯胺又可被氧化为有色物，使注射液变黄。

已变黄的注射液不仅疗效下降，而且毒性增加。

故药典规定检查对氨基苯甲酸。

-二甲氨基苯甲醛溶液，在冰醋酸存在下与对氨基苯甲酸缩合形成Schiff 碱呈有色斑点，并同时与对照品溶液的主斑点进行比较。

COOH OCOCH 3+H 2OCOOHOH +CH 3COOH 6COOHOH+4 Fe3+Fe(COOO --)23Fe++12H+NC H 3CH 3NH 2COOHCH=N N CH 3CH 3COOHNC NH C H 3H 3COOH++H +（三）硫酸阿托品中莨菪碱的检查利用药物和杂质有无旋光性的差异可进行药物中特殊杂质的检查。