药物化学 镇痛药共42页

OH
• 整个分子呈T型
理化性质
1、酸碱性：
1 2
3
HO
16 17
DN
10
*9 H
11
15
8
B
* 14
A 12
13 *
C
E*
*6
4 O5
OH
两性—pKa(HA)9.9 pKa(HB+)8.0
2、还原性 (自由基机理）
N
N
N
H O
O
O H
[O]
毒
H O
O
O H H O
O
O H
O
N
+
N-氧化吗啡
HO
O
OH
κ receptor, 与脊髓水平的镇痛有关, 并使病人烦躁
不安;
σ receptor, 与镇痛无关, 兴奋可引起幻觉, 焦虑和
烦躁不安.
• 吗啡是μ、κ、δ三种受体的激动剂 • 作用强度是μ > κ > δ
N
HO
O
OH
内源性镇痛性物质
• 阿片受体的发现，提示脑内可能存在内 源性镇痛性物质。
• 脑啡肽－亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽 －在脑内分布和阿片受体相似； －与阿片受体结合后产生吗啡样作用。
吗啡与葡萄糖醛酸结合。
• 代谢：
1％N-脱甲基变成去甲吗啡（活性低，毒性 大）；
20％为游离型主要从肾脏排出。
作用
• 作用于阿片受体，有镇痛、镇咳、镇静 作用
• 临床用于抑制剧烈疼痛和麻醉前给药。
N
HO
O
OH
作用机制
• 70年代初证实脑中存在阿片受体，以及 各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力 相关

体内代谢
HO
H N
CH2OH
COOH
临床用途
苯吗喃类三环化合物 第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛
药 κ阿片受体部分激动剂，大剂量时轻度拮抗
吗啡作用 主要用于镇痛, 为吗啡的1/3
镇痛药的结构特征
N
平坦的芳环结构 有一个碱性中心
HO
O H
OH
能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，
O H
拮抗剂位置 作用强
O N e
HO
纳洛啡
激动剂位置
O H
O HO
N OH e
纳洛酮
O H
O HO
N a 作用弱
O H
O N
OH HO
立体禁阻
三、内源性阿片样镇痛物质:
H Tyr Gly Gly Phe Leu OH 亮 氨 酸 脑 啡 肽 ( L-enkephalin ) H Tyr Gly Gly Phe Met OH 甲 硫 氨 酸 脑 啡 肽 ( M-enkephalin ) Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
疼痛
作用于身体的伤害性刺激，在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，引起血压降 低，呼吸衰竭、甚至导致休克而危及生命。
镇痛药：
对痛觉中枢选择性的抑制，使疼痛减轻或消 除的一类药物。
不影响意识、触觉、听觉 不干扰神经冲动的传导。
镇痛药
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
N O
. HCl
O
又名：度冷丁
相当于Morphine A、D环类似物
酯键，苯环空间位阻的影响，水解倾向相对不易

【化学性质】
1.本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间位阻影响， 使其不易水解。其水溶液在pH4时最稳定，短时间煮沸消毒不 致分解，在酸催化下易水解。
2.本品水溶液加碳酸钠试液，即析出油滴状的哌替啶，干 燥后凝成黄色或淡黄色固体。
3.本品遇甲醛、硫酸试液显橙红色。
C2H5OC N
芬太尼 Fentanyl
【化学性质】
1.本品含有三个手性碳原子，具有旋光性，左旋体的镇痛活 性比右旋体强20倍，临床常用外消旋体。
2.本品含酚羟基，其稀硫酸液加FeCL3试液显黄色；含双键， 其盐酸溶液能使高锰酸钾溶液褪色。
三、苯基哌啶类
盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride
A
COOC2H5
D
N CH3
【化学性质】
1.本品有一个手性碳原子，具旋光性，左旋体的镇痛作用 比右旋体强20倍。药用品为外消旋体。
2.本品水溶液见光分解，变成棕色；其旋光度亦会随pH改 变而降低。
3.本品水溶液与常见生物碱试剂反应生成沉淀，如与甲基 橙试液作用，生成黄色复盐沉淀；加入氢氧化钠试液，析出游 离碱。
又名度冷丁
【临床应用】
本品为典型的阿片u受体激动剂，镇痛 作用为吗啡的1/10，具有阿托品样的解痉作 用，成瘾性较吗啡弱，不良反应较少，起效 快，作用时间短。常用于各种创伤性疼痛及 平滑肌痉挛引起的内脏剧痛。口服有首过效 应，应注射给药。
【物理性质】
本品为白色结晶性粉末，无臭或几无臭；易溶于水和乙醇， 溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。易吸潮，见光易变质，应密闭、 避光保存。
四、氨基酮类
盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride
又名芬那酮
【临床应用】

S
D-Ala 2
O
CH3 O
H
N
N
H2N
N H
N COOH H
O CH3
O
CH2OH
氨肽 酶
脑 啡肽 酶（羧 肽 二肽 酶）
⑤脑啡肽存在分子内氢键，脑啡肽是一个柔性分子，其构象决 定于分子周围的环境，它可以用不同的构象与不同的阿片受体 和受体亚型相结合。
H O
O
N H N HH
H N O
O N H
型中应突出于平面前方，以便与受体空穴部
分相契合。
4、芳环与一个季碳原子相连，通过季碳原
子与叔胺N原子之间的距离相隔二个碳
5、分子中其它部位可与受体结合（如氢键
）可增加镇痛效力。
（二）内源性阿片肽类构效关系
内源性阿片样肽类有以下共同特点：
①所有内源性阿片样肽类的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或 甲硫氨酸脑啡肽相同。
C CH2
CH3 CHCH2N CH3 CH3
H3C
CH3
O
N
O CCH2CH3
H3C
CH2
右丙氧芬
右丙氧芬构象
也称达尔丰，其右旋体具有活性， 镇痛作用为吗啡的1／15
3、吗啡喃类（Morphinans）
NCH3 H
N9 H3C
H
14
13
R
R=H N-甲基吗啡喃 R=OH 左啡诺
B／C环呈顺式，C／D环呈 反式，与吗啡立体结构相同
OCH3
二氢埃托啡
镇痛作用强于埃托啡，动物实验结果其戒断症状及精 神依赖性潜力均明显的轻于吗啡，但在临床使用中发现有 较强的精神依赖性和躯体依赖性，耐受性形成快，成瘾性 强，滥用潜力很大

从植物药中提出的生物碱类； 合成镇痛药； 半合成镇痛药； 内源性多肽。

一、吗啡的分子结构与改造
1.
吗啡的分子结构
16 10 1 11
N D
9
CH3 H
2
A
4
8 15 B 14 12 C 7 13
HO
E O
5
6
OH
立体构象：斜“T”型 1）B环和C环：顺式连接， 几乎垂直； 2）D环和C环：反式，同 平面； 3）C环和E环：顺式，几 乎垂直。
2. 1) 2) 3) 4)
5)
吗啡的结构改进 C3－酚羟基烃基化 C3和C6－OH乙酰化 C6－OH氧化；7，8位双键还原 N上烃基修饰 分子内引入C6~ C14内乙烯桥
二、合成镇痛药
吗啡喃类 苯吗喃类 哌啶类 苯丙胺类 氨基四氢萘类 环己烷衍生物

1. 吗啡喃类（Morphinans）
C6H5
4－苯氨基哌啶类 如：芬太尼 Fentanyl

O N
H3C N COOC2H5
发1939年发现
N
O C OC2H5 H3CN 哌替啶 平伏 O
O O H3CN 直立(活性) O
O H OH H N CH3
哌替啶的结构改造
反构酯 α－甲基取代物 N－取代基的改变
芬太尼 Fentanyl
第六章

镇痛药（Analgesics）
疼痛是多种疾病的常见症状之一，它是直 接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应。 剧烈疼痛不仅使患者感觉痛苦，还会引起 血压下降，呼吸衰竭，甚至导致休克等严 重症状。 镇痛药是指作用于中枢神经系统,选择性地 抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神 经冲动传导的药物。

可待因吗啡服务与规模并把这个优势发挥到极致在这个基础上树立我们的新核心能力就是提供全方位技术服务以及仓储能力把它作为我们的独特客户价值这是我们团队的执行方向二吗啡的半合成衍生物2将吗啡36位上的两个羟基同时乙酰化得到海洛因虽然镇痛作用大大增加但成瘾性也极大增加被列为禁用的毒品海洛因吗啡服务与规模并把这个优势发挥到极致在这个基础上树立我们的新核心能力就是提供全方位技术服务以及仓储能力把它作为我们的独特客户价值这是我们团队的执行方向二吗啡的半合成衍生物3将吗啡6位上的羟基氧化成酮78位间双键氢化17位的n甲基换成烯丙基得到纳洛酮昨晚完全改变了镇痛消失成为吗啡的专一拮抗剂吗啡纳洛酮服务与规模并把这个优势发挥到极致在这个基础上树立我们的新核心能力就是提供全方位技术服务以及仓储能力把它作为我们的独特客户价值这是我们团队的执行方向二吗啡的半合成衍生物46位和9位间以ch2ch2连接得到二氢埃托啡镇痛活性为吗啡的12万倍是迄今为止作用最强用量最小的镇痛药吗啡服务与规模并把这个优势发挥到极致在这个基础上树立我们的新核心能力就是提供全方位技术服务以及仓储能力把它作为我们的独特客户价值这是我们团队的执行方向服务与规模并把这个优势发挥到极致在这个基础上树立我们的新核心能力就是提供全方位技术服务以及仓储能力把它作为我们的独特客户价值这是我们团队的执行方向第2节吗啡的全合成代用品苯基哌啶类氨基酮类吗啡烃类典型药物
理化性质
化学性质
－在酸中的加热反应
●吗啡
H+
△
脱水
重排（邻阿苯扑二吗酚啡结构）
邻醌化合物
HNO3
●其反应过程如下：
[O]
[O]
→H+
△
→
阿扑吗啡
邻醌化合物
●阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。 ● 红色的邻醌化合物可以用于检查吗啡中的阿扑吗啡。

4. 阿片受体的多型性
❖ 通过对整体动物、离体器官以 及阿片受体的放射受体结合试 验的研究，现比较清楚的阿片 受体的亚型有三种：、和 型。还可能存在和型。
比较:解热镇痛药与镇痛药
❖ 1、作用部位 外周
中枢
❖ 2、作用靶点 环氧合酶 阿片受体
不能代替吗啡类使用
它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
盐酸阿扑吗啡
❖ 1、物理性质：溶于热水 ❖ 2、结构特点：（与吗啡比较） ❖ 3、化学反应： ❖ 1）氧化反应 ❖ 2）与碘试液反应
三、全合成镇痛药
❖ 吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型 1）吗啡烃类
N
2）苯吗喃类
N
喷他佐辛 Pentazocine
❖ 镇痛新
❖ 部分激动剂
❖ 作用 型受体
3. 阿片受体在体内的分布
❖ 阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中 自脊髓至大脑皮层均有存在。 阿片受体 分布的密度以纹体最高，小脑最低。一 般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和 间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含 量较低。
❖ 这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的 整合及感受有关，或与精神情绪有关或 与咳嗽反射、胃液分泌等有关。
HO
❖ 大剂量时有轻度拮抗 Morphine的作用
❖ 用于镇痛
效力为Morphine三分之一
H
❖ 副作用小，成瘾性小
N
3）哌啶类
N
O 4
O
. HCl N
盐酸哌替啶
作用↓，成瘾性↓
O N
O
ON
NH2
H
N
阿尼利定
芬太尼
OO
ห้องสมุดไป่ตู้