AL型系统性淀粉样变性诊治

·述评·AL 淀粉样变性心肌病诊治进展冯世栋 王妍 张明 孙世仁【摘要】 免疫球蛋白轻链（AL ）淀粉样变性心肌病是由AL 异常折叠形成淀粉样蛋白沉积于心脏，造成心脏结构异常和功能下降。

AL 淀粉样变性心肌病是淀粉样变性心肌病最主要的亚型，其起病隐匿、临床表现多样、易误诊漏诊、导致诊治延迟，患者错失最佳治疗时机、病死率高，受到临床广泛关注。

随着现有医疗诊断技术的不断进步，其早期诊断率明显提高，早期诊治可明显改善患者预后，提高患者生存质量，降低病死率。

该文将在临床表现、影像学检查、实验室检查、组织特殊病理检查、系统化治疗多个方面概述AL 淀粉样变性心肌病诊治进展，旨在提高AL 淀粉样变性心肌病的诊治水平。

【关键词】 淀粉样变性；心肌病；诊断；治疗Research progress on diagnosis and treatment of immunoglobulin light -chain (AL ) cardiac amyloi -dosis Feng Shidong， Wang Yan， Zhang Ming， Sun Shiren. Department of Nephology， Xijing Hospital， Air Force Medical University， Xi’an 710032， ChinaCorresponding author， Sun Shiren， E -mail：ningsun@ fmmu. edu. cn【Abstract 】 Immunoglobulin light -chain （AL ） cardiac amyloidosis is a protein misfolding disease inwhich AL misfording forms amyloid proteins deposited in the heart ， leading to cardiac structural abnormality and functional decline. AL cardiac amyloidosis is the most common subtype of cardiac amyloidosis. The onset of cardiac amyloidosis is obscure with diverse clinical manifestations ， resulting in a high misdiagnosis rate and missed diagnosis rate. Delayed diagnosis and treatment can cause a high mortality rate ， which captivates widespread attention from clinicians. As the existing diagnostic and therapeutic techniques persistently advance ， the early diagnostic rate has been signi fi cantly enhanced. Early diagnosis and treatment can considerably improve the clinical prognosis and quality of life and lower the mortality rate of patients withcardiac amyloidosis. In this review ， the research progress on the diagnosis and treatment of AL cardiac amyloidosis were systemically summarized from the perspectives of clinical manifestations ， imaging ， laboratory and histopathological examinations ， aiming to elevate the diagnosis and treatment of AL cardiac amyloidosis.【Key words 】 Amyloidosis ；Cardiomyopathy ；Diagnosis ；TreatmentDOI：10. 3969/j. issn. 0253-9802. 2019. 08. 001基金项目：国家自然科学基金（81600562）作者单位：710032 西安，空军军医大学西京医院肾脏内科通信作者，孙世仁，E -mail ：ningsun@ fmmu. edu. cn通信作者简介：孙世仁，空军军医大学西京医院肾脏内科主任，学科带头人，主任医师，博士研究生导师，美国梅奥医学中心访问学者。

第二十一章系统性淀粉样变性分型临床表现病理诊断与鉴别诊断病因与发病机理治疗系统性淀粉样变性（systemic amyloidosis）是由于淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和器官功能的疾病。

Picken等给出的本病最新定义是：淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征[1]。

由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。

常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。

全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现。

【分型】系统性淀粉样变有遗传性和后天性（或称继发性）；也可分为原发性和继发性；根据淀粉样蛋白沉积的部位可分为系统性与局限性。

临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而把系统性淀粉样变分为下列5型[2]：一、浆细胞恶液质浆细胞恶液质是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致，可以是完整的免疫球蛋白，以IgG多见，也可以是免疫球蛋白的K（Kappa）和L（Lambda）轻链，统称之为本-周蛋白（Bence-Jone protein）。

此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL型）。

慢性高雪（Gaucher）病合并AL系统性淀粉样变性为极少见的病例[3]。

二、继发性淀粉样变此型是由于肝脏对炎症反应所产生的一种淀粉样蛋白A（或称血清淀粉样蛋白）的沉积，故又可称为淀粉蛋白A（AA）系统性淀粉样变。

因为它可继发于多种疾病，故又称继发性淀粉样变。

常见的原发性疾病有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、炎症性肠病、家族性地中海热（呈家族性发病）、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和“湿性”支气管扩张症等。

三、家族性淀粉样变因其呈家族性发病，故而得名。

与遗传有关，为常染色体显性遗传。

沉积的淀粉样蛋白是由于一些蛋白质基因突变而产生的突变的蛋白质，形成淀粉样蛋白小纤维沉积于组织间隙中而致淀粉样变。

电镜诊断系统性淀粉样变性1例发表时间：2014-07-04T10:14:25.717Z 来源：《中外健康文摘》2013年第52期供稿作者：张渝王冲宁[导读] 系统性淀粉样变性是一种少见的累及多器官的全身性疾病，早期诊断困难，预后恶劣。

张渝王冲宁（云南省泸西县人民医院肾内科 652499）【中图分类号】R692 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）52-0075-02系统性淀粉样变性是一种少见的累及多器官的全身性疾病，早期诊断困难，预后恶劣。

电镜在淀粉样变性的诊断中的价值常被低估，现将我院使用电镜确诊淀粉样变性1例介绍如下。

病例资料患者，女性，65岁，因“发现肾功不全4+年，加重伴恶心、呕吐4+月”入院。

4年前，患者无明显诱因出现双侧腰痛，无放射痛，无发热、尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿。

当地医院检查发现蛋白尿，具体不详，IgA﹥8000mg/l。

患者拒绝肾穿刺检查等治疗，在当地一直坚持服中药治疗，配方不详。

多次复查，血肌酐逐渐由80umol/L上升至200umol/l，尿检仍示蛋白尿。

4月前出现恶心、呕吐、纳差，伴腰部酸痛，无发热、咳嗽、尿量减少等。

至我院就诊，生化：TP45.1g/l，ALB 21.1g/l，BUN 11.53mmol/l，血肌酐221.8umol/l，尿常规蛋白（3+）、隐血（4+）。

外院住院治疗3月（具体治疗不详），无明显好转，为进一步治疗收住我院治疗。

起病以来，患者精神、食欲差，时常便秘，小便无明显变化，体重减轻（不详）。

否认夜尿增多、关节痛、皮疹、光过敏及心累气紧等。

发病以来曾因体位改变晕厥两次，平卧休息后改善。

体格检查：T：36.9℃，P：85次/分，R：20次/分，BP：125/ 65mmHg。

神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜无黄染及皮疹，全身浅表淋巴结未扪及肿大。

舌体、甲状腺无肿大，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界不大，心律齐，A2>P2，未闻及异常心音和病理性杂音。

Dara-BCD方案治疗复发难治性AL型淀粉样变1例并文献复习[摘要]目的探讨Dara-BCD方案治疗复发难治性AL型淀粉样变的疗效。

方法回顾性分析宿州市第一人民医院例复发难治性AL型淀粉样变使用Dara-BCD方案诊疗经过。

结果治疗后患者血清学指标较入院时有明显改善，已恢复至正常范围内。

结论 Dara-BCD方案治疗复发难治性AL型淀粉样变疗效显著，虽然远期疗效不明，但Dara单抗的使用仍建议不必多发性骨髓瘤（MM）。

[关键词]Dara-BCD方案； AL淀粉样变性；疗效AL型淀粉样变性，即免疫球蛋白轻链型淀粉样变性，是由单克隆浆细胞产生的游离轻链（κ链和λ链，其中以λ链较常见）异常折叠，形成的类似淀粉样的物质沉积在患者的心、肾、肝、皮肤、软组织中，导致组织或器官中出现功能障碍[1]。

AL型淀粉样变性发病率低、诊断较困难，且初诊时多数患者肾脏受累最明显，故易被误诊为原发性肾病综合征[2]。

该病治疗效果常以治疗前后血液中单特异性游离轻链κ链和λ链指标及κ/λ比值的变化来评估。

本文就1例复发难治性AL型淀粉样变患者，使用Dara-BCD方案（Dara：达累托尤单抗）治疗后取得了显著疗效进行介绍，旨在为AL型淀粉样变性临床治疗提供借鉴。

1病例资料患者，女，70岁，6年前于南京军区总医院经肾脏活检确诊为AL型淀粉样变性（λ链增高为主）。

初始LD方案（来那度胺+地塞米松）治疗3年，后复发，再改用马法兰治疗5.5个月，效果不佳。

2019/09-2020/04入住徐州医科大学附属医院采用BD方案（硼替佐米+地塞米松）治疗2疗程，血清学指标趋于正常，后责任医生建议定期巩固化疗，因疫情等原因，仅在2021/02、2021/07分别巩固1疗程，2021/07巩固治疗期间血清学指标仍较稳定：λ=33.64mg/L，κ=7.21 mg/L，κ/λ= 0.27。

（备注：λ参考值6～20mg/L，κ参考值7～23mg/L，κ/λ参考值0.7～1.6）。

2021系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南修订版(全文)2021系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南修订版（全文）系统性轻链（AL）型淀粉样变性是系统性淀粉样变性最常见的类型，其临床表现多样，诊断治疗困难。

2016年，中国AL型淀粉样变性协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心组织肾脏科和血液科的专家制定了我国首部《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南》，对规范AL型淀粉样变性的诊治起到了推动作用。

5年来，随着相关检测技术的提高和新药的不断问世，AL型淀粉样变性的诊治也有了很多进展，基于此，中国AL型淀粉样变性协作组联合相关领域专家对AL型淀粉样变性诊断和治疗指南作了更新。

本次指南的意见根据证据的强弱分为推荐（recommend）和建议（suggest）两个级别，推荐的内容临床证据级别较高，也达成了广泛的共识，建议的内容临床证据级别不高，有一定的争议，需要进一步研究来考证。

一、疾病定义以及概况AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于构造器官，造成构造结构破损、器官功能停滞并举行性进展的疾病，首要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。

淀粉样蛋白具有以下特点：光镜下苏木精-XXX（HE）染色呈嗜伊红均质状，过碘酸-雪夫（PAS）染色呈弱阳性或阳性，Masson染色呈嗜亮绿；刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈苹果绿色双折光；电镜下表现为直径8~14 nm、无分支、排列紊乱的纤维丝状结构；X线衍射显微镜下可见β片层结构。

AL型淀粉样变性是一种罕见病，欧美国家报道的发病率为8~10例/百万人年，我国还没有确切的病发率数据，从肾活检材料看，约占继发性肾脏病患者的4%。

AL型淀粉样变性多见于老年人，诊断中位年龄60岁左右，男性患者比例略高于女性。

AL型淀粉样变性预后具有较大的异质性，严重心脏受累的患者中位生存期不足1年。

2、临床表现建议对有特异性临床表现，或出现两个及以上器官受累临床表现的患者进行AL型淀粉样变性的筛查。

系统淀粉样变诊断标准
"系统淀粉样变" 通常指的是淀粉样变性疾病，其中包括一类罕见的遗传性神经变性疾病。

这类疾病包括但不限于淀粉样多神经病（ATTR）、淀粉样多神经病（AFib）等。

这些疾病的特征是体内蛋白质发生异常折叠，形成淀粉样沉积，导致器官和组织损伤。

针对系统淀粉样变性疾病的诊断通常需要综合考虑患者的症状、家族病史、临床检查以及特定的实验室和影像学检查。

一些可能的诊断标准和方法包括：
* 临床症状：
* 包括但不限于神经系统症状（如感觉异常、运动障碍）、消化系统问题、心血管系统问题等。

* 家族病史：
* 由于淀粉样变性疾病通常具有遗传性，家族病史可能是一个重要的诊断线索。

* 生化标志物：
* 通过血液或尿液检测一些生化标志物，如特定的蛋白质或代谢产物，可以提供诊断的线索。

* 组织活检：
* 对可能受影响的组织进行活检，检查淀粉样沉积，是确诊淀粉样变性疾病的关键手段。

* 影像学检查：
* 使用核磁共振成像（MRI）、超声波、心脏核素扫描等技术，观察可能受影响的器官和组织的状况。

* 遗传学检测：
* 进行基因检测，寻找与淀粉样变性疾病相关的遗传突变。

具体的诊断标准和方法可能会因疾病类型而异。

由于这些疾病相对罕见，确诊通常需要由专业医生和医学团队共同进行，并可能涉及多个医学领域的专业知识。

如果你或他人怀疑存在淀粉样变性疾病，建议咨询医生以获取专业的建议和诊断。

・标准与规范・表１ 淀粉样变性的主要类型疾病种类前体蛋白（淀粉样蛋白）分布受累组织或器官ＡＬ型淀粉样变性单克隆免疫球蛋白轻链系统性或局限性肾、心脏、胃肠道、肝、脾、神经组织、软组织、甲状腺、肾上腺ＡＨ型淀粉样变性单克隆免疫球蛋白重链系统性或局限性罕见，少数报道病例以肾损害为主ＡＡ型淀粉样变性血清淀粉样Ａ蛋白系统性肾、肝、胃肠道、脾、自主神经系统、甲状腺纤维蛋白原Ａα淀粉样变性（遗传性）突变的纤维蛋白原Ａα链（ＡＦｉｂ）系统性肾、肝、脾、高血压常见，肾损害以肾小球为主载脂蛋白ＡⅠ淀粉样变性（遗传性）突变的载脂蛋白ＡⅠ系统性肾（间质沉积为主）、肝、心脏、皮肤、喉载脂蛋白ＡⅡ淀粉样变性（遗传性）突变的载脂蛋白ＡⅡ系统性肾（间质沉积为主）、肝、脾、肺溶菌酶型淀粉样变性（遗传性）突变的溶菌酶突变体（ＡＬｙｓ）系统性肾、肝、脾、胃肠道、淋巴结甲状腺激素结合蛋白淀粉样变性（遗传性）突变的甲状腺激素结合蛋白系统性周围神经系统、心脏、玻璃体浑浊，肾受累不典型芬兰裔淀粉样变性（遗传性）突变的凝溶胶蛋白（ＡＧｅｌ）系统性脑神经、角膜格子样营养不良脑血管淀粉样变性（遗传性）突变的胱抑素Ｃ（ＡＣｙｓ）系统性脑血管为主，亦可见于皮肤、淋巴结、脾、睾丸、下颌下腺和肾上腺皮质老年性系统性淀粉样变性野生型甲状腺转运蛋白系统性心脏、软组织白细胞趋化因子２淀粉样变性白细胞趋化因子２局限性肾ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０３７６－２４９１．２０１６．４４．００２通信作者：刘志红，２１００１６南京总医院肾脏科国家肾脏疾病临床医学研究中心，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｚｈｉｈｏｎｇ＠ｎｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎ系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南中国系统性淀粉样变性协作组 国家肾脏疾病临床医学研究中心 淀粉样变性（ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。

系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南(全文版)淀粉样变性可累及多个器官和组织，因此临床表现多样化。

AL型淀粉样变性常见的表现包括心脏受累表现为心力衰竭、心律失常等；肾脏受累表现为蛋白尿、肾功能减退等；神经系统受累表现为感觉异常、运动障碍等。

同时，患者还可能出现乏力、体重下降、贫血等非特异性症状。

2．实验室检查：1）免疫固定电泳和免疫印迹电泳检测血液和尿液中的单克隆免疫球蛋白，确定其类型和浓度；2）组织病理学检查：组织切片经过刚果红染色和苏木精-伊红染色后，观察淀粉样蛋白的沉积情况和组织结构损伤情况；3）心脏超声、肾脏超声、神经电生理检查等辅助检查。

3．诊断标准：AL型淀粉样变性的诊断标准包括：存在单克隆免疫球蛋白轻链或游离轻链；组织病理学证实淀粉样蛋白沉积；至少一个器官或组织受累表现为功能异常或病理学改变。

同时，排除其他引起相似临床表现和组织学改变的疾病。

诊断应综合临床表现、实验室检查和组织病理学检查结果进行综合分析。

三、治疗原则AL型淀粉样变性治疗的基本原则是：控制克隆细胞增殖，减少淀粉样蛋白的产生和沉积，维持和恢复受累器官的功能。

治疗方案应根据患者的年龄、病情、肝肾功能等因素进行个体化制定。

常用的治疗方法包括化疗、干细胞移植、免疫调节治疗等。

同时，对于不同器官受累的患者，应采取相应的治疗措施，如心脏受累患者应给予洋地黄、利尿剂等药物治疗；肾脏受累患者应控制血压、限制蛋白质摄入等。

治疗过程中应注意监测疗效和不良反应，及时调整治疗方案。

四、随访和预后评估AL型淀粉样变性是一种病情进展快、预后差的疾病，患者应定期随访，评估疾病进展和治疗效果。

随访内容包括：症状、体征、实验室检查、影像学检查等方面的评估。

同时，应根据患者的临床表现和检查结果，评估患者的预后风险，并及时调整治疗方案。

预后评估指标包括：肝肾功能、心功能、神经系统功能等。

预后较差的患者应加强对症治疗，及时采取有效的治疗措施，提高生存质量和延长生存期。