多发性骨髓瘤的诊断与鉴别诊断(1)

多发性骨髓瘤（MM）定义：多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破坏和骨髓衰竭。

临床表现多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。

主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。

1.骨痛、骨骼变形和病理骨折骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。

由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。

2.贫血和出血贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。

晚期可出现血小板减少，引起出血症状。

皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。

3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。

器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。

4.神经系统症状神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。

5.多发性骨髓瘤多见细菌感染亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。

6.肾功能损害50%～70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。

7.高黏滞综合征可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。

8.淀粉样变常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。

初始诊断检查所有患者的初始诊断检查应包括病史、体检以及以下基线血液和生化检查，以便区分症状性和无症状性MM：完整的血细胞计数（CBC）（带分类计数和血小板计数）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐、血清电解质、血钙、白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白。

BUN和肌酐升高提示肾功能减退，而LDH水平有助于评估肿瘤细胞负荷。

β2微球蛋白水平可反映肿块情况，现在被认为是评估肿瘤负荷的标准指标。

大部分患者存在血清蛋白，伴或不伴相关尿蛋白。

多发性骨髓瘤骨病诊治指南（最全版）多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)骨病是MM患者的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现MM骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。

但MM骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏MM骨病的诊治指南，导致MM 骨病诊治的不规范。

本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的MM骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国MM骨病的诊治水平。

一、MM骨病概述MM是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70%～95%。

其发病的主要机制是瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF－1、IL－6等破骨细胞活化因子和Dkk－1、IL－3、TGF－β和肝细胞生长因子(HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。

MM骨病常导致患者骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件(skeletal related events, SRE)。

SRE是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。

骨损害所致的骨骼病变及SRE，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。

MM 患者的主要临床特征为骨痛，1/2～2/3的MM患者因骨痛而就诊。

二、MM骨病患者的临床表现MM骨病患者的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见(70%)。

早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。

有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。

骨髓瘤细胞骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。

骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。

三、MM骨病诊断对诊断为活动性的MM患者，推荐选择以下检查以明确骨病的诊断：(一)影像学检查MM骨病的影像学评价方法包括X线摄片、CT、放射性核素骨扫描(ECT)、核磁共振(MRI)、PET－CT骨扫描等，其中诊断评估骨病的常规标准检查是全身X线摄片。

多发性骨髓瘤诊断要点（一）临床表现多发性骨髓瘤早期症状不明显，有的甚至无自觉症状，当出现症状时，其临床表现也是多种多样，常见的有：（1）骨骼疼痛：为多发性骨髓瘤最主要的症状。

疼痛程度一般由轻到重，初起为间歇性微痛，随着病情的进展而发展为连续性剧痛。

疼痛部位以腰背部脊椎为最多，其次为胸肋、四肢。

少数患者可无疼痛，而较多患者以骨骼疼痛为首发症状。

疼痛的突然加剧常发生了病理性骨折。

（2）骨骼肿物：多在扁骨，尤以胸骨、肋骨、头颅骨、下颌骨等处多见。

（3）发热：多发性骨髓瘤患者常有不同程度的发热。

部分病人以此为首发症状，但多数为晚期表现，主要由于机体免疫缺损，感染引起。

（4）贫血：多发性骨髓瘤约1/3病人有头晕、心悸、乏力、消瘦等贫血症状，有的以此为首发症状。

（5）出血：少数病人可出现消化道、牙龈、鼻腔、皮肤出血。

或月经过多，也有以出血为首发症状。

（6）共他：本病晚期可出现消化、呼吸、泌尿、神经等系统的症状和恶心、呕吐、腹痛腹泻、咳嗽气短、截瘫、大小便失禁等。

（二）实验室检查1）红细胞及血红蛋白均低于正常值，约90%的患者有不同程度的贫血，1/3患者血红蛋白＜7g%；血涂片可见到中晚细胞。

2）白细胞减少，约40%的患者白细胞低于正常值。

3）红细胞沉降率＞20mm/h.4）骨髓穿刺涂片检查骨髓象内骨髓瘤细胞一般＞1.0%.少数患者不易检出，当临床高度怀疑本病时，应进行多部位穿刺，因肿瘤的分布并不均匀。

5）白蛋白和球蛋白比例常倒置。

0）血清蛋白电泳常在r或β部位出现高峰，这些高峰所代表的球蛋白称之为M成份。

7）尿检查表现为蛋白尿、镜下血尿，具有一定特异性意义的是尿中可有凝溶蛋自（本周蛋白）。

8）x线检查表现为多发性圆形或椭圆形穿凿样溶骨性病变，周围无骨膜反应、多见于颅骨、盆骨、肋骨和脊椎，骨质疏松，常发生病理性骨折。

总之，本病诊断主要根据临床表现和实验室检查，其中骨髓象内的骨髓瘤细胞＞10%，x线检查有溶骨性损害，血清蛋白电泳M蛋白，尿凝溶蛋白阳性具有决定性意义。

本课件介绍了，从多发性骨髓瘤的各种临床症状出发，分别阐述了各种症状的鉴别诊断要点和注意事项，并附有临床病例。

经过本课件的学习，可以很好地掌握。

一、归纳多发性骨髓瘤临床表现多种多样，所以误诊率很高。

国内对 2547 例多发性骨髓瘤的统计发现误诊率高达 %。

多发性骨髓瘤不同样的临床表现均应有相应的鉴别诊断。

如不明原因贫血、反应性浆细胞增加症：多克隆，浆细胞少、MGUS、肾病、原发性巨球蛋白血症（W aldenstr?m）：骨质、原发性系统性淀粉样变性、 POEMS综合征、重链病、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高、腰痛性疾病、骨转移癌等。

多发性骨髓瘤的变异型有两种：■孤立性浆细胞瘤 (Solitary plasmacytoma)?影像上表现单个溶骨性肿瘤，组织活检为浆细胞瘤，多部位骨髓穿刺正常，一般不伴有单克隆免疫球蛋白增加。

■髓外浆细胞瘤 (Extramedullary plasmacytoma)?髓外浆细胞瘤是肿瘤发生于骨髓之外的组织器官，组织活检证明是浆细胞瘤。

骨髓象正常，骨骼经 X 线和／或 MRI 检查正常（髓外浆细胞瘤后期发生广泛播散者除外）。

男性多发骨质损害患者应试虑哪些疾病？与多发性骨髓瘤如何鉴别？二、多发性骨髓瘤的鉴别诊断1.骨痛和病理性骨折骨质损害是 MM 特色性的临床表现之一，大体75%的 MM 患者在诊断时即有骨骼浸润，如骨痛，溶骨病变，洋溢性骨质松懈或病理性骨折，几乎所有的患者在临床病程中都会出现骨损害的表现。

好多骨转移瘤（肺癌、前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤）以及甲旁亢都可以出现骨质损害。

■ 病例资料患者半年前出现腰痛，为连续性酸痛， 3 个月前出现下肢无力，站立困难。

ESR 90mm/h，?2 微球蛋白 ml。

6-14BM：全片大量散在或成堆分布骨髓瘤细胞 ,粒红两系受抑 ,巨核细胞未见,血小板很多 ,浆细胞占％。

腰椎 MRI：T12、腰椎多发异常信号， L4-5，L5-S1锥间盘变性，腰骶部皮下软组织异常信号。

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2 位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。

随着新药不断问世及检测手段的提高，MM 的诊断和治疗得以不断改进和完善。

一、临床表现MM 常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状［血钙增高（Calcium elevation），肾功能损害（Renal insufficiency），贫血（Anemia），骨病（Bone disease）］以及继发淀粉样变性等相关表现。

二、诊断标准、分型、分期（一）诊断所需的检测项目（表1）对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。

在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。

（二）诊断标准综合参考美国国立综合癌症网络（NCCN）及国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南，意义未明单克隆免疫球蛋白增多症（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）、冒烟型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）和活动性MM（active multiple myeloma，aMM）的诊断标准如表2。

如无特殊标注，下文简称的MM 是指需要治疗的aMM。

其中高危SMM是指SMM中符合以下3条中2 条及以上：血清单克隆M 蛋白≥20 g/L；骨髓单克隆浆细胞比例≥20%；受累/非受累血清游离轻链比≥20者。

（三）分型依照M 蛋白类型分为：IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE 型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。

进一步可根据M 蛋白的轻链型别分为kappa（κ）型和lamda（λ）型。

其中部分罕见类型临床特点如下：1.IgD型骨髓瘤：1%~8%，我国患者发病率略高于国外报道，具有发病年龄轻、起病重，合并髓外浸润、肾功能不全、淀粉样变性等临床特征，95% 为IgD lamda型。

多发性骨髓瘤临床诊疗规范样本[定义]多发性骨髓瘤是浆细胞产生的恶性肿瘤，是一种原发的全身性骨髓肿瘤，又称浆细胞瘤，多发骨髓瘤，浆细胞性骨髓瘤。

常侵犯多个部位及组织。

发病年龄多为４０～７０岁，好发男性，男、女之比为1.5∶1。

好发部位是脊柱、扁平骨（骨盆、颅骨及肋骨）。

[诊断依据]一、病史无全身症状的单发骨髓瘤认真治疗，能达到长期存活（5～10年）。

如果出现全身症状，无论是单发或多发，生存期将缩短（2～5年）。

二、症状和体征疼痛是其首发症状，可出现放射性下肢疼痛。

10%的病人有软组织肿胀。

晚期患者可表现为：剧痛、体重下降、贫血，发烧、氮质血症等。

少数病人会出现脾异常或尿毒症样肾功能不全。

三、辅助检查实验室检查表现为贫血，血清中球蛋白增加，出现白蛋白／球蛋白比率倒置，蛋白电泳中α或γ球蛋白出现异常，尿中出现B-J蛋白，高钙血症，血清碱性磷酸酶升高，及肾功能不全导致代谢产物蓄积。

X线检查表现是圆形“穿凿状”骨破坏，散在于颅骨、椎体、髂骨等好发部位，随病史进展，小的骨破坏可融合为大的溶骨区，局限性病灶可能转变为多发性骨溶骨改变。

同位素扫描相对于病灶的范围，其对同位素的摄取非常少，表现为“冷结节”。

CT检查CT图像较平片能更早的观察、确定肿瘤的范围。

MRI检查病变组织T1加权像呈低信号，T2加权像呈高信号。

病理检查大片的嗜碱性圆细胞之间有较多的小毛细血管,肿瘤细胞为圆形的，大小一致，核偏心，胞浆清透含很多块状嗜碱的染色质呈车轮样或表面样排列。

[鉴别诊断]骨转移癌大多数骨转移癌的病人有原发癌病史。

与骨髓瘤的鉴别主要依靠实验室检查，特别是血清免疫电泳检查，骨髓瘤病人多显示球蛋白的异常，骨转移癌病人少有，但最终确诊须病理学检查。

[治疗]一、非手术治疗（一）放疗对于单发骨髓瘤，如果放疗较手术治疗对功能影响小，则首选放疗。

对于多发骨髓瘤病人，如果生存期不长，更应选择放疗来缓解疼痛，控制局部肿瘤的生长，延长生命。

（二）化疗最有效的是环磷酰胺(癌得光)和左旋苯丙胺酶氮芥(米尔法兰)并联合使用皮质激素药(强的松)、长春新碱、阿霉素及其它药。

多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。

其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。

常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。

随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。

此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。

病因和发病机制病因不明。

遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。

尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。

遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。

临床表现1.骨骼损害骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。

活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。

MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。

2.贫血贫血为本病的另一常见表现。

因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。

贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。

3.肾功能损害蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。

急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。

慢性肾衰竭的病因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高钙血症引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。

4.高钙血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。

5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。

浆细胞病及其实验诊断一、多发性骨髓瘤的实验诊断1.概念：多发性骨髓瘤（MM）是骨髓内单一浆细胞株异常增生的一种恶性肿瘤，属于成熟B细胞肿瘤。

其特征是单克隆浆细胞过度增生并产生单克隆免疫球蛋白，骨髓中单克隆浆细胞的增生并侵犯骨髓，引起骨骼破坏、骨痛或骨折、贫血、高钙血症、肾功能不全及免疫功能异常。

2.血象：绝大多数病人都有不同程度的贫血，贫血的严重性随病情的进展而加重。

贫血多属正细胞正色素性，少数呈低色素性，也有大细胞性者。

红细胞常呈“缗钱状”排列，血沉也明显增快。

白细胞数正常或偏低，白细胞减少的原因与骨髓受损有关。

白细胞分类中，淋巴细胞相对增多，可占40%～55%。

外周血片可见到骨髓瘤细胞，多为2%～3%；若瘤细胞超过20%，绝对值超过2×109／L，即可考虑浆细胞白血病的诊断。

血小板数正常或偏低，血小板减少与骨髓被浸润及微血栓形成有关。

3.骨髓象：骨髓穿刺检查对本病诊断有决定性意义。

早期病人的瘤细胞可呈灶性分布，因此，需多部位、多次穿刺，才有助于诊断，瘤细胞常成堆分布于涂片的尾部。

骨髓象一般呈增生活跃，各系统比例常随瘤细胞的多少而异。

当瘤细胞所占比例较高时，粒系细胞及红系细胞则明显减少。

正常骨髓内浆细胞为1%～2.5%，在多发性骨髓瘤时异常浆细胞增多，一般为5%～10%，多者可高达70%～95%以上。

瘤细胞的大小、形态和成熟程度有明显异常。

图多发性骨髓瘤骨髓中的骨髓瘤细胞图Russell小体是浆细胞浆内的一种数目不等，大小不一染成肉红色的球形小体，它是浆细胞中分泌免疫球蛋白的一种小体。

如胞浆内充满此小体，核常被挤到一旁，称为葡萄细胞（grape cell）或称mott细胞（桑椹状细胞）。

Russell小体在染色中有时会溶解，以致染成淡黄色或形成空泡，成为泡沫样细胞，须与脂肪细胞区别。

图Dutcher小体是一种含于核内的PAS阳性包涵体，经罗氏染色后，较核染色为淡，可在约7%的骨髓瘤患者中见到，以IgA型骨髓瘤较多见。