药物晶型略谈课件

频率γ 3.1020
3.1018
3.1016 3.1014
3.1012 3.1010
3.108 3.106 Hz
频率ω 2.1021
波 矢 量 κ6.1012 的大小
能量E
2.10-13
2.1019 6.1010
2.1017 6.108
2.1015 6.106
2.1013 6.104
2.1011 6.102
2.109 6
2.107 Hz 6.10-2 m-1
2.10-15 2.10-17 2.10-19 2.10-21 2.10-23 2.10-25 2.10-27 J
电磁谱
-
22
散射与衍射？
物理学家用两个字来描述波与障碍物的相 互作用。第一个字是散射，第二个字是衍射。 散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比 时，波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物 的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物 的相互作用。我们可以说，光波被大气中的 尘埃粒子散射，可是被一个象小轴承那样的 障碍物所衍射。
-
23
散射与衍射
现在我们考虑一个由大量的尺寸的数量 级为1nm的原子组成的晶体。晶体尺寸的 数量级为l0mm。当波长为0.lnm（1Å）的 X-射线和晶体相互作用时，每个原子都将 散射波，起一个散射中心的作用。晶体中 所有分子的散射组合起来将提供一个总的 净效应。可以将这个总效应看作为晶体作 为一个整体提供的效应。
规律的排列，这样就使晶-体具有对称性。
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2.晶体的特性 2.３ 对X-射线衍射性
研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子 本身性质最有用的技术是X射线衍射，它是提 供分子结构详细信息的唯一方法。
问题
1 什么是X射线 ？ 2 什么是衍射 ？ 3 晶体X射线衍射的意义 ？ 4 衍射与信息 ？

1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列， 然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态， 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如：温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态，称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
4
晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
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固体分类
➢ 晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
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晶胞及晶系
• 晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。

2.2制备方法的影响 如研磨、混合、搅拌、压片等情况 ——卡马西平的假晶型 (二水合物 )在球磨机中粉 碎以及压片过程中有 50% 因失水而转变成亚稳定 的β型，其可压性下降，咖啡因、盐酸马普替林、 磺胺苯酰等也均有在压片过程中发生晶型变化的 报道。在湿法制粒时使用溶剂也能使少量药物溶 解而在干燥过程中重结晶形成新的晶型。定型在其它理化性质 方面如熔点、密度、溶解度等都可能存在或大或小的差异。 在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。
无定形与晶型
无定形不是多晶型中的一种类型，无定形物 质的微观结构是分子或原子的无序集合， 同—物质只有一种无定形存在。 无定形与晶型可以转换 在其它物理性质方面无定形与晶型也有很大 差别。无定形与晶型在—定结晶条件下也同样 可以转换。
水、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯 等多种溶剂都可以导致假晶型的出现！！
区分晶型和假晶型的简单方法是用热 台显微镜观察分散在硅油中的粉末的熔 融过程。假晶型物质在受热时将因溶剂 的气化而使油中出现气泡，溶剂气化温 度接近于该重结晶溶剂的沸点，而晶型 物质仅在熔融时成为油滴。利用热分析 手段检查溶剂峰的存在亦可作出同样判 断。
四、多晶型药物的理化性质
前已述及，多晶型是物质晶格内部分子依不同方式排列 或堆积产生的同质多晶现象。因此，由于分子间力的差异 可能引起物质各种理化性质的变化。
（1）晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、 溶解度及溶出速率、稳定性、有效性等。以西米替 丁为例，缓慢蒸发西米替丁水溶液可以得到四种晶 型，它们的一些理化性质如表。
无味氯霉素晶型转换示意图
在 20℃条件下，无味氯 霉素的无定形转变成亚稳 定 型 (B 型 ) 的 半 衰 期 为 315 h ，无定型和 B 型的 混 合 物 转 变 成 稳 定 型 (A 型 ) 的半衰期为 10524 h ， 而由 B 型转变成 A 型的半 衰期为24415 h，A型在 临床上属无效型，由此可 见只有 B 型无味氯霉素具 有实用价值，无味氯霉素 的晶型转换见图。

2020/10/19
Slurry
——solvent selection
• Make sure the sample is suspension
• solvent/mixed solvents solubility is poor
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
2020/10/19
polymorph screening —— crystallization from solution
amorphous form as possible
API properties different solubility in the solvent
poor solubility or good solubility
Solvent properties
Polarity-different sort of solvents (alcohols, ethers, ester etc.) Boiling point Freezing point Toxicity miscibility
（优选）药物晶型研究
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
2020/10/19
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.

04
药物晶型与生物利用度的研 究进展
新型药物晶型的研究
药物晶型是指药物在固态下的晶体结构形式，不同的晶型可能具有不同的物理化学性质和生物活性。近年来，随着药物研发 技术的不断发展，越来越多的新型药物晶型被发现和研究。
新型药物晶型的研究主要涉及以下几个方面：首先，通过X射线晶体学、中子散射等手段研究药物的晶体结构，确定晶型特征 ；其次，研究不同晶型在溶解度、稳定性、生物活性等方面的差异，评估其潜在的药理作用和临床应用价值；最后，通过实 验和计算模拟等方法，探索晶型之间的转化机制和影响因素，为药物晶型的制备和控制提供理论依据。
药物晶型的分类
根据晶体结构的不同，药物晶型可分 为正交晶系、单斜晶系、三方晶系、 四方晶系、六方晶系等。
根据晶体中分子排列的差异，药物晶型 又可分为α、β、γ等不同晶型。
药物晶型的影响因素
1 2
3
药物的化学结构
药物的化学结构决定了其可能形成的晶体结构和晶型数目。
制备条件
不同的制备条件如结晶速度、溶剂、温度等会影响药物晶型 的形成和稳定性。
药物晶型与生物利用度ppt课件
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目 录
• 药物晶型介绍 • 药物晶型与生物利用度的关系 • 药物晶型的制备与控制 • 药物晶型与生物利用度的研究进
展 • 案例分析
01
药物晶型介绍
药物晶型的定义
01
药物晶型是指药物在固态下由于 分子排列不同而形成的不同晶体 结构。
02
药物晶型的不同会导致其理化性 质、溶解度、稳定性等方面的差 异。
药物晶型的不同会影响药物的溶解度和溶出速率，从而影响 药物的吸收和生物利用度。
一些特定的药物晶型可能会具有更高的生物利用度，因为它 们的溶解度和溶出速率更高，有利于药物的吸收。

药物晶型培训
七大晶系特征
晶系 三斜 单斜 棱长 a≠b≠c a≠b≠c 棱角 α≠β≠γ α=γ= 90°,β≠90° 晶胞参数个数 6个晶胞参数 a,b,c,α,β和γ 4个晶胞参数 a,b,c和β
正交 三方 四方 六方 立方（等轴）
a≠b≠c a =b=c a=b≠c a=b≠c a=b=c
α=β=γ=90° α=β=γ≠90° α=β=γ=90° α=β=90°,γ=120° α=β=γ=90°
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7.晶体的对称
晶体是具有对称性的。 特点： a.格子构造在三维空间周期重复的体现，所有的晶体都具有对称性 b.晶体的对称是有限的（晶体对称定律），晶体的对称受格子构造规律的限制 c.晶体的对称不仅具有几何意义，也包含更丰富的意义，如光学、力学、电学等
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7.晶体的对称
对称要素和对称操作 a.对称面(P) b.对称轴(Ln ) L1 L2 L3 L4 L6 晶体对称定律：晶体中不可能出现五次或者高于六次的对称轴 晶体的对称和分子对称的差别？ c.对称中心（C） d.旋转反伸轴：旋转+反伸 e.旋转反映轴：旋转+反映
3个晶胞参数 a,b和c 2个晶胞参数 a和α 2个晶胞参数 a和c 2个晶胞参数 a和c 1个晶胞参数 a
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技术研发中心
药物晶型培训
张悦 2011年12月
药物晶培训
一、晶体学基础知识
晶体的概念 晶体的特征及共性 晶胞及晶系
二、药物晶型
药物多晶型 药物晶型的表征方法 结晶问题讨论
药物晶型培训
晶体学的意义
1914年 劳厄发现晶体的X射线衍射 诺贝尔物理学奖 1915年 威康· 劳伦斯· 布拉格用X射线分析晶体结构 威廉· 亨利· 布拉格用X射线分析晶体结构晶胞及晶系 诺贝尔物理学奖

技术研发中心
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张悦 2011年12月
一、晶体学基础知识
➢ 晶体的概念 ➢ 晶体的特征及共性 ➢ 晶胞及晶系
二、药物晶型
➢ 药物多晶型 ➢ 药物晶型的表征方法 ➢ 结晶问题讨论
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晶体学的意义
1914年 劳厄发现晶体的X射线衍射 诺贝尔物理学奖 1915年 威康·劳伦斯·布拉格用X射线分析晶体结构
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二、药物晶型
➢ 药物多晶型 ➢ 药物晶型的表征方法 ➢ 结晶问题讨论
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Spectroscopy
常用固态表征方法
ssNMR,IR,Raman,Terahertz
Microscopy
SEM, Optical, AFM,
Scattering
X-ray, Laser
Thermal analysis
3个晶胞参数 a,b和c 2个晶胞参数 a和α 2个晶胞参数 a和c 2个晶胞参数 a和c 1个晶胞参数 a
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二、药物晶型
➢ 药物多晶型 ➢ 药物晶型的表征方法 ➢ 结晶问题讨论
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1.药物多晶型
• Polymorphism(多晶型现象) • The ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure. • Polymorphs(多晶型) • 1. Solid phase • 2. Same chemical composition • 3. Differnet molecular arrangements
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一、晶体学基础知识
➢ 晶体的概念 ➢ 晶体的特征及共性 ➢ 晶胞及晶系

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晶型样品的制备
• 采用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型 样品。 • 常用化学方法主要包括：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶 法等； • 常用物理方法主要包括：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法 等。 • 晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。各种方法影响晶型 物质形成的重要技术参数包括：溶剂(类型、组成、配比等)、浓度、成 核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。鉴于每种药 物的化学结构不同，故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同， 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
26
•
5.结晶速度：结晶速度大，则结晶中心增多，晶体长的细小，且往往长成针状、树 枝状。反之，结晶速度小，则晶体长得极大。如岩浆在地下缓慢结晶，则生长成 粗粒晶体组成的深成岩，如花岗岩，但在地表快速结晶则生成由细粒晶体甚至于 隐晶质组成的喷出岩，如流纹岩。结晶速度还影响晶体的纯净度。快速结晶的晶 体往往不纯，包裹了很多杂质。
即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体 是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
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固体分类
晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序 性。
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•
•
药物晶型的重要性
Most drugs are developed as crystalline. • 晶型研究的重要性
1.物理和化学稳定性(Stability)
2.溶解性、溶出率和生物利用度(Bioavailability) 3.工艺可开发性(Processability) • • FDA指南(Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism ) “Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density…. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product.”

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➢ 提高药物吸收速度 ➢ 延长血药浓度平台期 ➢ 稳定性差。
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十、晶型药物的研究方法
常用的检测方法有：
➢ 显微镜技术 分为光学显微镜和电子显微镜。光学显微镜可以用
于观察晶体的形态特征。电子显微镜可用于快捷地鉴别微 小晶型药物样品。
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➢ X-射线衍射技术 分为单晶X-射线衍射分析和粉末X-射线衍射分析。 单晶X-射线衍射分析技术是以一颗单晶体作为研究对象，
3 药物与溶剂分子作用产生的多晶型现象 当在某种适合溶剂条件下进行重结晶时，药物分子和
溶剂分子产生相互作用力，形成了与之结合的不同种类与不 同数量的溶剂化固体物质状态，这是最多的一种多晶型现象。
与水分子作用，形成结晶水与缔合水；与溶剂分子作 用，存在溶剂种类和数量的变化。
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4 药物分子成盐产生的多晶型现象 成盐是增加和改善固体化学药物溶解性质的一种国际
三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量
1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结 晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)；
2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分 有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位 键)等。
第8页/共36页
7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶 体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶 型固体物质。
第9页/共36页

晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳
2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。
粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。
3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全 相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异， 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。
在药物开发过程中 ，一般选择药物的 热力学最稳定晶型作为目标晶型。
不过，对于某些难溶性药物，由于稳定 型的生物利用度低，不能满足临床需要， 而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的 生物利用度，因而选择亚稳定型作为目标 晶型。
无定型药物的特点
1、高分散性：无定型药物制成固体制剂后， 经过崩解可使药物例子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2、高能状态：容易向低能态物质转化； 3、低熔点：容易发生转晶。 4、更好的溶解度； 5、优势的生物吸收。
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
物质晶型
固体物质分为：晶态物质、无定型（非晶态）物质和共晶态 物质。 晶态物质：晶态物质（晶体 ）是由于组成物质的分子、原 子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律 。 非晶态物质：是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积 而成。 共晶态物质：一部分有序排列，一部分无序排列，是晶态 与非晶态的过度状态。

药物的多晶型研究
PPT课件
1
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
PPT课件
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？
• 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你 是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭
1,4-Dioxane
Heptane
THF
Acetone
PPT课件 Water
22
crystallization from solution——
rational experimental design
• Limited resource
•
？ How to find as many new polymorphs and
MIBK
EtOAc
• Solvent-thermal
iPrOAc
heating/cooling experiments
MTBE
2-MeTHF
• Slow/fast precipitation from
DMF
saturated solutions method
NMP
DMSO
CH2Cl2 Toluene
• “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我 笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.

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甲烷与氯苯
举例来说，如图所示甲烷比氯苯要简单得 多，可以预计两者的性质是不同的。特别 是由于氯原子的电负性比苯基大，氯苯分 子具有净的偶极矩，且可能和它有方向性 性质有关．另一方面，甲烷没有明显的方 向性性质，它是一个高度对称的分子。因 此，单个分子的复杂性可以使它组成的物 质具有特殊的方向性性质。
晶体的内部结构是质点在空间按一定几何形式有
规律的排列，这样就使可晶编辑体课件具PPT有对称性。
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2.晶体的特性 2.３ 对X-射线衍射性
研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子 本身性质最有用的技术是X射线衍射，它是提 供分子结构详细信息的唯一方法。
问题
1 什么是X射线 ？ 2 什么是衍射 ？ 3 晶体X射线衍射的意义 ？ 4 衍射与信息 ？
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晶体X射线衍射的意义
一个观察者如果看不见小船（例如有雾时），但是可以探 测水波，将可以记录到波长短的纹波被反射，而长波长的海 浪则不受干扰地向前传播。因为小船的存在对长波长的海浪 没有明显影响，一个只探测这种长浪的观察者将不能发现有 小船存在。如果他能探测表面纹波，他将观察到反射波，从 而推断有小船存在。
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5
晶体的各向异性
光学性质 如果一束光线入射到一块方解石 (天然 存在的碳酸钙) 上，则折射光实际上有两束而不 是一束，这种现象称为双折射。许多半透明物 体都有这种现象。两束折射光中只有—束遵守 Snell折射定律，这一束称为正常光，另一束异 常光则不遵守Sne11定律。再者，这两束光的偏 振面是不同的，而且光线在物体中的速度随着 它在矿物中传播的方向而异。这是固态中光学 各向异性的一个例子。
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❖三、升华法
▪ 利用加热升华的方法得到结晶。
• 如：乙胺嘧啶 – 经升华后，A型转化为B型。 – 该方法类似熔融法，却能快速获得单一晶型。
乙胺嘧啶 抗疟药
第五节 药物多晶型的制备
❖四、粉碎研磨法
▪ 由于机械力作用，可使晶体粒子变小，表面积 增大，局部能量增高，引起晶型的错位和变形， 从而生产新的晶型。 • 如：咖啡因 – 研磨时，由稳定型转化为亚稳定型。 – 需注意药物的处理方式。 »包括：粉碎、混合、压片等等。
• 溶出度降低，吸收量减少，导致药效降低。 • 稳定型→亚稳定型，要注意药效增强，副作
– 氯仿－ε型.
第五节 药物多晶型的制备
❖二、熔融法
▪ 低熔点的晶型能在一定温度条件下转化 为高熔点的晶型。
• 如：甲氧氯普胺
– 在原料药中存在2个吸热峰 »125～129℃和147～150 ℃
甲氧氯普胺 止吐药
– 加热135 ℃，15min后，只剩147～150 ℃ 吸热峰。
第五节 药物多晶型的制备
第八节 药物多晶型与药品质量、药效关系
❖多晶型的稳定型与有效性
▪ 药物稳定与药效
• 1.在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是 稳定型, 溶解度最小, 化学性质稳定, 而其他晶 型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。
• 2.亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。 一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效 晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。
❖3. X-射线粉末衍射法P29
▪ 系指用X-射线照射晶体，在晶体的内部产生周期 性变化的电磁场。根据磁场的变化，绘制衍射图。 衍射线的分布位置和强度有着特征性的规律。
尼莫地平X射线衍射图P30
第七节 药物的多晶型转变与无定型

22
决定晶体生长形态的外因
结晶速度
外因通过内因起作用
23
• 1.涡流：在生长着的晶体周围，溶液中的溶 质向晶体粘附，其本身浓度降低以及晶体生 长放出热量，使溶液密度减小。由于重力作 用，轻溶液上升，远处的重溶液补充进来， 从而形成了涡流。涡流使溶液物质供给不均 匀，有方向性，同时晶体所处的位置也可能 有所不同，如悬浮在溶液中的晶体下部易得 溶质的供应，而贴着基底的晶体底部得不到 溶质等等，因而生长形态特征不同。 • 为了消除因重力而产生的涡流，现已在人造 地球卫星的失重环境中试验晶体的生长。
Preformulation
Biopharm
Process
Formulation
Bioavailability (Solubility & Dissolution) Processability (API, Formulation)
Other
Desired Polymorph 选择出最佳的晶型进行开发
14
如何筛选和选择药物新晶型
单晶培养
手动筛选
机器筛选
• 高通量晶型筛选(High throughput screening)
15
药物晶型筛选中的溶剂设计
16
如何选择一个最佳的晶型进行开发
Polymorphs Discovered 发现所有可能的晶型
Analytical Stability (chemical & physical)
25
•
4.粘度：溶液的粘度也影响晶体的生长。粘度的加大，将妨碍涌流的产生，溶 质的供给只有以扩散的方式来进行，晶体在物质供给十分困难的条件下生成。 由于晶体的棱角部分比较容易接受溶质，生长得较快，晶面的中心生长得慢， 甚至完全不长，从而形成骸晶。骸晶亦可在快速生长的情况下生成，如图I-212所示的石盐的骸晶。还有一些骸晶则是因凝华而生成的，如图I-2-13之雪花。