药物晶型研究报告

同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。

如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。

晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。

3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。

4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。

4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。

注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。

批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。

2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。

共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。

3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。

质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。

对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。

药物稳定性研究，不是你想的那么简单前⾔原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、⽣物学和微⽣物学特性的能⼒。

稳定性研究是基于对原料药或制剂及其⽣产⼯艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处⽅、⼯艺、包装、贮藏条件、运输、使⽤和有效期/复检期的确定提供⽀持性信息。

药物稳定性研究是运⽤科学的分析⽅法、原理对药品进⾏全⾯质量评估的过程，在药品整个⽣命周期中扮演着重要的⾓⾊。

本⽂对药物稳定性研究中的不稳定的类型、稳定性的影响因素、稳定性实验的设计思路、提⾼稳定性的措施、以及稳定性考察中的问题进⾏了分析。

⼀药物不稳定的类型从稳定性考察试验中发现，药物不稳定的类型基本可以分为三类，即物理不稳定性、化学不稳定性、⽣物不稳定性。

1、物理不稳定性物理不稳定性主要是由于时间、温湿度等条件引起的性状⽅⾯发⽣的变化，如⽚剂表⾯出现⿊点、变软、变脆、乳剂的分层；颗粒剂的结块等。

2、化学不稳定性化学不稳定性系指药物由于化学反应（如⽔解、氧化等）引起的不稳定，如在考察过程中，由于⽔分增加、光照、氧⽓、原辅料相容性、药物和包装容器相容性等引起的药物降解，杂质增加，含量降低等。

此外，⽣产过程中可能由于上述原因导致的晶型变化也是⼀个重要因素。

相关的检测指标如有关物质、异构体、溶液澄清度与颜⾊、聚合物、含量、晶型等。

3、⽣物不稳定性⽣物不稳定性主要是由于微⽣物污染等因素引起的不稳定，能够使药品变质、腐败。

药品申报中的相关的检测指标如⽚剂⾄少需要在稳定性考察的初始和结束时间点进⾏微⽣物限度的考察。

⼆稳定性的影响因素1、药物本⾝的化学结构药物结构在稳定性中是最重要的，有些药物结构中含有容易发⽣降解的基团，如酯键、共轭双键、硫醚键等，有时会发⽣⽔解、光照、氧化等降解，产⽣杂质。

改变固体药物的性质、提⾼其稳定性的⽅法有提⾼熔点、选择不吸湿的晶型(晶体或成盐)、改变外部形态等⽅法。

药品质量标准研究学习报告通过阅读药品质量研究方面的相关文献，就其内容和过程做了一个学习报告。

药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。

药品质量的优劣直接影响到药品的安全性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。

质量标准是企业在生产、供应、使用和管理各环节保证药品质量的依据。

因此，起草科学、合理、规范的质量标准在药品研发阶段极其重要。

一、药品质量标准建立的包括以下基本过程：（一）确定药物质量研究一般的内容:（1）性状: 一般来说需根据所研制产品的特性（原料药和制剂）及采用的制备工艺，并结合稳定性研究结果进行质量研究，以使质量研究的内容能充分地反映产品的特性及质量变化的情况。

原料药和制剂从以下方面研究：原料药:外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数、相对密度、折光率等制剂：外形、颜色等（2）鉴别：药物的鉴别反应通常是指用可靠的理化方法来证明己知药物的真伪，而不是对未知物进行定性分析。

常用的鉴别试验方法有化学法、色谱法(如薄层色谱法、高效液相色谱法)、光谱法(如紫外-可见分光光度法、红外分光光度法) 等。

因鉴别项的目的是能准确判定被分析物是目标化合物，而非其他物质 ,同时要满足药检所常规快速检验，因此采用的方法需要专属性强、灵敏度高、重复性好、操作简便。

检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度3个方面的内容。

药物按既定的工艺生产和正常贮藏过程会产生杂质，一般需要对一般杂质(如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等)、有关物质(在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等)、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、残留溶剂、水分(干燥失重)、含量(效价)等进行研究。

选择的条目不宜太多，能足以证明其真实性即可。

有关物质研究是原料药研究的重要内容，对于创新药物，一般可以参照杂质研究技术指导原则，结合药理毒理研究以及临床研究，并依据不同药物的最大日剂量，决定其报告限度、鉴定限度以及质控限度。

药学质量研究的标准规范根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《中国药黄2010年版二部附录》和《中国药品检验标准操作规范与药品检验仪器操作规程》等相关规定,特制订本公司药学质量研究的相关标准规范。

一、性状1.外观性状1.１检测方法：目测、鼻闻１。

2 检测结果：比如某药品标准规定“本品为白色或类白色粉末”,结果应根据实际情况写为下面几种情况：（1)本品为白色粉末；(2)本品为类白色粉末；不能直接写为:本品为白色或类白色粉末。

1。

3注意事项:样品的颜色的表述，要按照由浅到深的顺序排列;按照白色、类白色、微黄色、淡黄色、浅黄色、黄色;两个色阶相邻,用“或"来描述,如白色或类白色结晶性粉末;色阶之间相隔两个以上，采用“至"来描述，如类白色至淡黄色粉末。

2．结晶性２.1 检测方法:用X-粉末衍射法检查(中国药典20１0年版二部附录ＩX F).本检测项外送。

对于研究3类新药，分别将小试、工艺验证批、中试三批、自制对照品、上市品和小试、中试影响因素10天、加速6月、长期6月.１2月送样检验;对于研究6类新药分别将小试、中试三批、自制对照品和上市品送样检验。

如上市品因辅料检测有干扰时，可采用ＴＧA等其它方法代替。

2.２检测结果：如没有特征性的衍射图（尖锐的衍射峰),就属于无定型粉末；反之属于结晶性粉末。

2。

3 注意事项：许多药物具有多晶型现象。

因物质的晶型不同,其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响,故应对结晶性药物的晶型进行研究，确定是否存在多晶型现象;尤其对难溶性药物,其晶型如果有可能影响药物的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行其晶型的研究。

晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末 X-射线衍射、热分析等方法.对于具有多晶型现象，且为晶型选型性药物,应确定其有效晶型,并对无效晶型进行控制。

仿制药一致性评价中晶型问题全汇总药物晶型是这几年国内做仿制药的一个热门方向，尤其是仿制药的一致性评价工作开展过后，对晶型的研究更是如火如荼，各仿制药厂都开始着手研究原研的晶型，力图使自己的产品与原研的在晶型上保持一致，从而减少在一致性评价上的弯路。

晶型最头疼的无非就是：1、不一致到什么程度，是完全另一个晶型，还是混晶，这可能就得定量了，至少半定量；2、晶型变了，对溶解度有无影响？对溶出有无影响，是何种影响？对稳定性有无影响，是何种影响？对粒径、比表面积有无影响，粒径影响了之后会不会影响工艺，是何种影响？如有影响，如何通过调整处方工艺消除这些影响，达到和原研质量一致？这里面需要研究和说明的内容可就比较多啦；3、从技术上看，说明“晶型不一致”和“晶型一致”难度上是没有什么区别的，都是需要挑战制剂中晶型鉴定这个课题的，都是需要对晶型有深入的研究的。

首先谈下各国药典中对晶型的一些要求在USP、EP、中国药典中，晶型的确认和测定方法基本一致，包括了绝对测定法X单晶衍射，以及相对测定法X粉末衍射、红外、DSC、TG、熔点、拉曼等。

在中国药典中，以上检测项目各有归属。

红外、X粉末衍射归属在鉴别中，熔点归属在性状中。

在USP、EP中的鉴别项目中也有红外的检测，但描述与中国药典不一样。

1、红外，随便找到一个品种中国药典中红外鉴别这样描述：本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集图）一致。

USP和EP中红外鉴别这样描述：如果样品与对照品在固态获得的光谱显示出差异，则将要检查的物质和参考物质分别溶解在异丙醇（品种不一样，溶剂也不一样，这里随便举个例子）中，蒸发至干燥并使用残余物记录新的光谱。

对于多晶型药物，中国药典的描述将是一个不可逾越的坎，某些多晶型药物的红外是存在差异的，中国药典中的检测方法实际已经规定了你只能做出与对照品一致的晶型才能是合格的产品，而USP与EP则不是，将样品与对照品在相同的溶剂中重新溶解、蒸发干燥即排除了晶型的影响。

药学领域技术报告范文模板引言药学作为一门研究药物的学科，旨在发展新的药物和有效地使用现有药物来治疗疾病。

本报告旨在介绍药学领域中的一项关键技术，并探讨其在药物研究和开发中的应用。

该技术是X射线晶体结构分析，可以帮助药学家了解药物的分子结构，从而优化药物设计和开发过程。

X射线晶体结构分析X射线晶体结构分析是一种利用X射线穿过晶体产生的衍射图样来推断晶体内原子排列的方法。

通过测量衍射图案，可以得到晶体的三维结构信息，包括原子的位置和结合方式。

这项技术最初由英国科学家威廉·劳伦斯·布拉格和威廉·亨利·布拉格在1912年发现，并在之后的几十年中得到了广泛应用。

X射线晶体结构分析的应用X射线晶体结构分析在药学领域有着广泛的应用。

主要应用包括以下几个方面：药物分子的结构鉴定X射线晶体结构分析可以确定药物分子的精确结构。

这对于药物的设计和合成至关重要，因为药物的分子结构直接影响其与靶标之间的相互作用。

通过了解药物分子的精确结构，药学家可以优化药物设计，以获得更好的活性、选择性和溶解度。

药物与靶标的相互作用研究X射线晶体结构分析可以帮助药学家研究药物与靶标之间的相互作用。

通过确定药物与靶标结合的方式，药学家可以了解药物的结合位点、作用机制和亲和力。

这些信息对于药物的优化和开发非常重要，可以指导药物设计和合成过程。

药物代谢产物的结构分析在药物研究过程中，药物代谢产物的结构分析是一个关键步骤。

通过X射线晶体结构分析，药学家可以确定药物代谢产物的结构，并了解代谢反应的具体细节。

这有助于药学家评估药物的代谢清除途径和药物代谢动力学，从而优化药物的药代动力学特性。

结论X射线晶体结构分析是药学领域中一项重要的技术，其在药物研究和开发中的应用不可忽视。

通过X射线晶体结构分析，药学家可以获得药物分子的精确结构信息，并研究药物与靶标的相互作用。

这对于药物设计、合成和优化具有重要意义，可以提高药物的效果和安全性。

农药生产中的工业结晶技术叶茂【摘要】在农药生产过程中,结晶是其关键关节,怎样设计结晶的过程,并对其进行调控以及优化的方案会直接影响到农药晶体的晶型,同时还会决定其自身所具备的各类性能.应当不断地改革并创新农药晶型的研究工作,深入分析工业结晶技术,设定好我国未来农药研发的发展方向,尽可能满足人们对于农产品的增长需求,整合并引进高新的技术,开发农作物保护的化学药品,使得其农作物可以避免遭受杂草以及病虫等的侵害.合理的使用农药,利用工业结晶技术,最大限度地提升农药的药效,降低各类不良的副作用,切实保障农药的品质.【期刊名称】《化工设计通讯》【年(卷),期】2019(045)008【总页数】2页(P116,147)【关键词】农药生产;工业结晶;技术分析【作者】叶茂【作者单位】联化科技股份有限公司,浙江台州 318020【正文语种】中文【中图分类】TQ450.6怎样提升农产品的生产量以及生产质量成为当前我国民生发展的关键。

根据调查报告内容显示，销售额比较高且超过五亿的农药共17种，这17种农药中，有14种农药为晶体产品，由此可以了解到，晶体质量会直接影响农药的质量。

结晶其实就是溶质分子彼此反应，不断作用并进行组装的过程，进而改变结晶的条件，让其分子间的作用力出现变化，改变其生长速率等参数。

利用溶质分子的组装调整晶体的形态，借助工业结晶技术，完成农药的加工以及生产工作。

1 农药多晶型现象简单来说，多晶型就是其化学成分相同的条件下，其晶体空间呈现排布差异的现象。

人们最初所了解到的多晶型是一种多种固体存在的形态。

各类不同晶型其内部的分子排列方式会存在较为明显的差别，这会让分子之间所产生的作用以及其表面基团不同。

在宏观角度上分析，该差异主要集中为理化性质，所以，可以对晶型的类别进行调控，使得其可以更好地达到晶体产品质量的目的。

当前，我国一些较大型的企业已经开始注重了该项研发工作，并将工作的重心放到了化学药物发展层面，深入的研究并保护晶型，这样不但可以更为全面地了解药物的晶型状态，给其药用晶型的应用产品提供更为精确的研究资料，同时还能对其产品进行二次的物质保护，从根源上，延长其使用的年限。

研究报告生命科学仪器2020第18卷/06月刊拉曼光谱在咪哩斯汀缓释片晶型鉴别中的应用陈东「2,杨震2,王重文j高明3,刘晖晖2,吴传斌1*（1.中山大学药学院，广州510006;2.华润三九医药股份有限公司，深圳518110;3.深圳市新阳唯康科技有限公司,深圳518107）摘要：固体制剂多晶型药物仿制药一致性评价研究工作中，需对自制制剂和参比制剂中主药晶型的一致性进行研究。

咪哩斯汀缓释片中主药含量占比低于5%,且辅料组分乳糖对主药晶型分析具有干扰，单独采用X射线粉末衍射法进行制剂晶型分析难度较大。

本文采用拉曼光谱法，辅以X射线粉末衍射法对咪醴斯汀缓释片中咪哩斯汀的晶型进行鉴别。

应用拉曼成像的方法，定位活性成分在缓释片制剂中分布较为集中的区域，再采用单点检测，精准采集制剂活性成分拉曼信号。

将经X射线粉末衍射法确证为Form A的原料药进行拉曼单点检测，并与制剂中活性成分的拉曼信号进行对比。

结果显示，自制咪哩斯汀缓释片中主药为Form A,且与原研制剂一致。

证明本方法在制剂中主药含量低且辅料对主药X射线衍射分析有干扰的晶型鉴别中具有应用价值。

关键词：拉曼光谱，X射线粉末衍射，咪哩斯汀，晶型，质量和疗效一致性评价中图分类号：0657.37文献标识码：A DOI:10.11967/2020180607Application of Raman Spectroscopy in Crystal Identification ofMizolastine Sustained-Release TabletChen Dong1'2,Yang Zhen2,Wang Zhongwen',Gao Ming3,Liu Huihui2,Wu Chuanbin1*(I School of p harmacy,Sun Yat sen University,Guangzhou510006,2China Resources Sanjiu Pharmaceutical Co.,Ltd,Shenzhen518110,3Nycrist Pharmatech Limited,Shenzhen518107)Abstract:The crystal form of mizolastine in sustained-release tablets was identified by Raman spectroscopy and X-ray powder diffraction.Raman microscope was used to locate the active ingredient in tablet,and Single Point Detection was used to collect the Raman signal of mizolastine.The collected signals of mizolastine in sustained-release tablets were compared with the signal of mizolastine Form A(as indicated by XRPD).The results showed that the crystal form of mizolastine in sustained-release tablets is Form A,which is consistent with the Original Preparation.Keywords:Raman Spectroscopy,X-ray powder diffraction,Mizolastine,Crystal form.Quality and efficacy consistency evaluation|CLC Number)0657.37(Document Code]A DOI:10」1967/2020180607基金资助：广东省小分子新药创新中心项目通讯作者；吴传斌（1963-）男博士、教授、博士生导师、新型给药系统等方向59研究报告生命科学仪器2020第18卷/06月刊个随着药品研发理念日趋科学和完善，国际主流监管机构均要求固体制剂多晶型药物的研究者对制剂中的主药成分在研制、生产和贮存过程中的晶型进行表征。

第五章新药（化学药品）质量研究的主要内容和技术要求一、新药和新药的分类新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。

（《药品注册管理办法》）新药的分类：见《新药注册管理办法〉附件2二、新药研究的主要内容：（一）临床前研究1. 药学的研究（1）原料药的制备工艺研究（2）原料药的结构确证研究（3）制剂的选择和处方工艺研究（4）质量控制方法研究（5）稳定性试验（6）包材的选择（7）质量标准的建立与修订2. 药理、毒理的研究（1）主要药效学的研究（2）安全性试验一般药理，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、刺激性试验，致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验等。

（3）非临床药物代谢动力学研究（二）临床研究Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验。

观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学，为制订给药方案提供依据。

Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。

初步评价治疗作用和安全性，推荐临床给药剂量。

可采用随机盲法对照实验。

Ⅲ期临床试验：治疗作用的确证阶段。

进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

Ⅳ期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。

目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价使用的利益和风险关系，改进给药剂量。

新药（化学药品）质量研究的基本要求一、化学药品质量研究的基本要求1. 过程控制和终点控制的统一过程控制：科学可行的制备工艺（GMP, SOP）；有效的中间体的质量控制方法。

终点控制：药品质量标准2. 质量研究的科学性和规范性是药物安全性、有效性研究的基础；为制定可行的生产工艺提供依据；为制定科学、可行的质量标准提供依据。

3. 把质量研究作为药学研究的核心4. 不同注册分类的药物，由于认知程度的不同，研究工作有所侧重。

二、质量研究用样品的要求：批次：至少3批。

代表性：代表相对稳定的制备工艺和质量。

系统性：小试、中试、工业化生产。

阿戈美拉汀的晶型制备表征及性质研究——药物多晶型综合设计性实验郑赛利;许先芳;李莲云;朱可佳【摘要】应用溶剂挥发、加入反溶剂、熔融等方法对固体药物阿戈美拉汀进行重结晶,能够得到3种晶型,分别使用红外光谱测定、差示扫描量热分析(DSC)、质谱(MS)等仪器分析方法进行表征,比较了所得晶型的稳定性以及溶解度等性质.该实验结合了化学与生物学热点问题,综合性较强,可作为大学本科综合实验的教学内容.【期刊名称】《实验技术与管理》【年(卷),期】2015(032)002【总页数】3页(P58-60)【关键词】综合化学实验;晶型制备;仪器表征;性质比较【作者】郑赛利;许先芳;李莲云;朱可佳【作者单位】中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275;中山大学化学与化学工程学院,广东广州 510275【正文语种】中文【中图分类】R914.1多晶型现象是指某个化合物的固体状态至少存在两种或两种以上的不同分子排列方式,从而形成了多种不同状态的晶体[1-3]。

药物多晶型按其稳定性的不同可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型3种。

一般来讲，稳定型熔点比较高、化学稳定性好,但溶出速率和溶解度往往比较小,生物利用度可能不高;不稳定型的理化性质与稳定型刚好相反;亚稳型则往往介于二者之间[4-5]。

通常条件下不稳定型和亚稳型趋向于向稳定型转变。

各类固体药物的多晶型问题是普遍存在的,然而,固体药物的多晶型现象的研究报道较少。

本实验选定一个上市固体药物并使用各种结晶方法制备出该药物的不同晶型,应用相应仪器对制备的晶型进行表征以及性质研究,形成一个小型的科研课题,可将其用作本科生的综合实验教学。

本实验利用各种不同结晶方法分别制备出稳定性强的阿戈美拉汀晶型II以及性质变化较大的阿戈美拉汀2种溶剂化物，即阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物以及醋酸溶剂化物;分别用红外光谱、差示扫描量热分析(DSC)和电喷雾质谱对所制备的阿戈美拉汀各晶型进行表征[6-8];同时对各晶型的溶解度和热稳定性等性质进行比较。