多晶型药物研究

下分解速度最大时的放热峰所对应的温度结果表明晶型，，
[8]
不同其热分解稳定性不同其中C型是稳定型王海钠等，，。
将替莫唑胺在不同条件下进行了重结晶应用热分析法比较，
测定IA IB和IC的稳定性结果表明3种晶型的分解活化、。，
[9]
能由大到小依次为IC IB I袁恒杰等利用差热分析法。
E＞E＞E
A
（）、
[4]
物利用度较高。利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型,其中同,所得到的衍射光谱也必然不一样。如奈非西坦两种晶型的X -
利福定Ⅳ型为有效剂型,其血药浓度高峰是利福定Ⅱ型血药浓度高射线粉末衍射光谱就不同。近年来出现的小分子衍射区域检测器
[5]
峰的10倍。阿司匹林存在两种晶型,志愿者试验表明,服用Ⅱ型为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。
吸湿性低理化性质更稳定适合作为药物制剂原料，，。
、、、、
晶体粒子更易分散,从而提高了溶出度。例如,吲哚
拉新4种晶型中的γ晶型,其生物利用度为最
[5]
高。当然有的药物其多晶型的生物利用度并无
显著性变化。如有两种晶型的组胺H2受体阻滞药
法莫替丁,其高熔点A型与低熔点B型的生物利用
[6]
度就无显著性差异、、
其中B晶型与无定型有效,而A、C两种晶型无效。1975年以前,我方法较为简便、快速,但对于不同晶型间红外光谱差异较小的药物
国生产的无味氯霉素原料、片剂及胶囊剂均为无效剂型,后来经过则难以区别,同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因,如样品
进一步研究,改进生产工艺后生产出了有活性的B型,并在质量标纯度不够、同系物错标、晶体大小、溴化钾(KBr)压片过程的晶型转
了药品质量,确保了临床疗效。
化学结构相同的药物,可因结晶条件不同而得到不同的晶型,积溶出97.以上0%,一旦成为溶液状态,就不存在两种晶型之别,
这种现象称为多晶型。药物的晶型不同,其物理性质如密度、熔点、因此它们的生物利用度无显著差别是合理的。药物的多晶型现象
[1]
溶解度和溶出速度均有不同。在一定温度与压力下,多晶型中只极为普遍,例如38种巴比妥药物中63%有多晶型, 48种甾体化合
盐酸美西律利福平头孢哌酮钠阿司匹林
物疗效产生差异。吲哚美辛有α、β和γ3种晶型
β晶型不稳定,易转变为α和γ晶型,而α和γ晶型
溶解度及溶出速率均不同,γ晶型溶解度小,体内释
[8]
缓慢,有利于吸收,故选择γ晶型作为药用晶型
。疗效。无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定形
其中B型为亚稳型,具有较高自由能,水中溶出速度比
准中增加了非活性晶型的含量限度,确保了药物的疗效。变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中,为避免KBr压片时压
[15]
稳定性亦不同例如甲基泼尼松有2种晶型其中一种是稳，，
定的另一种在紫外线和高湿度下不稳定抗高血压药物多，。
沙唑嗪具有A BFra Baidu bibliotekC 3种晶型应用热分析法比较测定3种、、。
晶型的热分解稳定性测定不同的晶型在不同的升温速度。
稳定的A型快得多,且易为酯酶水解而吸收,血中浓度
几乎为A型的7倍。C型也为亚稳型,易变为A型,溶
出速度介于A、B之间,血浓度不高,与A型同称为"非
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活性型"。我国在1975年以前生产的无味氯霉素
原料、片剂和胶囊都为无效的A型,后来经过进一步研
究,才改进生产工艺,生产出有生物活性的B型,并在
质量标准中增加了非活性晶型的含量限度,从而提高
有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,而其他晶型则为亚物中67%有多晶型,目前仍有部分多晶型药物的生物利用度差异
。盐酸金霉素有α,β两种晶型,β型比α型溶解度大,动物口子排列,然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用
[12 -]13
服后β型的血药浓度较高,人口服后尿排泄量较多,说明β型的生粉末衍射法。不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不
DTA研究了尼群地平3种晶型的分解反应动力学及光线
湿度对3种晶型的化学稳定性的影响结果表明3种晶型。，
的热分解活化能均较高均具有光敏性其稳定性顺序为Ⅲ>，，
，。
ⅠⅡ>湿度对3种晶型化学稳定性几乎无影响在考察阿
替卡因两种不同晶型在高温高湿和光照条件下的稳定性时、，
[10]
张国宏等发现阿替卡因晶型Ⅰ有较强的吸湿性而晶型Ⅱ，
[6]
的血药浓度比服用Ⅰ型的高70%。3)红外光谱(IR)法:红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的
药物多晶型对生物利用度的影响,最典型的例子是无味氯霉结果,同一物质的不同晶型由于分子内共价键的电环境不一样,共
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素(氯霉素棕榈酸酯)。无味氯霉素有A, B,种晶型及无定型C 3 ,价键强度也会有变化,因此必然导致多晶型IR光谱的改变。此