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药物晶型培训-王建耀

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药物结晶工艺开发与优化

药物结晶工艺开发与优化

热力学更稳定的晶型
热力学稳定晶型
热力学介稳晶型制备
晶型转变机理
结晶工艺优化
优化方法
浓度/悬浮密度
晶
种
过饱和度形成
工 艺 目 标
二次过程控制
体系混合效果
终点条件
其他结晶技术
球晶技术
球晶造粒（球型结晶）： 结晶与造粒 耦合
湿式球形聚结法 良溶剂、不良溶剂、架桥剂 乳化溶剂扩散法 部分互溶的二元溶剂体系
晶型稳定性
共融 D.共融法
判据
将晶型A与晶型B按 按一定的比例混合，升温并保持（接近低熔点） 定的比例混合，升温并保持（接近低熔点） 若晶型A的比例升高，则在高温条件下晶型A相比于晶型B稳定 E.密度法 在绝对零度条件下 对于非氢键系统 最稳定的晶型具有最 在绝对零度条件下，对于非氢键系统，最稳定的晶型具有最 强的范德华分子间作用力，其密度最大 。

Tm,β
Tm,α
(Cp,L CP,β )dT
ΔH m,A 和ΔH m, B 分别为A, A B的熔化焓； 的熔化焓 Cp,L为液态A的等压热容；C p, B为晶型B的等压热容
晶型稳定性
转晶过程的总熵变：
热力学性质
Tm ,β Δ H m ,α Δ H m ,β dT β β ΔS0 = + ( C p,L - C P,β ) Tm ,α T m ,α T m ,β T
成核
结晶介稳区研究
研究方法
通过测定药物结晶介稳区宽度，可确定结晶操作条件 对其成核过程的影响。
成核诱导期
通过测定不同过饱和度条件下的诱导期，可判断晶体 的成核机理 。
成核
介稳区 介稳区宽度取决于： 1 过饱和度形成速度 1.过饱和度形成速度 2.搅拌强度 3.有无晶种 4.有无物理场 可分为第 与第二介 可分为第一与第二介 可分为两部分 稳区两部分

【CN109678833A】一种杨梅素左旋肉碱共晶及其制备方法【专利】

【CN109678833A】一种杨梅素左旋肉碱共晶及其制备方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910102574.2(22)申请日 2019.02.01(71)申请人 中国药科大学地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道639号(72)发明人 钱帅　翁兴业　张建军　周萍萍　张铭琪　(74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限公司 32200代理人 楼高潮(51)Int.Cl.C07D 311/30(2006.01)C07C 227/42(2006.01)C07C 229/22(2006.01)A61P 9/10(2006.01)A61P 3/06(2006.01)(54)发明名称一种杨梅素左旋肉碱共晶及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种杨梅素左旋肉碱共晶及其制备方法，所述共晶由杨梅素与左旋肉碱按摩尔比1:1结合形成，具有以2θ角值表示的粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图包含以下2θ角值：7.99，15.76，17.17，18.02，21.85，22.80，24.29，26.79；所述共晶采用DSC分析在241.5℃有熔融吸热峰；所述共晶的熔点为240～242℃。

本发明的杨梅素左旋肉碱共晶的粉末X射线衍射、DSC、熔点、TGA与杨梅素单体和左旋肉碱单体及其物理混合物均不同，因此所述共晶的结晶形态是一种新的杨梅素左旋肉碱结晶形态，可显著提高杨梅素的溶出度和特性溶出速率。

权利要求书1页 说明书5页 附图7页CN 109678833 A 2019.04.26C N 109678833A权　利　要　求　书1/1页CN 109678833 A1.一种杨梅素左旋肉碱共晶，其特征在于，所述共晶由杨梅素与左旋肉碱按摩尔比1:1结合形成，具有以2θ角值表示的粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图包含以下2θ角值：7.99，15.76，17.17，18.02，21.85，22.80，24.29，26.79；所述共晶采用DSC分析在241.5℃有熔融吸热峰；所述共晶的熔点为240～242℃。

《晶型药物》教学大纲

《晶型药物》教学大纲

《晶型药物》教学大纲Drug Polymorphs课程编码：27A21704 学分：2.0 课程类别：专业任选课计划学时：32 其中讲课：32 实验或实践：0适用专业：药学、制药工程推荐教材：吕扬、杜冠华，《晶型药物》，人民卫生出版社，2009年参考书目： 1. 国家药典委员会著，《中华人民共和国药典》，中国医药科技出版社，2015年课程的教学目的与任务晶型药物是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化学药物。

对于每一种化学药物而言，都具有特定的存在形式，严格地讲，这些药物都是以特定的晶型物质状态存在的。

《晶型药物》包括药物晶型的基本知识、药物晶型对生物利用度影响、药物晶型类型、常见晶型药物、晶型药物的临床应用、药物晶型的制备方法、晶型药物检测方法、晶型药物的药效评价方法、晶型药物的毒性评价、晶型药物的质量控制等内容，是药学、制药工程等专业一门重要的专业任选课。

晶型药物课程的目的是使学生获得常见常见晶型药物的基础知识、基本理论和基本分析能力，为学生学习后续专业课程和将来从事相关技术工作，实施常规工艺、常规管理和常规业务打好基础。

课程的基本要求基本要求如下：1）能正确理解各物晶型的基本知识；2）熟悉药物晶型的类型；掌握药物晶型对生物利用度影响、应用方法和适用范围；具有查阅和使用常用图表、手册、资料的能力。

3）熟悉药物晶型的制备方法、晶型药物检测方法、晶型药物的药效评价方法、晶型药物的毒性评价。

各章节授课内容、教学方法及学时分配建议（含课内实验）第一章：概论建议学时：4[教学目的与要求] 了解《晶型药物》课程的性质和学习要求。

[教学重点与难点] 晶型药物课程中的现代化学药物发展及晶型药物的研究内容；使学生通过对课程性质的了解，把基础课程的学习思维逐步转移到对专业技术课程的学习上，了解本课程的性质、任务、研究对象和研究方法。

本课程与本专业其他有关课程的关系。

[授课方法] 多媒体教学为主，课堂讨论和学生练习相结合。

晶体药物工程会议讲解

晶体药物工程会议讲解
功能高分子学报副主编、华东理工大学学报编委、中国 晶体学会晶体药物专业委员会常务委员等职。
荣获美国杜邦全球科学和工程奖(DuPont Science & Engineering Grant)，入选国家教育部新世纪优秀人才、上 海市曙光学者。
发表论文六十余篇，SCI 论文引用近600 余篇次，单篇最 高引用逾100 篇次；申请国内外专利十多篇。
会议内容简介
多晶型对药物的影响：

例子：短效、中效、长效胰岛素，就是不同晶型溶解度
不同产生的；
阿折地平：无定型稳定性较差，α—型生物利用度高于β— 型
头孢妥仑匹酯：

晶型，稳定，但溶出度小；无定型溶解度大，但稳定性
欠佳；临床应用为无定型
氯霉素：A晶型几乎没有治疗效果
影响结晶及晶型的实验条件
主要研究方向：药物晶型、药物剂型、不对称有机化学、 有机合成、高分子化学与物理、药物控释材料、组织工 程材料、水凝胶等。
任国宾
博士，上海医药工业研究院药物晶体工程研究实验
主任。中国晶体学会会员、中国晶体学会药物晶体学专业委员会常 务委员、郑州大学化工与能源学院兼职教授。
主要研究领域：固态表征技术、高通量结晶技术、药物结晶工艺优 化与在线分析控制技术（PAT）等；曾任诺华制药（瑞士）药物多 晶型实验室高级研究员，苏州诺华制药科技有限公司高级研究员、 药物结晶及成盐实验室主任，诺华（中国）生物医学研究有限公司 药化药学研发部高级研究员、专家组成员（药物结晶及固态表征技 术专家）。
晶的区域直观的表现出来。
实例
CASE1：某药物有两种晶型A(亚稳态)、B（稳定态）,溶析法结晶， 降温过程：一直缓慢的降温，得到A、B混合；降温至微微混浊，而

一种SGLT-2抑制剂中间体的精制方法[发明专利]

一种SGLT-2抑制剂中间体的精制方法[发明专利]

专利名称：一种SGLT-2抑制剂中间体的精制方法专利类型：发明专利
发明人：孙海瑜,陈东,王建耀,宋中凯
申请号：CN201910700371.3
申请日：20190731
公开号：CN110407891A
公开日：
20191105
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种SGLT‑2抑制剂中间体的精制方法，所述SGLT‑2抑制剂中间体如式(I)所示，这里，式(I)中取代基定义详见说明书；所述精制方法包括如下步骤：SGLT‑2抑制剂中间体溶于极性有机溶剂，降温至超低温并加入非极性有机溶剂，从而得到固体的SGLT‑2抑制剂中间体。

该精制方法不同于常规重结晶技术，可以精制常温下不易固化的物料，为低熔点高粘度物料精制提供了一种新的选择，该精制方法适合工业化放大生产。

申请人：扬子江药业集团北京海燕药业有限公司,扬子江药业集团有限公司
地址：102206 北京市昌平区生命园路16号
国籍：CN
代理机构：北京安信方达知识产权代理有限公司
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药物晶型培训总论

药物晶型培训总论
非晶体、液体、气体
•3.各向异性：晶体中不同的方向上具有不同的物理性质。
•蓝晶石（二硬石）、云母、蛭石
•4.对称性：晶体的理想外形和晶体内部结构都具有特定的对称性。 •晶体极重要的性质，是晶体分类的基础
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药物晶型培训
5.晶体的共性
•5.自限性：晶体具有自发地形成封闭几何多面体的特性。 •6.解理性：晶体具有沿某些确定方位的晶面劈裂的性质。 •7.最小内能与稳定性：在相同热力学条件下，晶体与同种物质非晶体固态液态 气体相比，其内能最小。 •8.晶体面角守恒定律：同种物质的晶体，其对应晶面间的角度守恒。
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晶系 三斜 单斜
棱长 a≠b≠c a≠b≠c
正交
a≠b≠c
三方
a =b=c
四方
a=b≠c
六方
a=b≠c
立方（等轴） a=b=c
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七大晶系特征
棱角 α≠β≠γ α=γ= 90°,β≠90°
α=β=γ=90° α=β=γ≠90° α=β=γ=90° α=β=90°,γ=120° α=β=γ=90°
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药物晶型培训
7.晶体的对称
对称型：结晶多面体中，全部对称要素的组合，也成点群。 “群论”
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药物晶型培训
8.晶系及相关概念
晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学-结构特征的平行 六面体单元。 单位晶胞 ：其中既能够保持晶体结构的对称性而体积又最小者 晶胞参数：三组棱长a、b、c及棱间交角α、β、γ来表征,共有七大晶系
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药物晶型培训
• X-ray • 实验原理 • Bragg’s law: nλ=2dsinθ

药物研究过程中的晶型研究策略陈义朗PPT学习教案


10、溶解度法（Cs－T曲线）
11、药物多晶型计算机辅组预测
规模制备
第7页/共25页
各阶段CMC原料药批次制备的重点（晶型研究的举例）
参照化合物
使用最快捷的路线 最少的合理优化 如果需要可以使用柱层析纯化
千克级实验室批次 （用途？药效、药代等研 究？还是用于工艺的开发 ？还是用于毒理研究？）
原料成本可能会相当高 花时间来提高产率 主要是在最后期限前拿到足量的原料药
药品稳定留样过程中监控晶型
通常什么情 况下制定
晶型变
否
化是否
影响药
品的安
全和效
能
是
建立一个关联于药品的 安全和效能的药物晶型 的标准
第16页/共25页
针对相关的检测制定 合适的标准
无需设定药品中药物晶型变化 的标准
1、仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶 型的研究测试
2、仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查 制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制 剂中原料药的晶型研究
2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制 剂工艺过程中的晶型变化
3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系
第11页/共25页
如何开展晶型筛选？
基于风险控制的晶型筛选方法 1、简单的晶型筛选
—浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 —高溶解度的固体药物制剂 2、更充分的晶型筛选 —低溶解度的口服固体制剂 —口服混悬液 —浓度临近饱和浓度的口服溶液药物 —软胶囊
研究—以期得到优良的溶解性能和生物利 用度 3、避免使用非药用的盐形式
第5页/共25页
阶段Ⅱ—早期开发(晶型研究举例)
晶型筛选（针对工艺可用的溶剂）
临床研究申请

门冬氨酸氨氯地平新晶型的制备

门冬氨酸氨氯地平新晶型的制备方法通常包括两种: 湿法和干法。

1.湿法: 通常是将门冬氨酸和氨氯地平混合在一起，加入适量水并煮沸，再进行结晶。

2.干法: 通常是将门冬氨酸和氨氯地平混合在一起，加入适量溶剂（如乙醇）并加热
至高温，然后进行结晶。

在进行结晶时，可以使用不同的结晶方法，如热凝、冷凝、滴定等，以获得不同的晶型。

在制备过程中，需要控制反应温度、pH值、时间等条件，以确保晶型的纯度和稳定性。

这个过程需要专业知识和实验室条件，如果没有专业知识和设备不建议在家尝试。

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什么种类的化学药物可能存在多晶型问题？
1.药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时； 2.药物分子骨架柔性较大而易于形成多构象时； 3.药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时； 4.药物分子骨架构象稳定且含有较小或较多的极性基团时； 5.药物分子中不存在手性碳原子或多个手性碳原子时； 6.药物是以盐类或配位形成药物基本组成单位时；
卡马西平在湿法制粒压片生产工艺中，分别采用水、50％乙 醇、乙醇为润湿剂制粒，发现用水和乙醇制粒不影响晶型变 化，但是以50％乙醇制得颗粒中，无水卡马西平转变为含有 两个结晶水的水合物。
• 压片：应考察原料原料接受压力的转晶条件。亚稳定型结晶
在机械压力下可能出现晶型转换而改变制剂的溶出性质，从 而影响制剂质量的均一性。
一般来讲，固体物质的无定型状态是物质分子完全无序的排列方式， 而无序的存在状态应该只有唯一的一种形式。但事实上，物质的元定型 状态也可以存在不同的形式。
无定型态药物的特点： 1. 高分散性。定型状态的物质具有高度分散性，这种无定型态
在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2. 高能状态。由于无定型药物属于热力学不稳定状态，理论上， 元定型状态的物质容易释放铺，转变为稳定的晶态。 3. 相对低熔点。无定型与晶态比较，一般具有较低的熔点值 （ 小于100℃），所以非常容易发生转晶现象。一般认为， 当使用药物的无定型态作为原料制备固体药物时，与其他晶 型物质比较在稳定性方面可能存在明显的缺陷和不足。
临床应用的药物需要具备一定的稳定性，当不同晶型物质间 熔点值差异较大时，亚稳定型可以向稳定型转变。早期鉴定 出药物的晶型并评价其稳定性，可以避免因晶型物质不稳定 而导致的研发失败，提高药物研发的成功率，降低新药研发 的风险。
多晶型药物的理化性质
2) 表面自由能的差异造成结晶颗粒之间的结合力的不同， 影响药物的流动性以及片剂的硬度，影响制剂的物理稳 定性。
稳定型结晶颗粒比亚稳定型结晶颗粒有较大的晶格能和 较小的表面自由能，所以在相同的压力下压片和保留原 有晶格结构的情况下，前者的片剂往往有相对较小的硬 度。
另外，亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而 改变制剂的溶出性质。
多晶型药物的理化性质
3) 由于晶格内分子在晶胞各个方向的分布不一， 导致 机械力的传递差异进而影响片剂的机械性质。
准晶是一种介于晶体和非晶体之间 的固体。准晶具有完全有序的结构， 然而又不具有晶体所应有的平移对 称性。
2011年诺贝尔化学奖 以色列 达尼埃尔·谢赫特曼
什么是晶体？
1.晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。
2.晶型(crystalline forms, polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。
• 干燥：应考察晶型原料转晶温度条件。例如，扎来普隆晶型
Ⅱ和Ⅲ加热至80℃时转变为晶型Ⅰ
多晶型药物的理化性质
1）晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、溶解 度及溶出速率、稳定性、生物利用度等。
根据晶型物质的稳定性不同，可以将药物多晶型分为不稳定 型、亚稳型和稳定型。
一般说来，药物晶型状态的溶解度与晶型的稳定性有密切关 系，不稳定状态物质晶型的溶解度较高，溶解速率快，物质 的熵值高，熔点低。但是，对于不稳定状态的晶型物质，由 于易于发生晶型的变化，不利于药物的保存。
3.晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生 长过程中优先生长面不相同，同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶。
多晶型现象
多 晶 型 化 合 物
该分子目前报道了10种不同的晶型，其中7种单晶结构已经被解析
ROY
药物酸/碱 中性化合物
共晶
多晶型现象
溶剂合物晶型
有机溶剂是药物纯化的重要介质，利用溶液法，通过重结晶技术 实现对药物物质的纯化是一种工业普遍应用的方法。
由不同种类的溶剂介入可形成不同类型的溶剂化固体物质。在一 种化学药物的溶剂化固体物质中，当溶剂种类改变时就产生了药 物的不同晶型固体物质。化学药物的溶剂化固体物质中含有溶剂 种类可以是单一的，也可同时含有两种或两种以上的类型，其含 有溶剂种类的变化就产生不同晶型固体物质。
有人对多晶型药物磺胺苯酰进行直接压片并分析片剂上下表 面和边缘等各部分的晶型变化，结果证实在各个方向晶型的 转换率互不相同，以上表面为最高，下表面其次，边缘的变 化最小。
水合物晶型
无水合物晶 型
溶剂合物晶 型
水合物晶型
一些化学药物在形成固体物质状态时，由于分子中的某个极性原子易与 水分子中的氧原子产生氢键作用，使形成的固体物质中除含有化学药物 分子外，尚可含有数量不等的水分子而造成固体物质的多晶型现象 。
结晶水含量变化形成的不同晶型溶剂化固体物质示意图
需要说明，结晶水不同于吸附水。结晶水与药物分子间产生的相互作用 力可长期存在，其结合牢固而不易被除掉；吸附水与药物分子间不存在 作用力关系，易于被去除。
7.药物样品易吸湿时；
什么因素可能会导致化学药物的多晶型现象？
湿度
结晶 溶剂
析晶 温度
超声
多晶型 现象
搅拌 速率
压力
研磨
干燥
原料药晶型与制剂工艺
• 辅料种类：保证使用的辅料不会促使原料转晶。例如，在甲
氟喹的研究中发现，加入微晶纤维素辅料可对固相多晶型的 转变有促进作用，可加速Ｅ型向Ｄ型的转变。
• 辅料稳定：有无引湿性，有没有水合晶型？ • 湿法制粒：溶剂或水均可能使原料药晶型转晶。例如，无水
盐型多晶型
与不同酸性物质成盐：当化学药物自身呈碱性时，可分别 与不同的有机或无机酸成盐，这就使一种化学药物存在有 多种晶型的盐类固体物质形式。 化学药物中经常使用与之成盐的酸类物质包括：盐酸、酒 石酸、草酸、拘橡酸、抗坏血酸、水杨酸、苹果酸、苯甲 酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、咖啡酸等
无定型晶型多态现象
中试研究的经验总结 之药物晶型研究
王建耀 20160520
1.晶体的概念 2.多晶型研究对药物开发的意义 3.如何选择药物晶型 4.晶型的主要分析手段 5.实例分享
固体分类
晶体 非晶体 准晶体
非晶体又称无定形体内部原子或 分子的排列呈现杂乱无章的分布 状态的固体称为非晶体。 如玻璃、 沥青、石蜡等