晶型药物的检测方法

药物晶型多态性及其测定、评价方法金朝辉;顾锦建;郑明琳;赵淼【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2016(027)030【摘要】目的：为新药研发生产及药物质量控制指标的优化与完善提供参考。

方法：以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“评价”等为关键词，检索2006年1月－2015年12月在PubMed、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，进行归纳、总结。

结果：药物晶型多态性可对新药研发生产及临床疗效产生影响，不容忽视。

多晶型药物的定量测定方法主要有X-射线粉末衍射法、拉曼光谱法、中红外光谱法、近红外光谱法、差示扫描量热法等。

多晶型药物的体内外评价技术可分为细胞模型技术、动物离体组织器官技术、动物在体组织器官模型技术、动物模型技术等。

结论：药物晶型多态性研究已成为新药研发及药物质量控制的重要环节。

我国当前应加强该方面的研究，以提高仿制药的生物利用度和临床疗效，缩小仿制药与原研药的差距。

【总页数】3页(P4318-4320)【作者】金朝辉;顾锦建;郑明琳;赵淼【作者单位】四川大学华西医院，成都 610041;四川大学华西医院，成都 610041;四川大学华西医院，成都 610041;成都医学院药学院，成都610000【正文语种】中文【中图分类】R927【相关文献】1.浅议无效程序中相同药物晶型的认定——兼评江苏恒瑞vs.上海宣创之阿帕替尼甲磺酸盐晶型无效案 [J], 梁宝龙2.晶型药物专利保护策略研究—基于阿德福韦酯晶型专利无效宣告案的实证分析[J], 丁锦希;李晓婷3.药物晶型关键技术体系:助力从“跟跑”到“领跑”——2016年度国家科技进步奖二等奖项目“化学药物晶型关键技术体系的建立与应用” [J], 吴彪;吴浩4.硫酸氢盐氯吡格雷药物晶型测定 [J], 王古平5.晶云药物扎根药物晶型研发,撬动创新药、仿制药市场 [J], 石晗旭因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

实验(shíyàn)五χ射线(shèxiàn)粉末衍射(yǎnshè)法测定药物(yàowù)的多晶型一、实验(shíyàn)目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的根本原理与方法2.掌握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、根本原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。

可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。

可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。

粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。

此法准确度高，分辨能力强。

每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的根底。

它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。

当χ-射线〔电磁波〕射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。

原子核的这种振动比电子要弱得多，所以可忽略不记。

振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。

当波长(bōcháng)为λ的χ-射线射到这族平面点阵(diǎn zhèn)时，每一个平面阵都对χ-射线产生(chǎnshēng)散射，如图5-1。

图5-1 晶体(jīngtǐ)的Bragg-衍射(yǎnshè)先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，如果入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，那么射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。

根据光的干预原理，它互相加强，并且入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。

晶型药物常用的检测分析方法(2012-02-08 13:54:05)物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。

虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。

固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。

药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。

如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。

因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。

由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。

正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。

这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。

原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。

药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。

药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。

一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。

药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。

1. X射线衍射研究X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。

通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。

X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。

2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。

通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。

3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。

通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。

二、药物溶解度的研究药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。

药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。

因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。

1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。

了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。

2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。

通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。

3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。

如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。

三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。

南通诚记化工贸易公司安捷伦柱型：原厂货号：规格柱适用特点单价RMBSB-C18 USP 883975-902 4.6*150 低PH和纯水系 3467SB-C18 USP 880975-902 4.6*250 低PH和纯水系 3860Eclipse XDB-C18 993967-902 4.6*150 同上Eclipse XDB-C18 990967-902 4.6*250 同上RX-C18 883967-902 4.6*150 同上RX-C18 880967-902 4.6*250 同上ZORBAX SB-Aq 883975-914 4.6*150 同上ZORBAX SB-Aq 880975-914 4.6*250 同上4.6*250和4.6*150的单价各是多少?岛津的同类价格呢？如价格（要发票的）适宜，再联系。

FAX:083 1-3322518.色谱柱填料形状与粒径基质：硅胶、二氧化铝、聚合物填料等形状：球形和无定形* 无定形：易制备、价格低；但涡流扩散大，渗透性差，比较难填装出稳定的柱床，一般用来做制备柱。

* 球形：涡流扩散小，渗透性好，可填装出稳定的柱床。

填料粒度大小与柱效、柱压的关系：* 柱效与填料大小成反比* 柱压与填料的二次方成正比* 常规分离柱：5微米；快速分离柱：1.8微米、3.5微米色谱柱化学性质：键合类型、碳覆盖率、封端硅胶的化学性质—键合类型键合类型包括：* 单体键合：键合相分子与基体单点相连* 聚合体键合：键合相分子与基体多点相连键合类型对色谱分离的影响：* 单体键合：提高传质速率，加快色谱柱平衡* 双体键合：增加色谱柱稳定性，增加色谱柱的载样量硅胶的化学性质—封端封端：键合步骤之后，用小分子硅烷将裸露的硅羟基键合，以便获得更大的覆盖率。

封端多用于反相色谱键合中。

封端可消除或减少可能发生的二级反应。

没有封端的反相色谱填料通常比封端的有复杂多样的选择性。

碱性物质在不封端的填料上，容易产生拖尾。

浅析不同的药物结晶性检查技术摘要：本文首先介绍了结晶性检查的意义和应用以及基本原理，然后介绍了偏光显微镜，差示扫描量热法及X射线衍射分析技术。

本文是在《中国药典2020版》四部通则0981结晶性检查法的基础上进行的部分技术补充和分析，为药物研究提供了一定的参考依据。

关键词：药物结晶性检查、偏光显微镜、差示扫描量热法、X射线衍射分析技术、药物研究一、药物结晶性检查技术概述（一）结晶性检查的意义和应用结晶性检查是药物研究和制造过程中的重要环节之一。

通过对药物的结晶性进行检查和分析，可以获得关于药物晶体结构和性质的重要信息，为药物的设计、制备和性能优化提供科学依据。

结晶性检查可以评估药物的结晶度和晶体完整性。

药物的结晶度是指晶体中药物分子的有序程度，影响着药物的物理性质和药效。

通过对药物晶体的结晶度进行检查，可以评估药物的晶体质量和稳定性，为制药工艺的优化和药物质量的控制提供依据。

结晶性检查对于药物的研发和质量控制也具有重要的应用价值。

通过对药物晶体的观察和分析，可以揭示药物的结晶机制和晶体生长规律，为药物的合成和晶体工程提供理论基础。

同时，结晶性检查还可以用于药物的溶解度预测、药物的相转变控制、药物的纯度检验等方面，为药物的质量控制和生产提供重要参考。

（二）结晶性检查的基本原理结晶性检查的基本原理是基于药物的物理性质、化学性质和结晶条件，通过分析药物的结晶特性来了解药物的晶体结构、晶型和晶体形态等重要的物理化学特征。

结晶性是指物质在一定条件下形成晶体的倾向。

药物的结晶性质受到多种因素的影响，包括物理性质、化学性质、结晶条件等。

药物的分子结构和形态决定了其在结晶过程中的排列方式和晶体形成的方式。

例如，分子间的相互作用力（如氢键、范德华力等）会影响药物分子的排布方式，从而影响晶体的形态和结晶性质。

药物的化学性质影响晶体的稳定性和晶体结构的形成。

一些药物具有多晶形态或可溶性多晶性，它们在不同溶剂条件下可能形成不同的晶体结构。

药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。

药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。

药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。

不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。

2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。

不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。

3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。

不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。

4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。

不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。

以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。

除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。

这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。

总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。

需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。

医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。

但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。

不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。

出于保密需要，具体药品名我就不透露了。

该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。

1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。

图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。

但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。

A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。

晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。

对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。

因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。

参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。

二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。

I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。

药物晶型及相关分析手段介绍前言1832年Woehler和Liebig发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型，至此，国内外开始重视并研究药物的不同晶型及其晶型差异，尤其在NCE的开发过程中。

同一种药物，由于结晶过程的差异(如温度、压力、溶剂)，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象，也称“同质异晶”现象。

多晶现象在有机药物中是非常普遍的。

同一个化合物含有2个或2个以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型现象；与晶型相对应的则是无定型，即它的分子是无规则排列、没有一定的晶格常数的形态(见下图)。

对于固体药物而言，不同晶型的同种药物，其理化性质如稳定性、溶解性、吸湿性、形状、颜色、流动性、密度等可能存在显著差异，因此有时可能会在大批量生产或制剂过程中产生不同程度影响；更主要的是，不同质异晶有时会在生物利用度、药效等方面可能会存在显著区别，如服用相同剂量的阿司匹林，服用晶型II的血药浓度高于晶型I的70%。

因此，在进行药物研究前弄清其晶型及相应的影响是非常有必要的。

X射线粉末衍射(XRPD)1895年，伦琴发现了Ｘ射线；1912年劳厄、弗里德里希和克里平发现晶体的Ｘ射线衍射现象，揭示了Ｘ射线的本质和晶体的原子结构特征，为晶体结构分析奠定了基础。

当一束单色X射线入射到晶体时，由于晶体是由原子规则排列成的晶胞组成，这些规则排列的原子间距离与入射X射线波长有相同数量级，故由不同原子散射的X射线相互干涉，在某些特殊方向上产生强X射线衍射，衍射线在空间分布的方位和强度，与晶体结构密切相关，这就是X射线衍射的基本原理。

XRD用于药物研究方法一般是两种方法：X射线单晶衍射法和X 射线粉末衍射法。

单晶法是研究和确认化学药物多晶型中最基础最可靠的方法，但单晶样品难获得(需要获得大于0.1mm的单晶体)；XRPD一般可用于检测化学药物的纯度、晶型稳定性、识别药物制剂总原料药含量、晶型变化等，样品较易获得，且图谱一般具有较强专属性。