倡导妊娠期甲状腺疾病筛查
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倡导妊娠期甲状腺疾病筛查,保护后代智力发育
2011年05月04日10:26
【提要】临床前瞻性观察和动物实验研究均表明妊娠早期亚临床甲状腺功能减退症能够导致后代智力受损,及时诊断和有效的治疗有可能预防这些危害。
所以,我们建议在妊娠早期(最好在妊娠8周前)对妇女、特别是对有甲状腺疾病危险因素的妇女积极筛查甲状腺功能,对妊娠期亚I临床甲减妇女进行左旋甲状腺素(L—T4)干预治疗,启动时机应当在12
周前,干预期间需要密切监测甲状腺功能,及时调整L.T4剂量,尽早达标,以保证正常的胎儿脑发育和后代智力发育。
【关键词】妊娠;亚临床甲状腺功能减退;脑发育;后代
最近几年妊娠期甲状腺功能减退症(甲减)受到国内外学者的日益关注,究其原因与以下几个方面有关:(1)危害大:越来越多的临床和基础研究证明妊娠期母体患有轻度的甲减(亚临床甲减和低甲状腺素血症)能够导致胎儿脑发育障碍和后代智力水平下降;(2)患病率高:我国妊娠前半期临床甲减的患病率0.6%,亚临床甲减患病率5.27%,低T。
血症患病率2.15%?;(3)诊断率低:因为轻度甲减没有或仅有轻微临床症状,且这些症状易与妊娠反应混淆,不易被诊断;(4)机制不清:妊娠期妇女患有临床甲减或严重的碘缺乏病致胎儿甲状腺激素不足,进而影响胎儿脑发育的机制已经明确,但是妊娠期妇女亚临床甲减如何导致胎儿脑发育障碍的机制迄今不清;(5)筛查和治疗的方式尚存争议:只有在妊娠前或妊娠早期筛查到轻度甲减患者,才能够及早治疗,避免后代智力受损,但是在妊娠妇女中普查还是在高危人群中筛查甲减、干预治疗的时机、剂量都不明确。
早在40年前,Man等旧1曾经提出对母体甲减不给予治疗会导致后代智力减低,但是该结果没有引起足够的重视。
直到1999年Haddow等的研究发表后该方向才形成研究热点。
Haddow等报告了62例在妊娠17周患有甲减和轻度甲减的母亲出生的后代在7~9岁时的智力水平。
发现未给予母亲左旋甲状腺素(L—T4)治疗组的后代的平均智商(IQ)分值比正常对照组低7分,低于正常对照组均值的2个标准差,19%的儿童IQ值低于85分,而正常对照组只有5%;L—T4治疗组后代的平均IQ分值与正常对照组没有区别。
这项研究是开拓性的,它的意义在于首次获得了母亲在妊娠前半期患有甲减和亚临床甲减会影响后代智力发育的临床证据。
但是Haddow等及其后来的研究大多是回顾性的,本刊本期发表的薛海波等一1的文章具有以下两个特点:(1)前瞻性的随访调查;(2)妊娠期亚临床甲减的诊断标准分别采用了妊娠期特异性的血清TSH、FT-4诊断标准和国际指南委员会(美国内分泌学会和4个国际甲状腺学会联合组织)及中国甲状腺疾病诊治指南。
6。
推荐的TSH诊断标准。
该研究结果再次证实妊娠早期(8周左右)的妇女患有亚临床甲减(TSH>/2.5 mIU/L)能够导致后代在20~30月龄时智力和运动发育指数显著下降。
当采用妊娠特异性TSH参考范围将其进一步分为两个亚组:A组(2.5≤TSH<3.93 mlU/L)和B组(TSH≥3.93 mlU/L)时发现,只有TSHI>3.93 mlU/L的妊娠妇女后代平均智力评分和运动能力评分具有统计学意义的下降(均P<0.01)。
有序logistic回归分析显示母亲血清TSH≥3.93 mIU/L导致后代智力和运动评分降低的风险分别是对照组的8.66倍和6.27倍(OR=8.66,95%c,2.72~27.57;OR=6.27,95%CI 2.03—19.34):4|。
该研究结果提示采用妊娠特异性诊断标准诊断的妊娠早期妇女亚临床甲减是后代智力和运动发育评分减低的独立危险因素。
妊娠妇女亚临床甲减影响后代脑发育的机制不清。
胎儿脑发育对母体甲状腺激素的依赖是脑组织优先性和T。
选择性的。
妊娠前半期是胎儿大脑第一个快速发育期,在这个阶段要完成神经元的倍增和在大脑皮层的移行,如果大脑神经细胞不能定位在适当的大脑皮层,就会影响大脑细胞的功能。
西班牙EscobarGM小组发现孕早期母鼠低T4血症影响胎儿脑组织发生和细胞构筑以及不可逆的大脑皮质投射神经元径向迁移的速度㈠81。
本期发表的中国医科大学附属第一医院刘迪杰等和鲁丽等的文章,利用甲状腺全切术建立临床甲减模型,再利用微渗泵或皮下注射L—T4的方法建立亚临床甲减孕鼠模型,避免了低碘饮食和任何药物造
模带来的对胎鼠脑发育的影响。
结果验证了孕鼠亚临床甲减能够导致仔鼠空间学习及记忆能力的下降,并发现亚临床甲减孕鼠的仔鼠海马CAI区及皮质神经元排列紊乱,BrdU标记的大脑细胞移行位置异常;甲状腺激素调控基因脑源性神经营养因子(BDNF)表达下调、Rapl 基因表达升高。
如果亚临床甲减孕鼠在孕13 d前补充L-T4使血清TSH水平恢复正常,则仔鼠学习及记忆能力不受影响,大脑细胞构筑及迁移与正常孕鼠后代无明显差别。
然而,若在孕17d开始治疗,细胞构筑及大脑细胞迁移仍受到影响,后代的学习记忆能力得不到改善。
因为胎鼠和人类脑发育具有很好的时间对应关系,大鼠孕13 d,相当于胎儿第8周,大鼠第17天,相当于胎儿第12周。
所以根据动物实验的研究结果,我们推断妊娠12周之前(最好是妊娠8周前)是治疗妊娠妇女亚临床甲减的时机。
是否筛查妊娠期妇女甲减一直存在争议。
2007年,国际指南委员会在新制定的指南中采取了对具有危险因素的妊娠妇女实施筛查的策略(Case—Finding)。
具有危险因素的妇女包括:具有甲状腺疾病个人史;有甲状腺疾病家族史;患甲状腺肿;甲状腺抗体阳性;症状和体征提示甲亢或者甲减,包括贫血、血清胆固醇水平升高;并发1型糖尿病;并发其他自身免疫病;不孕症;头颈部放射治疗史;流产和早产史的10种情况"1。
指南公布后很多学者对Case-Finding筛查策略提出质疑。
英国学者Vaidya等。
1¨前瞻性观察1 560例妊娠妇女,平均初访时间在妊娠第9周,测定TSH、FT-4,。
将观察妇女分为高危组和非高危组进行比较。
发现30%(12/40)血清TSH升高的妊娠妇女不在高危人群范围内。
本刊发表的中国医科大学妊娠与甲状腺疾病课题组的文章,前瞻性随访2 899
例妊娠妇女,按指南标准将妊娠妇女分为高危组和非高危组,发现43%(53/123)血清TSH 升高的妊娠妇女不在高危组,也就是说仅在高危人群中筛查甲减将会漏掉43%的患者,作者认为这个筛查策略不够合理。
综上所述,临床前瞻性观察和动物实验研究都表明妊娠早期亚临床甲减能够导致后代智
力受损,及时的诊断和有效的治疗能够消除这些危害。
结合我国的具体国情,为了保证我国人口出生素质,建议在妊娠早期,最好在妊娠8周前对妇女特别是对有甲状腺疾病危险因素的妇女积极筛查甲状腺功能,这需要多学科合作,特别是妇幼保健部门的参与。
建议采用妊娠期特异性的血清TSH参考范围诊断妊娠期甲减,采用2.5 mlU/L作为妊娠早期TSH升高的上限值过于严格。
如果妊娠期特异性的血清TSH参考范围尚未建立,可以按照普通人群的TSH参考范围实行筛查。
建议对妊娠期亚临床甲减妇女进行L?T4干预治疗,启动时机应当在12周前,干预期间需要密切监测甲状腺功能,及时调整L-T4剂量,尽早达标,以保证胎儿脑发育和后代智力发育的正常。