Survivin基因的研究进展

格式：pdf
大小：693.64 KB
文档页数：6

下载文档原格式

/ 6

凋亡抑制基因survivin与卵巢癌的研究新进展

综　述R eview凋亡抑制基因survivin与卵巢癌的研究新进展沈媛媛武璁陶可北京大学深圳医院妇产科，广东　深圳　５１８０３６【摘要】卵巢癌是女性生殖器官最常见的恶性肿瘤之一，其发病率高而存活率低，对女性的健康造成极大的威胁。

尽管目前采用手术、化疗、放疗等治疗手段使卵巢癌的存活率有了很大提高，但晚期患者即使经过系统治疗达完全缓解，仍有很高的复发率。

而耐药又是治疗失败的主要原因。

Ｓｕｒｖｉｖｉｎ是迄今发现的最强的凋亡抑制基因，其高表达使肿瘤细胞对多种化疗药物的耐受性增加，并介导肿瘤多药耐药的形成。

鉴于ｓｕｒｖｉｖｉｎ在卵巢癌细胞周期调控、凋亡与血管形成中的发挥着重要作用，探索各种新的分子生物学技术和基因治疗方法，阻断ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达而拮抗其抑制细胞凋亡的能力，降低细胞凋亡的阈值，恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，进而使卵巢癌获得根治成为可能，从而避免卵巢癌细胞耐药和转移扩散给病人带来的痛苦，具有深刻的指导意义。

【关键词】卵巢癌；Ｓｕｒｖｉｖｉｎ；凋亡抑制蛋白；细胞周期；凋亡；ＲＮＡ干扰；反义寡核苷酸【中图分类号】Ｒ７３７．３１【文献标识码】Ａｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－３２５７．２０１２．０３．０１４The New Research Progress of Inhibitor of Apoptosis Genes and Ovarian CancerＳＨＥＮ　Ｙｕａｎ－ｙｕａｎ，　ＷＵ　Ｃｏｎｇ，　ＴＡＯ　Ｋｅ．　Ｄｅｏａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，　Ｐｅｋｉｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｈｅｎｚｈｅｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，　Ｓｈｅｎｚｈｅｎ　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ５１８０３６，　Ｃｈｉｎａ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｏｓｔ　ｃｏｍｍｏｎ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｅｍａｌｅ　ｇｅｎｉｔａｌ　ｏｒｇａｎｓ，　ａｎｄ　ｉｔｓｈｉｇｈ　ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｌｏｗ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ，　ｃａｕｓｉｎｇ　ｇｒｅａｔ　ｔｈｒｅａｔ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｈｅａｌｔｈ　ｏｆ　ｗｏｍｅｎ．　Ａｌｔｈｏｕｇｈ　ｓｕｒｇｅｒｙ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，　ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　ｈａｖｅ　ｇｒｅａｔｌｙ　ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｔｈｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｒａｔｅ　ｏｆ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ，ｂｕｔ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ａｃｈｉｅｖｅｄ　ｃｏｍｐｌｅｔｅ　ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ，　ｔｈｅｒｅ　ｉｓ　ｓｔｉｌｌ　ａ　ｈｉｇｈ　ｒｅｌａｐｓｅｒａｔｅ．　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｍａｉｎ　ｒｅａｓｏｎ　ｆｏｒ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｆａｉｌｕｒｅ．　Ｓｕｒｖｉｖｉｎ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｓｔｒｏｎｇｅｓｔ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｇｅｎｅｓｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ　ｓｏ　ｆａｒ，　ｉｔｓ　ｈｉｇｈ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ　ｏｆ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇｓ，　ａｎｄ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｕｍｏｒ　ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．　Ｖｉｅｗ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｕｒｖｉｖｉｎ　ｉｎ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ，　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｐｌａｙ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ，　ｔｏ　ｅｘｐｌｏｒｅ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂｉｏｌｏｇｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｍｅｔｈｏｄｓ，　ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｓｕｒｖｉｖｉｎ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｒｅｄｕｃｉｎｇ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ　ｔｏ　ｒｅｓｔｏｒｅ　ｔｈｅ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｔｏ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ，　ｔｈｅｒｅｂｙ　ｅｎａｂｌｉｎｇｔｈｅ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｕｒｅ　ｐｏｓｓｉｂｌｅ，　ｉｎ　ｏｒｄｅｒ　ｔｏ　ａｖｏｉｄ　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｓｐｒｅａｄ　ｏｆ　ｔｈｅｐａｉｎ　ｃａｕｓｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔ，　ｐｒｏｆｏｕｎｄｌｙ　ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ．［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　ｏｖａｒｉａｎ　ｃａｎｃｅｒ；　Ｓｕｒｖｉｖｉｎ；　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｐｒｏｔｅｉｎ；　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ；　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ；　ＲＮＡ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ；ａｎｔｉｓｅｎｓｅ　ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ作者简介：沈媛媛，女，妇产科学，主治医师，主要研究妇科肿瘤及内分泌。

survivin的体液检测与肿瘤的关系研究进展

床转移灶的发生。Ｇａｅ等对１ｌｓｒＯ例肾细胞癌的观察发现，每
胎组织外，表达于其他人体分化成熟的组织细胞，消化也如
ｍＮＲＡ在肿瘤细胞中高表达，外周血中有癌细胞的存在，若即
可能被检出ｓｒｖＲＡｕｖｉｍＮ。ＹｅＳ等用ＲｉｎｉＭＴ—ＰＲＥＩＡＣＬＳ（种基于ＥＩＡ的Ｒ一ＬＳＴ—ＰＲ法）析了１３例非小细胞肺Ｃ分４癌患者及１７名健康志愿者的外周血ｓｒｉｎｍＮ的表达，７ｕｖｉＲＡｖ结果显示有６４．％）患者的外周血表达ｓｒｉｎｍ．３（４１名ｕｖｉＲｖ
・
综述与进展・
ＪｅＲｓｐ２９Ｖ．ｏｄｅＡｒ０，１８．Ｍ，０ｏ３Ｎ４
ｓｒｉｉｕｖｖｎ的体液检测与肿瘤的关系研究进展
李华关
ｓｒｉｎ是凋亡抑制蛋白（ｎｉｔｆａｏｔｉｐｏｉ．ｕｖｉｖｉｈｂｏｏｐｐｓｒｔｎｉｒｏｓｅＩＰ家族中的新成员，目前发现的最强的凋亡抑制因子，Ａ）是是
康志愿者外周血均未表达ｍＲＡ，有人报道外周血中的淋Ｎ但巴细胞中含少量ｍＮＲＡ… ，者之间的关系有待进一步研究。两血液中即使检测到循环肿瘤细胞，并不一定可致显著的临但

非小细胞肺癌中Survivin的研究进展

对ＳｒｉｎｍＲＡ进行切割，扰其蛋白翻译过程，而导致ｕｖｉＮｖ干从Ｓｒｉｎ表达水平降低。例如Ｋａｎ从鼠胸腺细胞中分离出ｕｖｉｖｈｎａＳ９ＤＡ核糖体蛋白，高表达可杀死非小细胞型肺癌的Ｈ２２ｃＮ其５０细胞株。用蛋白印迹法发现￥９诱导凋亡及Ｓｒｉｎ蛋白的２ｕｖｉｖ
２云南省教育厅应用基金（９Ｏ７）０ｙ１３
通讯作者：志鹏洪
一
的正常肺组织和肺间质组织中并不表达，这种高度选择性使之可能成为非小细胞肺癌治疗的理想靶点。目前部分研究已经尝
１１一４
中外医学研究
２１０１年１，第９卷ＥＪ
凋亡。具有抑制细胞凋亡和调节细胞分裂的双重功能 ” 。本文Ｊ
肺实质组织中，在肺间质中未见阳性细胞。非小细胞肺癌中其
表达在５％～８％之间 ’ ，些学者认为Ｓｒｉｎ阳性表达与００一ｕｖｉｖ肺癌患者年龄、织学类型无明显相关，与细胞分化程度、组但临床分期密切相关，出随着临床分期、提病理分级的增加和淋巴结转移的出现，ｕｖｉ表达将显著增高，ｕｖｉＳｒｉｎｖＳｒｉｎ的表达与肺癌的ｖ恶性程度呈正相关。研究还发现在肺癌高发地区宣威肺腺癌中

Survivin的研究进展

分子结构、织分布、能和相关基因的联系的研究进展作一组功
综述。
２Ｓｒｉｉｕｖｖｎ的表达分布
Ｓｒｉｎ被认为是一种多肿瘤的通用抗原．几乎表达于所ｕｖｉｖ有的恶性肿瘤，如在神经母细胞瘤、管癌、食胃癌、癌、肝直肠癌、膀胱癌、宫癌、子卵巢癌、乳腺癌、腺癌、色素瘤、胰黑软组织肉瘤、白血病中都能检测到ｓｒｉｉｍＮｕｖｎＲＡ和蛋白的高表达。随ｖ着研究的深入，研究者发现ｓｒｉｎ除表达于肿瘤组织细胞和ｕｖｉｖ
睾丸间质细胞、卵巢的粒层细胞，质和卵母细胞。盘组织。基胎
乳腺组织和分泌期子宫内膜：皮肤中的黑素细胞和角质化细
胞；血液免疫系统的中性粒细胞、腺细胞、胸外周的成熟Ｔ淋巴细胞、忆性Ｔ淋巴细胞和骨髓源性的Ｃ３＋记Ｄ４细胞。
３Ｓｒｉｉ物学行为ｕｖｖｎ生３１Ｓｒｉｎ的抗凋亡作用凋亡是一种受精细调控、能的．ｕｖｉｖ耗
ｓｒｉｎ基因转录有赖于Ｓｌ点的完整性．５ｕｖｉｖｐ住一１区ＣＨＲ和一７５的ＣＥ对ｓｒｉｎ调节细胞周期的作用很重要。Ｓｒｉｎ基因Ｄｕｖｉｖｕｖｉｖ
ｓ１位点，该区还有３个细胞周期依赖性元件（ｅ１ｙｌｐｃｌｃｃｅ．
ｄｐｎｅｔｅｍｎ，Ｄ）１个细胞周期调控基因同源区（ｅｅｅｄｎｌｅｔＣＥ，ｅｃｌｌ

Survivin与p53相关性研究进展

・３９２・广东医学２０１０年２月第３ｌ卷第３期ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌＦｅｂ．２０１０。

ｖ０１．３１。

Ｎｏ．３Ｓｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３相关性研究进展赵伟珠，王季茎△辽宁医学院附属第一医院肿瘤科（辽宁锦州１２１０００）肿瘤的发生和发展是一个多因素、多阶段、多基因参与的复杂过程，涉及多个癌基因的异常。

新近发现的凋亡抑制因子Ｓｕｒｖｉｖｉｎ和抑癌基因ｐ５３的过度表达与肿瘤的发生、发展和预后的关系成为研究的热点。

本文就Ｓｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３相关性研究作一综述。

ｌＳｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３的分子结构１．１Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的分子结构１９９７年。

耶鲁大学的ＡＭＢＲＯＳＩ．ＮＩ等…首次利用效应细胞蛋白酶受体一ｌ（ｃｅｌｌｐｒｏｔｅａｓｅｌ＇ｅ．－ｃｅｐｔｏｒ—ｌ，ＥＰＲ—１）ｃＤＮＡ在人类基因组库中筛选克隆出Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因。

人Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因位于１７ｑ２５染色体，全长１４７００ｂｐ，由４个外显子和３个内合子组成。

Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因上游２５６０～２９２０ｂｐ是Ｓｕｒｖｉｖｉｎ启动子区，缺少ＴＡＴＡ盒，而含有一个典型的ＣｐＧ岛，在读码框上游大约２００ｎｔ舍丰富的ＧＣ区，启动子区含２个ＡＰ２位点，３个ＮＦ一（Ｂ位点和１个ｓｐｌ住点，该区还有３个细胞周期依赖性元件（ｃｅｌｌ—ｃｙ．ｃｌｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｌｅｍｅｎｔ。

ＣＤＥ）。

１个细胞周期调控基因同源区（ｃｅｌｌｅｙｃｌｅｇｅｎｅｓｈｏｍｏｌｏｇｙｒｅｇｉｏｎ，ＣＨＲ）。

Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因编码产生一个由１４２个氨基酸组成的相对分子量为１６．５ｋＤ的蛋白，它以同源二聚体形式存在。

它是凋亡抑帝ｌ因子家族中分子量最小的成员，仅有一个Ｎ端的ＢＩＢ结构域和一个长的Ｃ端ｑ螺旋结构，其ＢＩＢ结构被认为在Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的抗凋亡功能中起重要作用，Ｃ端的卷曲结构可能和结合微管结构有关ｔ２１。

Ｓｕｒｖｉｖｉｎ分子包括３个互相分离的不同化学特性的表位，分别为ＢＩＢ结构中的酸性和碱性区域，ｄ螺旋结构表面的高疏水性区域，这种结构域符合蛋白间相互作用的需要【３１。

以Survivin为靶点的反义寡核苷酸在肝癌研究中的应用进展

导肝癌细胞凋亡，抑制肝癌细胞的增生活性。Ｄａｉ
体内肉芽组织新生血管中表达较高，提示Ｓｕｒｖｉｖｉｎ可能在血管形成的中间环节发挥重要作用。Ｍｅｓｒｉ等［３一用ＳｕｒｖｉｖｉｎＡＳ（）ＤＮ作靶向治疗，可以抑制ＶＥＧＦ介导的内皮细胞保护作用，促进血管内皮细
胞的凋亡和血管的退行性改变。提示，Ｓｕｒｖｉｖｉｎ可
２
献
Ａｎｏｖｅｌ
ａｎｔｉ—ａｐｏｐｔｏｓｉｓＮａｔ
ＡｍｂｒｏｓｉｎｉＧ，ＡｄｉｄａＣ，ＡｌｔｉｅｒｉＤＣ．ｇｅｎｅ．ＳｕｒＶｉＶｉｎ・ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ
１９９７．３：９１７—９２１．ＺａｆｆａｒｏｎｉｎｅｗＮ，Ｐｅｎｎａｔｉｉｎ
ｃａｎｃｅｒ
ａｎｄ
ｌｙｍｐｈｏｍａ．
Ｍｅｄ，
Ｍ。ＤａｉｄｏｎｅＭＧ．ＳｕｒｖｉｖｉｎＪ
３反义寡核苷酸技术及其封闭Ｓｕｒ’ｒｉｖｉｎ靶向治疗的意义
家族中最小的。它的结构非常独特，其Ｎ端只含有一个杆状病毒ＩＡＰ重复序列（ＢＩＲ），这是其发挥抗凋亡作用的关键结构域；其羧基末端不含锌指结构而代之以一个ａ螺旋结构，后者是Ｓｕｒｖｉｖｉｎ与微管相互作用调节细胞周期的关键位点。Ｓｕｒｖｉｖｉｎ是迄今为止发现的作用最强的凋亡抑制因子，它可能通过抑制终末效应因子ｃａｓｐａｓｅ－３和ｃａｓｐａｓｅ－７来干扰
意义。
参考文
１
近年来研究发现，Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达可能与化学治疗
耐药有关［１６｜。通过反义技术封闭Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的过表
达诱导细胞凋亡，可能干预肿瘤耐药的产生，增强化学治疗敏感性‘”］。Ｇａｏ等‘”３以脂质体为载体，用
ＡＳＯＤＮ封闭人肝癌耐药细胞株ＳＭＭＣ一７７２１／
ＡＤＭ的Ｓｕｒｖｉｖｉｎ后，肝癌细胞的生长受到明显抑制，而联合应用化学治疗药物阿霉素（ＡＤＭ）后细胞的生长抑制作用更为明显，认为ＡＳ（）ＤＮ能降低肝癌耐药细胞Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达，增强人肝癌耐药细胞对ＡＤＭ的化学治疗敏感性。另有学者认为一…，

Survivin基因与肺癌临床关系的研究进展

Ｓｒｉｉ基因位于人染色体１ｑ５ｕｖｖｎ７２，
２Ｓｒｉｉ的表达与肺癌患者临床病ｕｖｖｎ
基于细胞凋亡调节的患者的个性化生物治疗选择起重要作用。Ｅｐｎａ等研ｚｏｄ究显示，用免疫组化法分析８例１ＮＳＬＣＣ患者Ｓ２ＡＦ蛋白水平过度表Ｆ／Ｓ达。Ｓ２ＡＳＦ／Ｆ的体外下调诱导ＮＳＬＣＣ细胞凋亡，与Ｓｒｉｉ表达减少有关。这ｕｖｖｎｓ２ＡＳ通过一种哺乳动物雷帕霉素靶Ｆ／Ｆ
现代实用医学
２ｌ０２年４月第２４卷第４期
・４５・７
・
讲座与综述・
Ｓｒｉｉ因与肺癌临床关系的研究进展ｕｖｖｎ基
吴伟杰，良旭王
ｄｉ０３６￣ｉｎ１７ —８００２４６ｏ：．９．ｓ．６１００．１．．６１９ｓ２００【中图分类号】Ｒ７４２【献标志码】Ｃ３．文【章编号】１７．８０２１）４０７．３文６１００（０２０．４５０
能结构域，起抑制细胞凋亡作用，３其４
位上的苏氨酸的磷酸化，稳定Ｓｒｉｉ可ｕｖｖｎ蛋白及与Ｃ１互作用来调节细胞周ＤＫ相期的正确过渡。Ｓｒｉｉ羧基末端的ａｕｖｖｎ螺旋结构，有调节有丝分裂早期的微管运动以及校准有丝分裂中期染色体分离和胞质分裂的作用。Ｓｒｉｎ蛋白还有ｕｖｖｉ

大肠癌Survivin基因研究进展

ｍｕｏａｃｌｒｅｌａｃｒＪ．ａｃｒ２０，７２：８ｃｓｌｏｅｔｎｅ［］Ｃｎｅ，０１３（）１０ｏａｃ
（稿日期：０８３１）收２０－ —６０
ｃｒｉｏａａｄｏｖｒｃｒｏｉ『］ＣｉｈｍＣｉｉａｎｍｎ／ｒｉｅｉｈｓＪ．ｌＣｅｌＢｏｃｌｒｓｎｎ —
［６ＬｔＴｍｏｅｏＦＰｚｌｎｅａＣｔｅｓ１］ｅＧ，ｕｍｎｌＭ，ｉｏａｔＧ，ｔ１ａｐｉＤｏｌｚｉ．ｈｎ
ｓｒｍｓｏｃｎｒｔｎｎｐｔｎｓｗｔｅａｏｅｌｌｒｅｕｍａｓｃｎｅｔｉｓｉａｉｔｉｈｐｔｃｌａａｏｅｈｕ
［８Ｏ — Ｈ，ａａａＳＫｔａＹ，ｔ１Ｃｔｅｓｘｒｓ１］ｈｅＴｎｋ，ｉｄｉｅａ．ａｈｐｉＤｅｐｅ－ａｎ
ｓｏｓｐｓｉｌｒｄｔｒｍｐｏｅｍｅａｔｓｓｉｕ — ｉｎａｏｓｅｐｅｉｌｂｏｏｙｈｎｄｔｓａｉｎｓｂｆ
胞畸变、肿瘤形成，常可发现Ｓｒｌｎ的出现。在美国国ｕｖｖｉ立癌症研究院的抗癌药物筛选计划中，应用免疫组化和原位杂交方法证实Ｓｒｉｉ６ｕｖｎ在０例肿瘤细胞株中均有表达，ｖ
制蛋白（ｎｉｉｒｆｐｐｓｒｔｉ，Ｐ家族中的一个成ｉｈｂｏｏｔｉｐｏｅＩ）ｔｏａｏｓｎＡ员，人类Ｓｒｖｕｖｉ因是Ａｂｏｉｉ于１９ｉｎ基ｍｒｎ等ｓ９７年经效应细胞蛋白酶受体１ｅｅｔｅｌｐｔｓｅｅｔ．，Ｐ一）（ｆｃｏｃｌｒｅｅｒｃｐｏ１ＥＲ１ｒｃａｒｅＮＤＡ在人类基因组库的杂交筛选中分离出来的ｊ。近年来大量的研究表明大肠癌中Ｓｒｉｎ的阳性表达与大ｕｖｉｖ

凋亡抑制基因Survivin在膀胱癌中的研究进展

口］．实用放射学杂志，９９１（）５３５５１９，５９：４ — ４．
［１孙哲，１３梁洪伟，徐惠锦．１６７例乳腺癌数字化摄片的ｘ线征象与临床病理关系的探讨［］中国肿瘤临床，０５３（６：２ —３．Ｊ．２０，２１）９８９１［幻ＣＲＳＯＨ，ＥＮＭＡＧＪＡ，ｔ１ｏｙｅｒｌ１ＨＩＴＰＥＦＪＡ — ＲＣＧ，ＮＪｅａＥ．Ｐｌｈｄａ
ｍｉｒｃｌｉｃｔｎｏｎｍｍｏａｓｃｏａｃｆａｉｎｒａｉｏｇｒｍ：Ｐｒｖｌｎｅａｄｍｏｐｏｔｅａｅｃｎｒｈｍｅ－
［５１］徐向红，王宏德，崔怀萍．乳腺癌的早期ｘ线诊断口］实用放射学．
果良好，治疗后易复发，中２～３复发后伴有恶性程但其ＯＯ
ｖｉ体ｍＲｉｎ前ｖＮＡ选择性剪切后可产生２个不同的剪接变异
体：ｕｖｖｎｄｌＥ３长３９ｂ，即Ｓｒｉ —ｅａｘ，２ｐ缺乏１８ｂｉｔ１ｐ的外显子３抑，制凋亡能力强；ｕｖｉＢ长５０ｐ保留６ｐ的内含子２作Ｓｒｉｎ２ｖ０，ｂ９ｂ为隐性外显子，制凋亡能力明显降低ｎ。抑］Ｓｒｉｉｕｖｖｎ的表达具有明显的组织细胞选择性，主要表达于
第４期
葛波：凋亡抑制基因Ｓｒｉｉｕｖｖｎ在膀胱癌中的研究进展
ｇ２１卷
ｇａｈｃａｐａａｃｆｎｎｔａｅｂｅｓａｃｒｒｆｅｔａｈ－ｒｐｉｐｅｒｎｅｏｏｐａｐｂｌｒａｔｃｎｅｅｌｃｓｐｔｏ

Survivin和p27kipl与大肠癌关系的研究进展

基金项目:内蒙古自治区教育厅(NJ03134)作者简介:张龙(1980-),男,内蒙古医学院2005级在读硕士研究生。

通讯作者仝林虎,主任医师,教授,硕士研究生导师,6@内蒙古医学院附属医院普外科,5。

Survivin 和p27ki pl 与大肠癌关系的研究进展张　龙,　仝林虎3(内蒙古医学院附属医院普外科,内蒙古呼和浩特010050) 摘　要:Survivin 是一个凋亡抑制因子,在细胞中呈周期依赖性表达,可通过多种途径抑制细胞凋亡、促进细胞的异常增殖。

p27ki p1是一种肿瘤抑制基因,可通过特定途径抑制细胞的增殖。

Survi vin 和p27ki p1在大肠癌的发生、发展、转移及预后中起重要的作用,提示Survivin 和p27ki p1可能成为大肠癌诊断和治疗的新靶点。

关键词:Survivin;p27kip1;大肠癌中图分类号:R735.3+4文献标识码:A 文章编号:1004-2113(2007)06-0566-03PR O GRESS OF RESEAR CH IN THE RE LATI O N SH I PBET WEEN SU RVIVIN,p27k i p1AN D COLORECTA L CAR C IN O MAZ HANG Long,　TONG L in -hu(D epa rt m ent of Genera l Su rgery,Affilia ted H o spita l ,Inner M ongolia Medica l College,H ohhot 010050China )Abstrac t:Survivin is a apoptotic suppressing fac t or,whose expressi on showing cycle dependent and can suppresses cells apopt osis and p r omoting ce lls abnor m al p r oliferati on thr ough diverse ways .p27ki p1is a kind of tumor suppressing gene,can suppressing cells p r oliferation by diverse pathways .Survivin and p27ki p1p lay i mportant r ole in the occurr ence,developm ent ,me tastasis and p r ognosis of c olor ectal carcinoma,suggesting that Survivin and p27kip1can be a ne w target in diagnosing and trea t m ent of color ecta l carcinoma .Key wor ds:survivin;p27ki p1;intestine of large intestine 大肠癌是常见消化道恶性肿瘤之一,在我国恶性肿瘤发病率中居第3位。

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

Advances in Marine Sciences 海洋科学前沿, 2019, 6(2), 41-45Published Online June 2019 in Hans. /journal/amshttps:///10.12677/ams.2019.62005Advances on the Study of Survivin GeneYan Li1, Huarong Guo1,2*1Ministry of Education Key Laboratory of Marine Genetics and Breeding, College of Marine Life Sciences,Ocean University of China, Qingdao Shandong2Institute of Evolution and Marine Biodiversity, Ocean University of China, Qingdao ShandongReceived: May 7th, 2019; accepted: May 23rd, 2019; published: May 30th, 2019AbstractSurvivin is a member of inhibitor of apoptosis protein family and has a typical baculovirus inhibi-tior of apoptosis protein repeat, BIR domain. Survivin plays an important role in controlling cell cycle and inhibiting apoptosis. In this review, we briefly summarized the structure, biological function and research progress of Survivin gene in different species, and the application in marine invertebrates is also prospected.KeywordsSurvivin, BIR, Cell ApoptosisSurvivin基因的研究进展李炎1，郭华荣1,2 *1中国海洋大学，海洋生命学院，海洋生物遗传学与育种教育部重点实验室，山东青岛2中国海洋大学，海洋生物多样性与进化研究所，山东青岛收稿日期：2019年5月7日；录用日期：2019年5月23日；发布日期：2019年5月30日摘要Survivin基因是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of apoptosis protein, IAP)家族成员之一，具有一个典型的杆状病毒重复序列(Baculovirus inhibitior of apoptosis protein repeat, BIR)。

Survivin在控制细胞周期和抑制细胞凋亡方面具有十分重要的作用。

本文对Survivin基因结构、生物学功能以及在不同物种中的研究进展进行了综述，并对其在海洋无脊椎动物中的应用进行了展望。

*通讯作者。

李炎，郭华荣关键词Survivin，BIR，细胞凋亡Copyright © 2019 by author(s) and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY)./licenses/by/4.0/1. 引言细胞周期的进行和细胞凋亡的调控是两个密切相关的生物学过程，其作用是保持生长发育和形态发生的动态平衡[1]。

细胞凋亡是一种由遗传因素调节的细胞程序性死亡过程，细胞凋亡可以去除多余或异常的细胞，在免疫和发育及其动态平衡中发挥重要的作用[2]。

凋亡抑制蛋白中的Survivin最早是在杆状病毒中分离得到的，之后在果蝇、线虫、酵母和哺乳动物中陆续被发现。

Survivin基因是细胞内少数既能调控细胞周期又能抑制细胞凋亡的因子，同时它也是凋亡抑制蛋白家族中分子量最小的一个成员，大小在16.5 kD左右。

蛋白质结构中基本都含有2~3个杆状病毒重复序列(Baculovirus inhibitior of apoptosis protein repeat, BIR)、一个RING结构域和一个CARD结构域[3]，通过阻止宿主细胞的防御性凋亡，从而促进病毒复制。

Survivin基因是凋亡抑制蛋白(IAP)家族中抗凋亡活性最强的一个因子。

Survivin基因是通过抑制半胱天冬酶3 (Caspase-3)和半胱天冬酶7 (Caspase-7)进而调控下游的代谢通路，阻断细胞凋亡，同时它还能与微管蛋白相互作用来调控细胞有丝分裂。

本文将分别综述Survivin基因在哺乳动物、两栖类、鱼类、真菌以及无脊椎动物中的研究进展。

2. Survivin基因在哺乳动物中的研究进展美国耶鲁大学的Ambrosini等利用效应细胞蛋白酶受体-1 (Effector cell protease receptor-1, EPR-1)的cDNA，第一次从人类基因组中筛选出了Survivin基因[4]。

Survivin基因位于人类17号染色体q25带上，全长14.7 kb，由3个内含子和4个外显子组成。

Survivin 基因编码产生的Survivin蛋白参与有丝分裂，并与细胞动力学相关。

Survivin蛋白由142个氨基酸组成，相对分子质量为16,500，其N末端区域从第15~87位氨基酸残形成了3个反向平行β折叠和4个α螺旋的空间结构，这是一个单独的BIR结构域，该结构域是IAP家族的标志。

研究发现，Survivin基因参与细胞凋亡和细胞周期的调控以及血管和肿瘤的发生。

Survivin基因与细胞凋亡Survivin蛋白是因其能够抑制细胞凋亡而得名的，即“生存素”。

研究表明，Survivin基因多表达分布于胚胎和胎儿等分裂旺盛的组织器官中，而在终末分化的成体组织中Survivin基因仅表达于胸腺、睾丸、分泌期子宫内膜和神经干细胞中[5]。

Survivin基因在人体内大多数癌变组织中均有表达，而这一表达特点决定了Survivin基因与增殖密切相关。

Survivin基因与多条凋亡通路有关。

有学者认为Survivin是通过BIR结构域与半胱天冬酶3 (Caspase-3)和半胱天冬酶7 (Caspase-7)结合，进而调控下游的代谢通路，进而阻断细胞凋亡[6]。

也有研究发现Survivin基因通过抑制Bax/Bcl-2途径，使细胞色素C (Cytochrome c)和凋亡诱导因子(AIF)不能释放到细胞质中，无法形成Cyt c/Apaf-1/Caspase-9复合物而激活Caspase-3，进而抑制细胞凋亡[7]。

在对人肝癌HepG2细胞的研究中发现，Survivin进入细胞核与细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases, CDK4)形成复合物，p21从其与CDK4的复合物中释放，转位至线粒体李炎，郭华荣中与pro-Caspase-3相互作用，进而抑制Fas(CD95)介导的细胞死亡[8]。

以上研究结果表明，Survivin基因通过直接或间接的途径抑制半胱天冬酶活性，进而抑制细胞凋亡。

Survivin基因与细胞周期经免疫组化实验研究发现，Survivin基因广泛表达于细胞周期的各个时相中。

它在细胞分裂间期定位于细胞质中的中心体，有丝分裂期又定位于着丝点，分裂后期与赤道板上的纺锤体微管结合，分布于两个子细胞的中心体内，末期结束后，Survivin蛋白被降解[9]。

在处理过的Hela细胞中，内源性Survivin 的RNA在G1期检测不到，在S期增加6.2倍，在G2/M期增加40倍[1]。

Survivin蛋白的半衰期很短，仅有30 min，主要在细胞G2/M期表达，随后在G1期，mRNA和蛋白质水平快速下降，同时BIR结构域的氨基酸残基变异以及N端或C端断裂，可增加其对蛋白酶的敏感性。

而蛋白酶抑制剂可阻断survivin 在G1期的降解。

Survivin基因与血管形成Survivin基因在不处于增殖期的毛细血管中表达量很低，而在体内新形成的肉芽组织血管中表达量大量上调[10]。

Survivin基因也是神经系统中血管内皮细胞生长因子(VEGF)的下游效应物，并且Survivin转录物在神经祖细胞中高度表达。

Survivin在正常发育和血管生成过程中可防止细胞凋亡，并促进毛细血管的形成，并可保护内皮细胞免受治疗损伤诱导的细胞凋亡。

Survivin基因与肿瘤Survivin基因在各种类型的人类肿瘤组织中广泛表达[11]。

Survivin基因的表达对于大多数癌细胞的形成是必须的。

许多学者认为Survivin基因是一种癌基因，在肿瘤的发生与发展过程中起到了很重要的作用[12]。

Survivin基因在组织中表达具有选择性，其通常与预后不佳和肿瘤复发有一定关系。

因此，构建Survivin基因突变体，利用反义Survivin、siRNA和shRNA等引起Survivin表达量下调等方式和破坏Survivin功能等方式[13][14][15][16]，都证明Survivin基因在肿瘤治疗方面有很大的作用，是一个新的靶点。

3. Survivin基因在两栖类和鱼类中的研究进展与高等脊椎动物不同的是非洲爪蟾(Xenopus laevis)、斑马鱼(Barchydanio rerio var)、河豚(Tetraodontidae)和虹鳟鱼(Oncorhynchus mykiss)的基因组编码两种不同的Survivin基因。

非洲爪蟾的Su1和Su2基因的ORF分别编码157和159个氨基酸，它们均是具有单个BIR结构域但没有RING结构的两种蛋白质。

这些蛋白质分别与人Survivin蛋白具有50%和45%的同源性，彼此之间具有41%的同源性。

Su1主要在胚胎和幼虫(蝌蚪)时期表达，而Su2则在蝌蚪变态发育后表达。

Su1基因的过表达可以使蝌蚪血管增大，内皮细胞数量增加[17]。

斑马鱼(Barchydanio rerio var)中的Survivin基因的同源物有两个：Birc5a 和Birc5b。

它们主要在神经、血管、眼和体节中表达，都能抑制细胞凋亡和促进细胞增殖。

通过基因敲除、敲降和过表达研究发现，Birc5a和Birc5b都参与正常的血管发生、心脏发生、神经发生和造血过程。