survivin
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Survivin基因真核表达载体的构建及其在cos-7中的表达
中国肿瘤２００７年第１６卷第２期Survivin 基因真核表达载体的构建及其在cos-7中的表达李红，李明红，杨桦，镡旭民（第三军医大学新桥医院，重庆４０００３７）摘要：［目的］克隆人ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因并在真核细胞中表达。
［方法］以人喉癌组织中提取总ＲＮＡ为模版，采用反转录聚合酶链ＲＴ－ＰＣＲ法获得ｓｕｒｖｉｖｉｎｃＤＮＡ。
将该基因克隆到ｐｃＤＮＡ３．０载体中，构建真核细胞表达载体ｐｃＤＮＡ３．０／ｓｕｒｖｉｖｉｎ，将测序正确的ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因通过脂质体介导下转染ｃｏｓ－７，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白在ｃｏｓ－７中表达。
［结果］ＤＮＡ测序证明获得了ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因，其序列与ＧｅｎｅＢａｎｋ中报道序列完全一致。
Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ｓｕｒｖｉｖｉｎ蛋白获得高效表达，其相对分子质量为１６．５ｋＤ。
［结论］Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因的克隆和表达均获得了成功，为进一步探讨ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因在喉癌诊治中应用奠定了基础。
关键词：ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因；人喉癌组织；基因表达中图分类号：Ｒ７３－３文献标识码：Ａ文章编号：１００４－０２４２（２００７）０２－０１１４－０３ＣｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆＳｕｒｖｉｖｉｎＥｕｋａｒｙｏｔｉｃＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＶｅｃｔｏｒａｎｄＩｔｓＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｃｏｓ－７ＬＩＨｏｎｇ，ＬＩＭｉｎｇ－ｈｏｎｇ，ＹＡＮＧＨｕａ，ｅｔａｌ．（ＴｈｅＴｈｉｒｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＡｆｆｌｉａｔｅｄＸｉｎｑｉａｏＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ４０００５７，Ｃｈｉｎａ）Ｓｕｒｖｉｖｉｎ是近年来发现的凋亡抑制蛋白（ｉｎ－ｈｉｂｉｔｏｒｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＩＡＰ）家族的成员，其功能主要通过抑制Ｃａｓｐａｓｅ－３和Ｃａｓｐａｓｅ－７的活性而阻断细胞凋亡过程。
该蛋白选择性地表达于胚胎发育组织和人类大多数肿瘤组织，而正常成人终末组织中不表达，其独特的分布特点在肿瘤发生、发展过程中的重要作用已受到学者们的广泛关注。
抗凋亡基因survivin在白血病中的表达及其临床意义
ｓ ｒ ｉｉ ｏ ｌ ｅ ｓ ｌ ｃｉｅｙ ｅ ｐ ｅ ｓ ｄ ｉ ｅ ｋ ｍｉ ｅ ｓ ｗｈ ｃ ｎ ｉａｅ ｈ ｔｅ ｐ ｅ ｓｏ ｆｓ ｒ ｉｉ ｅ ｅ ｍａ ｅ ｒｌ ｔｄ ｔ ｅ ｐ ｔ ｏ ｕ ｖｖ ｎ ｃ ｕｄ ｂ ｅｅ ｔ ｌ ｘ ｒ ｓｅ ｎ ｌｕ ｅ ａ ｃ Ｈ ， ｉｈ ｉ ｄｃ ｔｓ ｔ ａ ｘ ｒ ｓｉｎ ｏ ｕ ｖｖｎ ｇ ｎ ｙ ｂ ｅａｅ ｏ ｔ ａｈ — ｖ ｈ
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ｌ６ ・ ５
山西医科 大学学报 （ ａｘ Ｍ ｄ ｎ ）２０ 年 ２ ， ０ （ Ｊ ｈｎｉ ｅ ｉ ０９ Ｓ Ｕ ｖ 月 ４ ２
文章编号 ： １０ ６ １ （０ ９ ０ ０５ ０ ０ ７— ６ １ ２０ ） ２— １６— ３
抗 凋 亡基 因 ｓｒｉｉ 白血病 中 的表 达及 其 临床 意 义 ｕ ｖ ｎ在 ｖ
ｗ ｓ ｓ ｉ ｅ ａｉ ｔ ｗｔ ＷＢ ａ ｏ ｇ ｒ ｎｐｔ ｎｓ ｉ Ｃ＞６０Ｘ ０ ｔａ ａ ｉ ａｅｔ ｗｔ ＷＢ ６０Ｘ１ Ｐ＜ ．５ ． ｈ ｒｉｉ ｅｐｅｓ ｎｈｄ ｌ ａ ｈｈ ｉ ｅ ｈ ． ｈ ｔ ｔｎｐｔ ｎｓ ｉ Ｃ＜ ． （ ０ ０ ） Ｔ ｅｓ ｖ ｎ ｘｒｓｉ ａ １ ｎ ｈ ｉ ｈ ０ ｕ ｖ ｏ ｎ ｉ ｉｃｎ ｉｅ ｎｅｉ ｐｔ ｎｓｗｔ ｉｅｅｔａｅ ｓｘ ａｕｅｃｒｎｃｌｕｅ ｉ，ｒ ａｙ ｒ ａｓ（ ＞ ． ５ ． Ｃ ｎｌ ｉ Ｔ ｅ ｏｓ ｎｆ ａｔ ｆ ｒ ｃ ａｅｔ ｉ ｈｄｆｒｎ ｇ ，ｅ ，ｃｔ ｈｏｉ ｅｋｍ ａ ｐｉ ｒ／ｅ ｐｅ Ｐ ０ ０ ） ｇ ｉ ｄｆｅ ｎ ｉ ｆ ／ ｍ ｌ ｏｃｕ ｏ ｈ ｓｎ
病患者中 １ ３例 ｓｒｉ ｎ表达 阳性 ， ｕｖ ｉ ｖ 而在正 常对照组 中检测均为阴性 。急非淋组 ｓｒｉ ｎ表达显著高于急淋组 ； Ｃ＞ ． ’ ｕｖ ｉ ｖ ＷＢ ６ ０Ｘ１ ０ 组 ｓｒｉ ｎ ｕｖ ｉ 表达显著高于 ＷＢ ６０× ０ 组 （ ０ ０ ） 但在不 同年龄 、 ｖ Ｃ＜ ． １ Ｐ＜ ．５ ； 性别 、 急淋或急非淋 的亚型 、 慢性 、 急／ 首发／ 复发组之
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山西医科 大学学报 （ ａｘ Ｍ ｄ ｎ ）２０ 年 ２ ， ０ （ Ｊ ｈｎｉ ｅ ｉ ０９ Ｓ Ｕ ｖ 月 ４ ２
文章编号 ： １０ ６ １ （０ ９ ０ ０５ ０ ０ ７— ６ １ ２０ ） ２— １６— ３
抗 凋 亡基 因 ｓｒｉｉ 白血病 中 的表 达及 其 临床 意 义 ｕ ｖ ｎ在 ｖ
ｗ ｓ ｓ ｉ ｅ ａｉ ｔ ｗｔ ＷＢ ａ ｏ ｇ ｒ ｎｐｔ ｎｓ ｉ Ｃ＞６０Ｘ ０ ｔａ ａ ｉ ａｅｔ ｗｔ ＷＢ ６０Ｘ１ Ｐ＜ ．５ ． ｈ ｒｉｉ ｅｐｅｓ ｎｈｄ ｌ ａ ｈｈ ｉ ｅ ｈ ． ｈ ｔ ｔｎｐｔ ｎｓ ｉ Ｃ＜ ． （ ０ ０ ） Ｔ ｅｓ ｖ ｎ ｘｒｓｉ ａ １ ｎ ｈ ｉ ｈ ０ ｕ ｖ ｏ ｎ ｉ ｉｃｎ ｉｅ ｎｅｉ ｐｔ ｎｓｗｔ ｉｅｅｔａｅ ｓｘ ａｕｅｃｒｎｃｌｕｅ ｉ，ｒ ａｙ ｒ ａｓ（ ＞ ． ５ ． Ｃ ｎｌ ｉ Ｔ ｅ ｏｓ ｎｆ ａｔ ｆ ｒ ｃ ａｅｔ ｉ ｈｄｆｒｎ ｇ ，ｅ ，ｃｔ ｈｏｉ ｅｋｍ ａ ｐｉ ｒ／ｅ ｐｅ Ｐ ０ ０ ） ｇ ｉ ｄｆｅ ｎ ｉ ｆ ／ ｍ ｌ ｏｃｕ ｏ ｈ ｓｎ
病患者中 １ ３例 ｓｒｉ ｎ表达 阳性 ， ｕｖ ｉ ｖ 而在正 常对照组 中检测均为阴性 。急非淋组 ｓｒｉ ｎ表达显著高于急淋组 ； Ｃ＞ ． ’ ｕｖ ｉ ｖ ＷＢ ６ ０Ｘ１ ０ 组 ｓｒｉ ｎ ｕｖ ｉ 表达显著高于 ＷＢ ６０× ０ 组 （ ０ ０ ） 但在不 同年龄 、 ｖ Ｃ＜ ． １ Ｐ＜ ．５ ； 性别 、 急淋或急非淋 的亚型 、 慢性 、 急／ 首发／ 复发组之
Survivin的表达和微血管密度在胸腺肿瘤中的意义
１１ 一 般 资 料 选 用 武 汉 大 学 人 民 医 院 胸 外 科 从 ． １９ ９ ８年 ６月 至 ２ ０ ０ ７年 ６月 间各 种 胸 腺 肿 瘤 患 者 ７ ２ 例 ， 中男 ４ 其 ０例 ， ３ 女 ２例 ， 龄 ４～７ 年 ２岁 ， 均 ４ 平 ５ 岁 ， 经病 理 组 织 学 诊 断证 实 ， 腺 瘤 （ 均 胸 上皮 来 源 ） 患 者 ５ ６例 ， 中非 侵 袭 性 胸 腺 瘤 ２ 其 ２例 、 袭 性 胸 腺 瘤 侵 ２ ５例 、 腺 癌 ９例 。按 Ｍａａｋ 胸 ｓｏａ等 ［ １８ 于 ９ １临 床 分 期分 为 ： Ｉ期 ２ ２例 ， Ⅱ期 １ ４例 ， Ⅲ期 １ ８例 ， 期 ２ Ⅳ 例 ， 中伴 重 症 肌无 力 （ 其 ＭＧ） 者 ２ 患 ４例 ， 腺 增 生 患 胸 者 １ ６例 ， 中 ＭＧ 患者 １ 其 ０例 １２ 试 剂 与 方 法 Ｓ ｒｉｉ 抗 人 多克 隆 抗 体 ，购 ． ｕｖｖ ｎ兔 （ 自北 京 中山 生 物技 术 有 限公 司 ） Ｃ ３ （ 记 ＭＶ 。 Ｄ４标 Ｄ） 鼠抗 人 单 克 隆抗 体 ， 霉 素 抗 生 物 素 蛋 白一 氧 化 物 链 过
酶 （ Ｐ 试 剂 盒 ， ， 一 氨 基 联 苯 胺 （ Ａ 显 色 试 剂 ｓ） ３３二 Ｄ Ｂ） 盒 （ 自福 建 迈 新 生 化 技 术 开 发 公 司 ） 购 。具 体操 作 步 骤 严 格按 Ｓ Ｐ试 剂 盒 说 明书 进 行 。 １３ 结 果 判 断 Ｓｒｉｎ阳性 表 现 为肿 瘤 细 胞 胞 浆 ． ｕｖｖ ｉ
或 胞 核 呈 黄 色 、 黄 色 。 随机 选 择 ５～１ 高 倍 视 棕 ０个
野， 计算 阳性细胞所 占百分 比． 阳性 细胞按其 数量 将 及显 色 强 度 分 为 ４级 ： ０ 一 ，０ ～３ ％为 （ ） ＜１ ％（ ） １ ％ ０ ＋， ３ ％ ～６ ％为 （ ＋ ， ０ ｌ ０ ＋ ） ＞６ ％为 （ ＋ ） ＋ ＋。 Ｃ３ Ｄ ４表 达 检 测 ：微 血 管 被 染 成 棕 褐 色 ，肿 瘤 Ｍ ＶＤ 的测 定 按 Ｗｅ ｉｚ报 道 的 方 法 ： ４ ｉｒ］ ｄ Ｅ 在 ０倍 视 野 下浏 览 全 片 ， 开 坏 死 囊 变 的 部 分 ， 找 肿 瘤 血 管 分 避 寻
非小细胞肺癌中Survivin的研究进展
对 Ｓｒｉ ｎｍＲ Ａ 进 行 切 割 ， 扰 其 蛋 白 翻 译 过 程 ， 而 导 致 ｕｖ ｉ Ｎ ｖ 干 从 Ｓｒｉｎ表 达 水 平 降 低 。 例 如 Ｋ ａｎ 从 鼠 胸 腺 细 胞 中 分 离 出 ｕｖ ｉ ｖ ｈｎ ａ Ｓ ９ Ｄ Ａ核 糖 体 蛋 白 ， 高 表 达 可 杀死 非 小 细胞 型 肺 癌 的 Ｈ ２ ２ ｃＮ 其 ５０ 细胞 株 。用 蛋 白 印迹 法 发 现 ￥９诱 导 凋 亡 及 Ｓ ｒｉ ｎ蛋 白 的 ２ ｕｖ ｉ ｖ
２云南省教 育厅应用基金 （９Ｏ ７ ） ０ ｙ１３
通 讯 作 者 ： 志 鹏 洪
一
的正 常肺组织和肺 间质 组织 中并 不表达 ， 这种 高度选择 性使 之 可能成为非小细胞肺癌治疗的理想靶点。 目前 部分研究 已经 尝
１１ 一 ４
中外 医学 研 究
２１ ０ １年 １， 第 ９卷 Ｅ Ｊ
凋 亡 。具 有 抑 制 细胞 凋亡 和调 节 细 胞 分 裂 的 双 重 功 能 ” 。本 文 Ｊ
肺实质组织 中， 在肺 间质 中未见 阳性 细胞。非小 细胞肺 癌 中其
表 达 在 ５ ％ ～８ ％ 之 间 ’ ， 些 学 者认 为 Ｓｒｉ ｎ阳 性 表 达 与 ０ ０ 一 ｕｖ ｉ ｖ 肺 癌 患 者 年 龄 、 织学 类 型 无 明 显 相 关 ， 与 细 胞 分 化 程 度 、 组 但 临 床 分 期 密 切 相 关 ， 出 随着 临床 分 期 、 提 病理 分级 的增 加 和 淋 巴结 转 移 的 出现 ，ｕｖ ｉ 表 达 将 显 著 增 高 ，ｕｖ ｉ Ｓｒｉ ｎ ｖ Ｓ ｒｉｎ的表 达 与 肺 癌 的 ｖ 恶性 程 度 呈 正 相 关 。研 究 还 发 现 在 肺 癌 高 发地 区 宣 威 肺 腺 癌 中
２云南省教 育厅应用基金 （９Ｏ ７ ） ０ ｙ１３
通 讯 作 者 ： 志 鹏 洪
一
的正 常肺组织和肺 间质 组织 中并 不表达 ， 这种 高度选择 性使 之 可能成为非小细胞肺癌治疗的理想靶点。 目前 部分研究 已经 尝
１１ 一 ４
中外 医学 研 究
２１ ０ １年 １， 第 ９卷 Ｅ Ｊ
凋 亡 。具 有 抑 制 细胞 凋亡 和调 节 细 胞 分 裂 的 双 重 功 能 ” 。本 文 Ｊ
肺实质组织 中， 在肺 间质 中未见 阳性 细胞。非小 细胞肺 癌 中其
表 达 在 ５ ％ ～８ ％ 之 间 ’ ， 些 学 者认 为 Ｓｒｉ ｎ阳 性 表 达 与 ０ ０ 一 ｕｖ ｉ ｖ 肺 癌 患 者 年 龄 、 织学 类 型 无 明 显 相 关 ， 与 细 胞 分 化 程 度 、 组 但 临 床 分 期 密 切 相 关 ， 出 随着 临床 分 期 、 提 病理 分级 的增 加 和 淋 巴结 转 移 的 出现 ，ｕｖ ｉ 表 达 将 显 著 增 高 ，ｕｖ ｉ Ｓｒｉ ｎ ｖ Ｓ ｒｉｎ的表 达 与 肺 癌 的 ｖ 恶性 程 度 呈 正 相 关 。研 究 还 发 现 在 肺 癌 高 发地 区 宣 威 肺 腺 癌 中
凋亡抑制因子Survivin的研究进展
凋亡抑制因子Survivin的研究进展Survivin是人类凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptotic protein，IAP）家族中的一员。
Survivin主要特异性表达于人类胚胎和和发育的胎儿组织中，高表达于多数肿瘤组织。
Survivin的作用机制主要包括抑制肿瘤细胞凋亡、参与细胞周期调控及促进血管形成。
因此，Survivin可成为基因治疗的一个新靶点。
标签：Survivin；肿瘤；凋亡抑制；细胞周期；血管形成；基因治疗1997年，Ambrosini等[1]利用效应细胞蛋白酶受体-1cDNA在人类基因组库中筛选并分离出了一种新的可抑制细胞凋亡的基因，命名为Survivin。
Survivin 属人类凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptotic protein，IAP）家族成员，也是迄今为止发现的功能最强的凋亡抑制因子。
Survivin主要特异性表达于人类胚胎、发育的胎儿组织中和大多数人类肿瘤组织，表达程度的高低与肿瘤的恶性程度有关。
其在不同肿瘤组织中的高表达受多种机制调控，与肿瘤的发生、发展、转移、化疗耐药、放疗不敏感性及患者的预后等密切相关，因此被认为是抗肿瘤治疗的新靶点。
现对Survivin的結构特征、生物学功能、在肿瘤治疗中的作用几个方面做一综述。
1 Survivin的结构特征Survivin基因位于人17q25染色体上，全长14.7 kb，由3个内显子和4个外显子组成，编码16.5 kDa的蛋白质。
Survivin是IAP家族中最小的成员，由142个氨基酸组成，具独特的结构：不同于IAP家族其他成员，Survivin缺乏特有的锌指结构；SurvivinN-末端仅含有一个单独的含半胱氨酸/组氨酸的杆状病毒IAP 重复序列（cys/his bacuiouvirus IAP repeat，BIR），包含70～80个氨基酸，由3股反平行β片层和4个α螺旋组成，是Survivin发挥凋亡抑制作用的必要结构；SurvivinC-末端有一个由40个氨基酸组成的长α螺旋结构，可与纺锤体的γ微管蛋白结合，参与调控细胞有丝分裂。
Survivin综述
Survivin 基因是1997年Altieri 等(52)利用效应细胞蛋白酶受体-1 (EPR-l) cDNA 筛选克隆出的一种凋亡抑制基因。
Survivin 基因定位于人17 号染色体顶端(17q25), 靠近端粒，包含 3 个内含子和 4 个外显子, 全长14.7kb，survivin 蛋白由142个氨基酸组成，分子量大小是16.kd,是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins,IAP) 家族的最小成员。
Survivin 有杆状病毒重复结构(BaeuloviruslApRepeat,BIR),为IAP 家族所必须含有的结构，BIR 是Survivin 发挥抗凋亡必需的结构。
与其他IAP 家族成员不同的是，survivin 仅含有一个BIR 结构域和一个 C 末端的 a 螺旋结构,，且 C 末端没有环指结构，其结构呈二聚体化排列，是Survivin基因抗凋亡作用必需的。
a螺旋结构是Survivin在细胞周期中与纺锤体微管结合的位点，主要调节Survivin 基因的定位分布,抑制细胞凋亡。
若此处突变则丧失与微管结合的能力而不能发挥抗凋亡的作用。
在结构上Survivin 是同源二聚体，Survivin 蛋白单体结合成对称的二聚体,是Survivin 抗凋亡所必需的。
由于Survivin 蛋白单体和对称二聚体的稳定性及抗凋亡功能的不同,二聚体连接处是干扰Survivin 蛋白功能的靶位之一。
与IAP 家族其他成员不同的是，survivin 仅含有一个列BIR 结构域，缺乏其他成员所特有的环指结构[15]。
而且survivin基因缺乏一个caspase相关招募区，该区对于结合和灭活caspase (凋亡效应器)起到重要的作用[16]。
Survivin有维持有丝分裂和抑制细胞凋亡的双重功能[17]。
52 Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel Anti-apoptosis gene, Survivin, expressed in cancer and lymphoma [J]. Nature Med, 1997, 3(8): 917~921Casse EC, Baird S, Korneluk RG, et al. The inhibitors of apoptosisand their emerging role in cancer. Oncogene. 1998, 17(25): 3247-59.16.Schimmer A. Inhibitor of apoptosisproteins: translating basic knowledge intoclinical practice. Cancer Res. 2004, 64(20): 7183-90.17.Altieri DC and Marchisio Pcet al. Survivin apoptosis: an interloper between celldeath and cell proliferation in cancer. Lab Invest. 1999, 79(11): 1327-33. Survivin 在组织中的表达Survivin 除了在胚胎组织显著表达外，在大多数正常组织中Survivin 均不表达，仅在造血干细胞、胸腺、子宫内膜组织的细胞中可检测到有Survivin 的低表达。
Survivin与p53相关性研究进展
・３９２・广东医学２０１０年２月第３ｌ卷第３期ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌＦｅｂ．２０１０。
ｖ０１．３１。
Ｎｏ．３Ｓｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３相关性研究进展赵伟珠，王季茎△辽宁医学院附属第一医院肿瘤科（辽宁锦州１２１０００）肿瘤的发生和发展是一个多因素、多阶段、多基因参与的复杂过程，涉及多个癌基因的异常。
新近发现的凋亡抑制因子Ｓｕｒｖｉｖｉｎ和抑癌基因ｐ５３的过度表达与肿瘤的发生、发展和预后的关系成为研究的热点。
本文就Ｓｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３相关性研究作一综述。
ｌＳｕｒｖｉｖｉｎ与ｐ５３的分子结构１．１Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的分子结构１９９７年。
耶鲁大学的ＡＭＢＲＯＳＩ．ＮＩ等…首次利用效应细胞蛋白酶受体一ｌ（ｃｅｌｌｐｒｏｔｅａｓｅｌ＇ｅ．－ｃｅｐｔｏｒ—ｌ，ＥＰＲ—１）ｃＤＮＡ在人类基因组库中筛选克隆出Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因。
人Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因位于１７ｑ２５染色体，全长１４７００ｂｐ，由４个外显子和３个内合子组成。
Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因上游２５６０～２９２０ｂｐ是Ｓｕｒｖｉｖｉｎ启动子区，缺少ＴＡＴＡ盒，而含有一个典型的ＣｐＧ岛，在读码框上游大约２００ｎｔ舍丰富的ＧＣ区，启动子区含２个ＡＰ２位点，３个ＮＦ一（Ｂ位点和１个ｓｐｌ住点，该区还有３个细胞周期依赖性元件（ｃｅｌｌ—ｃｙ．ｃｌｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｅｌｅｍｅｎｔ。
ＣＤＥ）。
１个细胞周期调控基因同源区（ｃｅｌｌｅｙｃｌｅｇｅｎｅｓｈｏｍｏｌｏｇｙｒｅｇｉｏｎ，ＣＨＲ）。
Ｓｕｒｖｉｖｉｎ基因编码产生一个由１４２个氨基酸组成的相对分子量为１６．５ｋＤ的蛋白，它以同源二聚体形式存在。
它是凋亡抑帝ｌ因子家族中分子量最小的成员，仅有一个Ｎ端的ＢＩＢ结构域和一个长的Ｃ端ｑ螺旋结构，其ＢＩＢ结构被认为在Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的抗凋亡功能中起重要作用，Ｃ端的卷曲结构可能和结合微管结构有关ｔ２１。
Ｓｕｒｖｉｖｉｎ分子包括３个互相分离的不同化学特性的表位，分别为ＢＩＢ结构中的酸性和碱性区域，ｄ螺旋结构表面的高疏水性区域，这种结构域符合蛋白间相互作用的需要【３１。
Survivin与肿瘤
Survivin与肿瘤
石敏
【期刊名称】《河南医学研究》
【年(卷),期】2004(13)2
【摘要】survivin是凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)家族的新成员。
1997年，由耶鲁大学的Altieri等应用效应细胞蛋白酶受体-1(effector cell proteasa receptor-1，EPR-1)的cDNA通过杂交方法在人类基因组文库中筛选并鉴定出来。
Survivin广泛表达于人的胚胎组织和几乎所有人类常见恶性肿瘤组织，而在正常成人组织和终末分化的组织内检测不到。
本文就survivin的生物学特性及其与肿瘤的关系作一综述。
【总页数】2页(P187-188)
【作者】石敏
【作者单位】郑州大学第一附属医院呼吸内科,河南郑州,450052
【正文语种】中文
【中图分类】R730.2
【相关文献】
1.血液肿瘤细胞株细胞survivin基因表达以及ATRA对NB4细胞株survivin基因表达的调节 [J], 薛军;林茂芳;蔡真
2.STAT3与VEGF、Survivin在膀胱肿瘤的表达及其与膀胱肿瘤病理分级、预后的关系 [J], 李相良;马雪涛;张灵;赵燕颖;吴卓;潘玉琢;孔祥波;赵雪俭
3.肿瘤凋亡抑制蛋白-Survivin与头颈部肿瘤 [J], 钱敏飞;王家东
4.异基因造血干细胞移植前肿瘤和移植后第二肿瘤中survivin,MMP2,TIMPl,CD44和nm23的表达变化 [J], 李慧灵;向征;赵彤
5.Survivin、VEGF、b-FGF在大肠肿瘤中表达及其与肿瘤血管形成关系 [J], 王红;王黎;毛蕾
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birc5蛋白亚细胞定位
birc5蛋白亚细胞定位
BIRC5，也称为Survivin，是一种与细胞凋亡（程序性细胞死亡）和细胞周期调控相关的蛋白质。
Survivin在细胞中的亚细胞定位对其功能和作用机制具有重要影响。
Survivin的亚细胞定位通常涉及到它在不同细胞器和结构中的分布。
虽然Survivin主要存在于细胞核和细胞质中，但其具体亚细胞定位可能因细胞类型、细胞周期阶段和环境条件而异。
细胞核定位：Survivin在细胞核中的主要功能与细胞周期调控和抑制凋亡有关。
它与调控有丝分裂的蛋白复合物结合，参与细胞分裂的调控。
细胞质定位：Survivin也可以在细胞质中定位。
在这里，它可能参与调控细胞凋亡的抑制。
Survivin通过与其他蛋白相互作用，可能对凋亡途径的不同步骤发挥影响，从而抑制细胞死亡。
Survivin在乳腺癌中的表达及其意义
Ｓｕｒｖｉｖｉｎ在乳腺癌中的表达及其意义【摘要】目的探讨凋亡蛋白抑制因子Survivin在乳腺癌中的表达以及在乳腺癌发生、发展中的作用和意义。
方法应用免疫组化EnVisionMT法检测乳腺癌细胞和良性乳腺病变细胞中Survivin蛋白的表达。
结果Survivin在45例乳腺癌中的阳性表达率为55.6%，20例良性乳腺病变中的阳性表达率为0，阳性表达率和表达强度组间比较差异有统计学意义（P＜0.01），与淋巴结转移和临床分期显著相关（P＜0.01）。
结论Survivin过表达与乳腺癌的进展和恶性程度相关，对其发生、发展起促进作用；可作为乳腺癌预后和疗效评估的参考指标。
【Abstract】ObjectiveTo investigate the expression of inhibitor of apoptosis protein Survivin, and determine the role in breast cancer.MethodsThe expression of Survivin in breast cancer and breast benign pathology were examined by immunohischemistry method(EnVisionMT).ResultsAmong 45 cases of breast cancer, the positive expression rates of Survivin proteins were 55.6%，0 in 20 cases of breast benign pathology. The expressions of Survivin proteins in breast benign pathology were significantly different from those in breast cancer（P＜0.01). The positive expression rate and degree was significantly related to lymph node metastasis and the stage （P＜0.01).ConclusionSurvivin was overexpressed in breast cancer and it was related to the advancement and m alignant behavior of in breast cancer. Survivin may play promotion roles in the development of in breast cancer and it may are a references index in prognosis assessment and treatment.【Key words】Survivin; Breast cancer; ImmunohischemistrySurvivin是凋亡蛋白抑制因子（inhibitor ofapoptosis protein，IAP）家族的新成员和最小者，也是最强的凋亡抑制因子。
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Survivin是凋亡抑制蛋白(Inhibitorofapoptosis，IAP)家族的新成员［1］，是目前发现最强的凋亡抑制因子，Survivin功能复杂，具有抑制细胞凋亡，促进细胞转化并且参与细胞的有丝分裂、血管的生成和肿瘤细胞耐药性的产生等作用。
目前，Survivin已成为研究的热点。
1 Survivin的结构与生物学特性1.1 Survivin的结构 1997年，AMBROSINI等［2］利用效应细胞蛋白酶受体1(EPR1)cDNA 在人类基因组文库的杂交筛选中首次分离出Survivin基因，因可延长细胞的生存故又名生存素或存活素。
该基因全长15 KB，定位于17q25，含4个外显子和3个内含子，Survivin基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白，分子量16.2 KD。
人鼠蛋白同源性为84.3%。
与IAP家族的其他成员相比较，Survivin结构特殊，IAP家族一般含有2个~3个串联的含有半胱氨酸/组氨酸共有序列在内的70个氨基酸组成的杆状病毒凋亡抑制蛋白重复系列(baculovirus IAP repeat,BIR)分子以及羟基末端环指结构，其中的BIR分子发挥抗凋亡作用，而Survivin仅含有一个单一的BIR功能区，并由Cys 46 Pro 47Thr 483个氨基酸插入序列将Survivin分为两半，羟基端不含有环指结构，代以交织螺旋结构(coiled coil)，以区别于其他IAP家族成员。
1.2 Survivin的表达 1998年，Li等［3］用细胞分裂阻断剂将细胞阻断在细胞增殖不同时期(G1、S、G2/M期)，检测细胞内源性Survivinm RNA表达。
发现Survivin在G1期几乎不表达，在S期表达增加6倍，而在G2/M期表达增加40倍,提示Survivin主要在G2/M期表达,是细胞周期G2/M 期的调节基因，这是由于Survivin基因启动子系列中存在3个细胞周期依赖因子(cell cycle depedent elements,CDE)和一个细胞周期同源性区域(cell cycle homology regions,CHR)。
CDE 和CHR是G1期抑制元件,调节G2/M期基因表达的半衰期，这使Survivin特异地表达于G2/M期。
1.3 组织分布 Survivin的组织分布有明显的细胞选择，它主要表达于胚胎、发育的胎儿组织和大多数肿瘤组织内，而在分化成熟的正常组织中未见表达［4］。
Survivin存在两种不同的亚细胞定位［5］，即定位于细胞核或(和)细胞浆中。
Survivin这种不同的分布是由于其转录后修饰不同引起的，这也说明了在不同的肿瘤中Survivin的定位不同。
胞浆中的Survivin与间期微管，中期和晚期中心体，纺锤体两极和有丝分裂纺锤体微管有关。
两种定位不同的Survivin的免疫反应性不同，在细胞周期中独立地受到调节。
Survivin被P34cyclinB磷酸化被认为是抑制凋亡的首要条件［6］。
只有胞浆Survivin与P34有关，且只有Survivin位于caspases存在的胞浆中才能有效阻断凋亡。
一个不能被磷酸化的Survivin不仅扰乱细胞分化，而且通过底物竞争的方式诱导凋亡，这提示胞浆中和胞核中Survivin有不同的预后意义。
1.4 Survivin的异构体 Survivin前体mRNA选择性剪接可产生不同的剪接异构体。
1999年Mahotka［7］首先在肾癌细胞中发现2个Survivin异构体：Survivin Ex 3和Survivin ZB。
Survivin Ex 3序列中缺少外显子3，具有抗凋亡活性，而Survivin ZB是把内含子作为隐蔽的外显子，不具备抗凋亡活性，相反可以作为天然存在的Survivin的拮抗剂。
Survivin及其剪接异构体在肿瘤进展中可能发挥作用。
在胃癌、肾癌组织中发现Survivin Ex 3和Survivin ZB，且前者的抗凋亡作用明显高于后者。
在胃癌中，Survivin Ex 3的表达水平不随临床分期改变，而SurvivinZB的表达水平则随分期的增加而降低。
Conway等［8］在人的组织内发现了3个Survivin剪接异构体Survivin140、Survivin128和Survivin40，3种异构体均表达于胚胎组织，而在胸腺和睾丸内只有Survivin140的高水平表达，Survivin40在分化成熟的组织内未见表达，只有包含BIR结构的Survivin140、Survivin128具有抑制caspase的功能。
2 Survivin与肿瘤的发生发展研究认为，大多数凋亡信号所诱发的细胞凋亡都是通过效应性蛋白酶实现的。
caspase3是由Fas基因介导细胞死亡的基本死亡因子，为关键效应性蛋白酶，阻断的凋亡过程；同时，Survivin通过细胞周期依赖性表达，可对抗G2/M期凋亡的诱导，在肿瘤细胞中的过度表达可克服凋亡的关卡(checkpoint)，通过有丝分裂促进转化细胞的异常增殖。
肿瘤的形成和发展是一个多步骤多阶段的过程，机制非常复杂。
这其中有多种癌基因、抑癌基因、逆转录酶、抗凋亡基因等的激活和凋亡基因的失活以及它们之间的相互促进和拮抗作用。
现将Survivin在肿瘤发生过程中的作用阐述如下。
2.1 Survivin的抗凋亡作用研究认为，大多数凋亡信号所诱发的细胞凋亡都是通过效应性蛋白酶caspase实现的。
caspase3是由Fas基因介导细胞死亡的基本死亡因子，为关键效应性蛋白酶。
当其与线粒体上p21waf1/cip1或IAP结合后，即在细胞内失活。
Suzuki等［9］的研究发现，在Fas基因和细胞增殖刺激下，Survivin进入到细胞内，与细胞周期调节蛋白CDK4结合，导致CDK2/CyclinE激活和Rb磷酸化，促进DNA复制，缩短G1/S期进程。
另外，Survivin/CDK4复合物形成，使p21waf1/cip1从与CDK4结合的复合物中释放出来，与线粒体procaspase3相互作用，启动caspase3的灭活，从而抑制Fas介导的细胞死亡。
此外，Survivin还是p34(cdc2)周期素B1的有丝分裂底物，Survivin在Thr34上的磷酸化是细胞分裂时保证细胞活力所必需的。
Shin等［10］运用体外caspase抑制分析研究证实，Survivin是caspase3和caspase7的直接抑制剂，从而阻断凋亡过程。
同时，Survivin通过细胞周期依赖性表达，可对抗G2/M期凋亡的诱导，在肿瘤细胞中的过度表达可克服凋亡的关卡(checkpoint)，通过有丝分裂促进转化细胞的异常增殖。
2.2 Survivin与P53基因的关系野生型P53对Survivin为负性调节。
野生型P53在mRNA和蛋白水平抑制Survivin［11］。
当P53突变时，则无法形成与阻遏蛋白sin3及脱乙酰组蛋白(histone deacecylases,HDAC)形成P53sins HDAC复合物结合到Survivin启动子上，修改其染色体构型，导致转录因子E2F2不能转变为E2F Rb复合物，致使Survivin异常表达［12］，而高表达的Survivin 通过启动抗凋亡机制引起细胞增殖，肿瘤形成。
2.3 Survivin与C Myc基因 Zhu等［13］的研究发现，Survivin的促细胞转化作用依赖于C Myc和cyclinD1，其高表达引起细胞C Myc和cyclinD1的表达水平增高，而原癌基因CMyc及其编码的蛋白表达异常增加可诱导细胞转化和肿瘤形成。
同时C Myc蛋白可结合于多种细胞的端粒酶转录酶(human felomerase reverase transcriptase,HTERT)直接调节HTERTmENA的表达［14］，从而激活端粒酶，以自身模板合成端粒DNA片断并加到染色体末端，阻止因细胞分裂造成的端粒缩短，从而延长细胞的寿命，导致细胞增生，永生化和癌变。
2.4 Survivin与细胞分裂在抑制细胞凋亡的过程中，Survivin通过阻断线粒体细胞色素C 释放，直接抑制下游凋亡效应因子caspase3和caspase7起作用［15］经过与纺锤体纤维的结合，间接抑制caspase对纺锤体的水解作用，有利于保护有丝分裂细胞的完整性，抑制细胞凋亡［16］。
2.5 Survivin与血管生成肿瘤的生成和发展依赖于血管。
血管生成素1作为血管内皮细胞的特异性配体，是胚胎的血管形成中维持血管稳定性和形成的关键因子。
研究发现，血管生成素1的作用依赖于Survivin的表达上调，Survivin表达异常增高则促进VEGF诱导的内皮细胞增殖和三维毛细血管网的形成［17］。
3 Survivin与肿瘤的靶向治疗现已发现，Survivin在所有常见恶性肿瘤中表达。
如乳腺癌、胃癌、肾癌、黑色素癌、肠癌、神经母细胞癌和卵巢癌等，而在正常组中无表达。
它的这一特性，使得靶向Survivin的免疫治疗和基因治疗能够促进肿瘤细胞的凋亡，抑制其增殖，正常组织却能不受损伤和影响。
Mesri等［18］把含有磷酸化缺失的Survivin突变体(Thr34Ala)的腺病毒PAD T34A于体外分别转染前列腺癌、肺癌、宫颈癌和结肠癌细胞后都发生了自发性的凋亡，线粒体释放细胞色素C及caspase3的活性增加。
相反，用PAD T34A感染正常的人类细胞，如纤维细胞、内皮细胞，其增生能力不受影响。
MESRI的研究还表明，在免疫缺陷小鼠的3个异种移植乳腺癌模型中，PAD T34A能抑制肿瘤形成，对已建立肿瘤抑制率达40%，减少肿瘤的腹腔内扩散。
注射PAD T34A的肿瘤表现出增生细胞丧失，大量凋亡。
CHOI等［19］设计了两种靶向Survivinm RNA的ribozyme(RZ1和RZ2)，RZ1和RZ2能在Survivinm RNA的核苷酸位点+279和+289切断Survivinm RNA，将ribozyme的序列克隆到复制缺陷的腺病毒载体，并用它转染乳腺癌McF7细胞，结果转染的细胞中Survivinm RNA 和蛋白质水平均明显下降，细胞凋亡增加且增强了鬼臼乙叉苷或血清饥饿所诱导的凋亡作用。
可见，作为一种广泛的肿瘤抗原，Survivin可以作为抗肿瘤免疫治疗的一个广泛适用的靶基因。
目前，关于Survivin在肿瘤中的研究已经取得了一定的进展，但是还有不少方面需要更深入地进一步研究。
如Survivin与肿瘤发生发展及其临床预后的相关性，Survivin在细胞浆和细胞核中的表达受到何种调节，Survivin的各种异构体之间的关系及作用，以及Survivin在肿瘤靶向治疗中的作用等都需要我们去探究。