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《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DlLI)最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤(DILI)的常见原因之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。
一、ATB-DlLl 的定义ATB-DlLl是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。
可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。
血清生化检测结果：ALT23倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素22倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项22 倍ULNO二、ATB-DlLl的发生率文献报道，ATB-DlLl的发生率为2. 0%〜28. 0%。
二、ATB-DlLI的相关危险因素(一)宿主因素1.遗传学因素：2.非遗传性因素：（二）药物因素（三）其他因素四、ATB-DlLl的发生机制ATB-DILl的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DlLl无明显差别。
五、ATB-DlLI的病理表现DlLl损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。
六、ATB-DlLl的临床分型1.急性和慢性：根据病程可将DILI分为急性和慢性。
急性DILl是指由药物木身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。
慢性DlLl 是指DlLl发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
2.肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型，ATB-DILl常见于前3型3.固有型和特异质型：根据发病机制可将DlLI分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟月井、利福平及毗嗪酰胺所致DILl多为前者。
儿童抗结核药物性肝损害回顾性分析
目的:本研究通过抗结核药物性肝损害病例的回顾性分析,了解其临床特征
及生化指标变化情况,指导抗结核药物性肝损害患者预防、停药处理及随访,避免严重抗结核药物性肝损害的发生。
方法:选取2014年至2017年在重庆医科大学附属儿童医院明确诊断结核病且发生抗结核药物性肝损害患者为研究对象,并进行回顾性分析。
结果:抗结核药物性肝损害在儿童结核患者中的发生率约为5.3%(45/847)。
抗结核药物性肝损害的肝损害类型以肝细胞型为主,其次为混合型及胆汁淤积型。
抗结核药物性肝损害出现时间主要集中在5-25天左右。
抗结核药物性肝损害中吡嗪酰胺为最主要导致肝损害的药物,其次为吡嗪酰胺及利福平共同所致药物性肝损害。
抗结核药物性肝损害组的总胆汁酸水平高于对照组(P<0.05)。
多数患者在停药后3-8天内谷丙转氨酶下降幅度为50%。
在恢复时间大于8天组中,女性比例高于男性(P<0.05)。
年龄和肝功的恢复时间成显著正相关(P<0.05)。
结论:抗结核药物性肝损害的肝损害类型以肝细胞型为主,其次为混合型及
胆汁淤积型。
抗结核药物性肝损害出现时间主要集中在5-25天左右。
在抗结核药物性肝损害患者中吡嗪酰胺为最主要导致肝损害的药物,其次为吡嗪酰胺及利福平共同所致药物性肝损害。
总胆汁酸可能为抗结核药物性肝损害的预测指标。
多数患者在停药后3-8天内谷丙转氨酶下降幅度为50%。
女性、年龄较大的抗结核药物性肝损害患者可能恢复时间相对较长。
抗结核药致药物性肝损伤临床分析【中图分类号】r579 【文献标识码】 b【文章编号】1672-3873（2011）03-0117-02【摘要】目的：总结抗结核药所致药物性肝病（dild）的临床特点、探讨其预防和治疗。
方法对153例的肺结核患者抗结核治疗后出现肝损伤的病例进行回顾性分析。
结果抗结核药所发生的药物性肝损害多见于具有危险因素的患者，多发生于用药8周内的强化期。
结论对抗结核药致肝损伤的早期诊断和及时合理的治疗，可以使患者的肝功能恢复正常，帮助患者顺利完成抗结核治疗疗程。
【关键词】结核；肝损伤；抗结核药药物性肝病(dild)是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。
可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，目前已报道有500～1000种药物可引起药肝［1］，其中抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠）和抗癌药等较为常见。
大约５０％的药物性肝病发生在用药两周内。
近年来随着结核病发病率的增长，抗结核药所致药物性肝病的发生率也相应增加。
目前该病尚无特效治疗方法。
本文总结抗结核药所致药物性肝病34例的临床特点，探讨其预防和治疗，以便更好地防治该疾病。
1资料和方法1.1 临床资料：本组34例发生药物性肝损害占治疗者12.3%（34/277）。
其中男25例，女9例，60岁10例；酗酒8例；体重1．5倍正常上限，tb>2倍正常上限者或患者出现黄疸、肝性脑病，或凝血酶原时间在治疗过程中降低50%为重度肝损伤。
1.4 诊断①明确服抗结核药药史；②有肝损害的表现如恶心、呕吐、乏力、食欲减退、皮肤瘙痒、肝大、黄疸等；③肝功能检查转氨酶升高、胆红素升高、白球蛋白比例倒置；④肝炎病毒血清学检查；⑤影像学检查；⑥除外病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎。
药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：①服药开始后5～90d，出现肝功能障碍；②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；③发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加；④药物敏感试验(淋巴细胞培养试验、皮肤试验)为阳性；⑤偶然再次用药时可再引起肝病。
抗结核药物致药物性肝损害900例临床分析【摘要】目的探讨应用抗结核药物所致药物性肝损害的临床特点、预防和治疗措施。
方法我院900例抗结核药物治疗后出现药物性肝损害，分析肝损害出现的初复治情况、乙肝病毒感染关系以及治疗方法。
结果接受抗结核治疗的患者中，复治及乙肝病毒表面抗原（hbsag）（＋）患者出现肝损害的发生率较初治及hbsag（－）患者高，差异具有统计学意义（p＜0.01）。
给予保肝、降酶等治疗后，大部分患者肝功能恢复较好。
结论对于复治及乙肝病毒感染肺结核患者，是抗结核药物致肝损害的高危人群，应密切监测肝功能，早预防、早发现、早治疗肝损害，以利于顺利完成抗结核化疗疗程。
【关键词】肺结核抗结核药物药物性肝损害中图分类号：r978.3 文献标识码：b 文章编号：1005-0515（2011）5-262-01抗结核药如利福平、吡嗪酰胺、异烟肼等对肝脏均有不同程度毒性作用，在抗结核治疗过程中有部分患者会发生药物性肝损害，常导致结核患者化疗方案中断或更改，因此如何快速解除或减轻药物性肝损害，使患者治疗顺利进行，是临床函待解决的问题。
我院近10年来共收治抗结核药物致肝损害患者900例，并取得了良好的临床效果，现报道如下：1 临床资料与方法1.1 一般资料共选择病例900例，均为住院结核患者，其中既往有肝炎病史者588例，占病例总数的65.3%。
所有病例抗结核治疗前肝功能均正常。
1.2 观察指标在抗结核治疗后每半月或一月查1次肝功能，若中途出现肝损害症状及体征时，则及时检查肝功能。
主要观察指标为血清胆红素（tbil、dbil）、转氨酶（alt、ast）。
化疗开始时检测肝功能指标均正常，在治疗过程中出现丙氨酸氨基转移酶（alt）或天门冬氨酸氨基转移酶（ast）超过80u/l（2倍于正常值上限），或血清总胆红素（tbil）≤2倍正常值,为轻度肝损害。
转氨酶单项上升达5-10倍于正常值或alt＜5倍正常值但tbil达2-5倍于正常值为中度肝损害。
·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害李锋卢水华【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物引起DILI的概率也不相同。
在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。
DILI的相关危险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。
抗结核药物发生DILI的主要机制包括中毒性肝损害和变态反应性肝损害。
发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝治疗，大部分患者可逐渐恢复。
应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。
预防性保肝治疗目前正在研究中。
抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全面地保护肝脏。
【关键词】结核；药物性肝损伤Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department ofTuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, ChinaCorresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according toreports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury.Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related riskfactors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism ofanti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closelyobservation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapyshould be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liverfunctional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's casehistory. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liverfunction should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could causehepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively.【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。
理论上，通过肝脏进行代谢的药物都可能出现DILI。
抗结核药物在使用过程中，DILI是最常见，也是危害最大的并发症，不少患者需要停止抗结核治疗，抗结核药物引起的肝衰竭甚至死亡的病例也时有发生，这些都需要引起临床医生的高度重视。
一、抗结核药所致DILI的发生率不同国家、地区报道的抗结核DILI发生率不同，甚至差异很大，低至2.5%，最高可达34.9%。
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2014.23.003作者单位：201508 上海市公共卫生临床中心呼吸结核科通讯作者：卢水华，Email: tubercle@ 这种差异与多因素有关，比如种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性治疗等。
大多数DILI的报道来自欧洲、亚洲及美国，亚洲国家中以印度的发生率较高[1]。
不同的抗结核药物引起DILI的概率不同。
对于欧美人异烟肼有较高的导致DILI的概率，在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。
其次包括异烟肼、其他利福霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等。
第二组，第三组和第五组药物较少引起DILI。
二、抗结核药所致DILI的相关危险因素DILI的相关危险因素包括：（1）性别和年龄：DILI女性相对多见。
在年龄分布中，老年人和新生儿容易发生DILI。
老年人发生DILI可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能自然减退以及并发症增多，用药的机会增多以及药物在体内积累增多有关。
新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此较成人更易发生DILI[2-3]。
（2）生活方式：不健康的生活方式如酗酒、熬夜、不规律饮食、不洁饮食以及劳累等均易导致发生DILI。
（3）遗传因素：遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。
例如慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI；一些与药物代谢有关的酶类（如P450同工酶）的遗传多态性可能导致药物在某些个体中的代谢特殊。
另外，药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结台成为抗原引起变态反应性炎症损伤[4]。
因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药物性肝炎。
（4）并发症对DILI发生的影响：有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者DILI的发生率较高。
抗结核药物需要长期使用，并且为多药的联合使用，因此在抗结核治疗过程中，要特别注意患者的并发症以及并发症用药情况。
大量的药物叠加在一起会导致更加难以判断是否发生DILI，并且对后续治疗带来困难。
三、抗结核药所致DILI的发生机制及临床表现大多数药物进入人体后需通过肝脏进行代谢，包括氧化、还原、水解、羟化、脱巯或脱羧基等化学反应，再由胆道系统排泄。
因此药物对肝脏的损害机制包括：药物的代谢产物对肝胆系统直接的毒性作用，代谢过程及产物诱发的变态反应性肝损害。
抗结核药物与其他药物对肝脏的损伤机制无特殊差别，具体分为：（1）中毒性肝损害：抗结核药物在肝内经过细胞色素P450作用，代谢产物如亲电子基、自由基和氧基等与蛋白质、核酸和脂质等分子结合，对肝胆细胞产生毒性作用，导致细胞受损甚至死亡。
这种类型的DILI往往与给药的剂量有关，呈现剂量依赖性，并且会出现蓄积效应[5-6]。
（2）变态反应性肝损害：抗结核药物本身或代谢产物作为半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫活性细胞识别，导致变态反应。
这种类型的DILI也很常见，与药物的剂量无关，主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。
并且常常伴有全身或局部的超敏表现[7-8]。
抗结核药物导致的DILI大多数发生在开始接受抗结核治疗2个月内，也有部分患者出现在治疗的中后期，甚至是在抗结核治疗结束以后。
临床表现形式与普通药物导致的DILI无明显差别。
部分患者没有临床症状，仅在常规检查中发现肝功能异常，这部分患者的肝损害程度较轻，常为一过性转氨酶升高。
随诊肝细胞损害的加重或胆红素增高，临床开始出现上腹部不适、恶心、厌食等消化道症状以及皮肤、巩膜黄染，尿色加深等。
病变如继续进展，则会出现肝功能衰竭的表现，包括黄疸加重、腹水、低蛋白血症、凝血功能障碍、肝性脑病、多脏器功能不全等[9]。
部分患者的DILI是由于机体的超敏反应所致，在出现肝炎表现的同时还会伴随局部及全身的超敏现象，如皮疹、高热、乏力、肌肉疼痛、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心肌炎等，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等，实验室检查通常可发现嗜酸粒细胞增多，并可检测到抗药物抗体。
四、抗结核药所致DILI的诊断及治疗抗结核药物所致DILI的诊断主要依靠排除性诊断，根据其临床特点，诊断要点包括：（1）DILI 出现在抗结核治疗开始后，一般为2个月左右，部分患者可出现在治疗的中后期。
（2）停用抗结核药物后，肝功能逐渐好转。
（3）排除其他合并用药所致。
（4）再次用药后的反应阳性。
根据此诊断标准，大部分病例可以得以明确[10]。
抗结核药物的使用为多药的联合使用，且常常有合并用药，因此在抗结核治疗过程中出现的肝功能损害并非都是抗结核药物引起的DILI。
由于抗结核药物的种类有限，停用药物对当前以及后续的抗结核治疗影响较大，因此在诊断抗结核药物导致的DILI过程中应特别注意排除其他原因导致的肝功能损害，这些原因包括：（1）并发症：如病毒性肝炎、酒精性肝病、血吸虫肝病，自身免疫性肝病等。
这些原因相对好识别，往往在治疗之前就已经出现肝功能异常，并且可以找到病毒活动，免疫学抗体升高的直接依据。
有些患者在治疗过程中出现肝胆结石、肿瘤、感染等原因引起的肝损，根据病史也容易判断。
（2）并发症用药：一些结核病患者因并发症长期服用中药、免疫抑制剂、激素、甚至肿瘤化疗药物，这些都是可能导致DILI的药物。
另外，在长达半年甚至更长时间的治疗里，患者还可能服用感冒药物、抗生素等，这些也同样会导致DILI的发生。
（3）生活方式：对于部分患者尤其是在抗结核治疗中后期发生肝功能异常的患者，需要关注是否有生活方式的原因导致的肝损。
熬夜、酗酒、劳累、精神压力、饮食等原因均可能导致肝功能损害。
（4）肝结核：较少见的一种情况是由于肝脏本身的结核病变导致的肝功能异常，比如血行播散性结核合并肝结核，肝结核性脓肿等。
这种情况抗结核治疗反而会促进肝功能恢复。
抗结核治疗过程中如发生肝功能异常，应根据肝功能损伤的程度并综合评估患者的结核病病情、相关危险因素及全身状况等对治疗进行综合调整。
