抗结核药物讲义所致肝损伤

·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害李锋卢水华【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物引起DILI的概率也不相同。

在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。

DILI的相关危险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。

抗结核药物发生DILI的主要机制包括中毒性肝损害和变态反应性肝损害。

发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝治疗，大部分患者可逐渐恢复。

应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。

预防性保肝治疗目前正在研究中。

抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全面地保护肝脏。

【关键词】结核；药物性肝损伤Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department ofTuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, ChinaCorresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according toreports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury.Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related riskfactors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism ofanti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closelyobservation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapyshould be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liverfunctional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's casehistory. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liverfunction should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could causehepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively.【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。

抗结核药物性肝损伤的研究进展姚文李兴芳张文丽王磊【摘要】抗结核药物性肝损伤(ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良反应之一，危害性大，是我国药物性肝损伤(D IL I)的常见类型之一。

轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者不得不停止抗结核治疗。

目前，国内外尚缺 乏统一的抗结核药所致D ILI的诊断标准及处理方法，木文就抗结核药所致肝损害的发生机制、影响因素及防治进展做一综述。

【关键词】结核;药物性肝损伤;防治文献标识码:A 文章编号：1004-2725(2016) 12-0895-03随着经济的发展，卫生医疗水平提高，我国已成 为世界第二位结核病高负担的国家。

据估计，我国拥 有近5.5亿的结核感染人群，每年新发肺结核患者100 万例，新发耐多药肺结核患者10万例T。

在抗结核治 疗过程中，由于用药时间较长，药物剂量大以及药物 特性等原因，可能会出现各种不同程度的不良反应，抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良 反应之一t。

抗结核药物有异烟肼(INH)、利福平 (RFP)、丙硫异烟胺(Th1321)、乙硫异烟胺(Th1314)、对氨基水杨酸钠(PAS)、吡嗪酰胺(PZA)和氨硫脲 (TB)等。

它们均具有肝毒性，且三者联用会增加肝损 伤的程度。

1 DILI诊断标准[2]药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是 指药物和/或化学物质及其代谢产物经呼吸道、消化道 和静脉等进人人体导致肝脏损伤。

患者有口服肝损 伤药物史，用药前肝功能正常，用药1 ~ 8周后出现消 化道症状、体征或黄疸及过敏表现，检查肝功能异 常。

2011年国际严重不良反应协会定义DILI的临床 生化标准，符合以下任何一项诊断标准:①血清丙氨 酸氨基转移酶（ALT)&5倍正常上限（upper limits of normal，ULN);②碱性磷酸酶(ALP)&2倍ULN，特别伴 有5'核苷酸酶或R-谷氨酰转移酶升高，但无骨病者；③ALT&3倍ULN，同时总胆红素&2倍ULN。

抗结核药物引发的肝损害(全文) 抗结核药物的不良反应常常使治疗中断或方案更改，导致疗效降低和耐药等，直接影响结核病控制效果。

抗结核药物的不良反应涉及肝、肾、皮肤、胃肠道、血液及神经系统等，其中药物性肝损害最为常见，严重者可致肝坏死，甚至危及生命，是历来临床上学习的焦点。

抗结核药物性肝损害的临床特征短程督导化疗是目前结核病控制的主要策略。

但其中3个关键药物――异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在肝脏毒性，可以导致药物性肝损害。

肝损害的病理学特征动物和临床研究发明，异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合干细胞大分子物质引起干细胞坏死和脂肪变性导致药物性肝损害。

肼作为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起干细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区。

利福平可引起一过性高胆红素血症，这并非利福平的毒性作用，而是干扰了胆红素排泄，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁瘀积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫性干细胞坏死和程度不等的胆汁瘀积并存。

在利福平联用吡嗪酰胺的肝损害死亡患者肝脏中可以发现桥接坏死、淋巴细胞浸润、局灶型胆汁瘀积、过度肝纤维化和小结节性肝硬化。

临床表现药物性肝损害可发生在抗结核化疗的任何时期，常常在最初2个月内。

主要表现为乏力、钠差、恶心、呕吐、上腹不适，重者伴黄疸，甚至肝昏迷。

临床表现、生化和组织学改变缺乏特异性，很难与病毒性肝炎鉴别。

终止化疗后肝损害症状会缓解，否则很可能导致死亡。

抗结核药物性肝损害的机制异烟肼异烟肼引起的肝损害不属于超敏反应，但与患者的体质有关，是不可预测的。

在易发生药物性肝损害的个体表现为剂量依赖性，但对于其他患者，任何剂量的异烟肼均不会引起药物性肝损害。

异烟肼的活性代谢产物是大多数特异质患者发生药物性肝损害的主要原因，而非异烟肼本身。

异烟肼通过肝脏的N-乙酰基转移酶2(NAT2)的乙酰化作用生成的乙酰异烟肼，后者水解为异烟酸和乙酰肼。

一部分乙酰肼乙酰化成无毒的二乙酰肼，另一部分水解为肼。

抗结核药致药物性肝损伤临床分析【中图分类号】r579 【文献标识码】 b【文章编号】1672-3873（2011）03-0117-02【摘要】目的：总结抗结核药所致药物性肝病（dild）的临床特点、探讨其预防和治疗。

方法对153例的肺结核患者抗结核治疗后出现肝损伤的病例进行回顾性分析。

结果抗结核药所发生的药物性肝损害多见于具有危险因素的患者，多发生于用药8周内的强化期。

结论对抗结核药致肝损伤的早期诊断和及时合理的治疗，可以使患者的肝功能恢复正常，帮助患者顺利完成抗结核治疗疗程。

【关键词】结核；肝损伤；抗结核药药物性肝病(dild)是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。

可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，目前已报道有500～1000种药物可引起药肝［1］，其中抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠）和抗癌药等较为常见。

大约５０％的药物性肝病发生在用药两周内。

近年来随着结核病发病率的增长，抗结核药所致药物性肝病的发生率也相应增加。

目前该病尚无特效治疗方法。

本文总结抗结核药所致药物性肝病34例的临床特点，探讨其预防和治疗，以便更好地防治该疾病。

1资料和方法1.1 临床资料：本组34例发生药物性肝损害占治疗者12.3%（34/277）。

其中男25例，女9例，60岁10例；酗酒8例；体重1．5倍正常上限，tb>2倍正常上限者或患者出现黄疸、肝性脑病，或凝血酶原时间在治疗过程中降低50%为重度肝损伤。

1.4 诊断①明确服抗结核药药史；②有肝损害的表现如恶心、呕吐、乏力、食欲减退、皮肤瘙痒、肝大、黄疸等；③肝功能检查转氨酶升高、胆红素升高、白球蛋白比例倒置；④肝炎病毒血清学检查；⑤影像学检查；⑥除外病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎。

药物过敏反应所致的肝病诊断标准为：①服药开始后5～90d，出现肝功能障碍；②首发症状主要为发热、皮疹、皮肤搔痒和黄疸等；③发病初期外周血嗜酸性细胞上升(达6%以上)或白细胞增加；④药物敏感试验(淋巴细胞培养试验、皮肤试验)为阳性；⑤偶然再次用药时可再引起肝病。

一例抗结核药物性肝损害病例分析摘要：目的：探讨抗结核药物性肝损害的机制及临床表现。

方法：通过对1例抗结核药物性肝损害患者的药学监护，分析药物性肝损害患者病因、临床特征及危险因素。

结果：在护肝治疗同时加强对患者肝功能的监护，患者抗结核治疗得以顺利进行。

结论：通过药学监护，根据患者病情采取个体化抗结核治疗方案，减少肝损害的发生。

1.病史摘要患者，女，38岁，因“咳嗽、气促20+天”入院。

患者20+天前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰为白色粘痰，不易咳出，伴发热，最高体温达38.0℃，气促，于活动后明显。

无胸痛、咯血、恶心、呕吐，无胸闷、心悸及夜间阵发性呼吸困难，于当地医院诊断为“结核性胸膜炎”，给予抽胸水、抗痨治疗患者上述症状无明显好转。

今为求进一步诊治，就诊我院，门诊以“多浆膜腔积液原因”收入呼吸内科。

入院查体：T：36℃，P：78次/分，R：20次/分，BP：124/96mmHg。

胸廓对称无畸形，双侧呼吸动度对称，双上肺叩诊过清音，余肺叩浊，双侧语颤稍减，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。

辅助检查：胸部、腹部B超示右侧胸腔积液，腹腔积液。

入院诊断：多浆膜腔积液原因：1.肿瘤？2.结核？3.炎症？2.药物治疗经过及药学监护入院第1日，予以行胸水引流，完善胸水检查，明确胸水性质。

入院第2日患者血生化示ALT：79.9U/L，AST：101.1U/L，血清胆红素正常，因患者于院外已使用过抗结核药10+天，药师询问患者，得知在使用抗结核药物之前的入院检查肝功能正常，考虑患者现在的肝功能异常为抗结核药物所致。

因胸水回示为渗出液可能性大，结合患者病情予以诊断性抗痨治疗，治疗方案为：异烟肼0.3g Po.Qd.利福平0.45g po.Qd.乙胺丁醇0.75g po.Qd.吡嗪酰胺1.25gpo.Qd.入院第3日，予以加用醋酸泼尼松片10mg Po.Tid.防止胸膜粘连增厚，同时予以还原型谷胱甘肽保肝治疗。

入院第4日，停用吡嗪酰胺，复查ALT：59.5U/L，AST：57.4U/L。

抗结核药物致肝损伤1例薛昀河南中医学院第一附属医院药学部，河南郑州450000摘要：结核病的化学疗法是控制结核病的首选且最有效的治疗方法，但抗结核药物存在着较多的毒副作用，其中最主要的是肝毒性（antituberculosis drug-induced hepatotoxicity，ATDH），是导致化疗中断的主要原因之一。

笔者通过对临床遇到的1例抗结核药物所致肝损伤进行分析，以了解抗结核药物ATDH的发病机制，选择合适的治疗方案，降低肝损伤的发生率。

关键词：抗结核药物；不良反应；肝毒性患者，男，66岁，因颈6、颈7骨结核，于2008年12月3日行病灶清除、自体髂骨植骨内固定术，术后开始口服异烟肼片0.3g、利福平胶囊0.45g、吡嗪酰胺片0.75g抗结核治疗，手术前后查肝功能正常。

服药20天左右患者出现乏力、纳差，偶有恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，伴四肢细颤、全身大量红色皮疹，部分融合。

12月28日查肝功能TB 99.9umol/L，CB 95.4umol/L，LDH 639U/L，ALP 310U/L，ALT 560U/L，AST 797U/L，GGT 456U/L；乙肝病毒标志物HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性，余未见明显异常。

待排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝、酒精肝等，结合药物性肝病评分（Maria）15分，考虑“药物性肝炎”可能性大。

停用抗结核药物，同时予以还原性谷胱甘肽、烯磷脂酰胆碱等保肝治疗。

2009年1月3日复查肝功能TB 28.7umol/L，CB 22.3umol/L，ALP 149U/L，ALT 76U/L，AST 34U/L，GGT 248U/L；肝功好转后继续抗结核治疗，方案为异烟肼0.3g，3天后加用乙胺丁醇0.75g，随访肝功能；如无损伤加用利福喷汀0.45g，每周2次，密切随访肝功能，如无损伤可加至0.6g，每周2次；同时服用保肝药物。

讨论异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是治疗结核病的主要药物，其毒副作用包括ATDH、皮肤损伤、胃肠道失调和精神系统病变等，其中ATDH的发生率居于首位，据统计10% ~ 30% 结核病化疗患者可出现肝损伤，占所有药物性肝损伤的8% ~ 13%，是结核患者停止化疗的最常见原因之一[1,2]。

抗结核药致药物性肝损伤临床分析作者：邝振维汪志坚来源：《健康必读·下旬刊》2011年第03期【中图分类号】R579 【文献标识码】 B【文章编号】1672-3873（2011）03-0117-02【摘要】目的：总结抗结核药所致药物性肝病（DILD）的临床特点、探讨其预防和治疗。

方法对153例的肺结核患者抗结核治疗后出现肝损伤的病例进行回顾性分析。

结果抗结核药所发生的药物性肝损害多见于具有危险因素的患者，多发生于用药8周内的强化期。

结论对抗结核药致肝损伤的早期诊断和及时合理的治疗，可以使患者的肝功能恢复正常，帮助患者顺利完成抗结核治疗疗程。

【关键词】结核；肝损伤；抗结核药药物性肝病(DILD)是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。

可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，目前已报道有500～1000种药物可引起药肝［1］，其中抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸钠）和抗癌药等较为常见。

大约５０％的药物性肝病发生在用药两周内。

近年来随着结核病发病率的增长，抗结核药所致药物性肝病的发生率也相应增加。

目前该病尚无特效治疗方法。

本文总结抗结核药所致药物性肝病34例的临床特点，探讨其预防和治疗，以便更好地防治该疾病。

1资料和方法1.1 临床资料：本组34例发生药物性肝损害占治疗者12.3%（34/277）。

其中男25例，女9例，60岁10例；酗酒8例；体重1.2 化疗方案与药物剂量 34例始治方案均按国家规定的化疗标准用药所制订的方案。

1.3 肝损害程度具备ALT或AST在3～5倍正常上限，ALP为正常上限1．25倍以上及TB为正常上限1．5倍以上其一者为中度肝损伤；ALT或AST在2倍正常上限以上、ALT或TB大于正常上限而未达到中度肝损伤标准者为轻度肝损伤；ALT或ASP大于5倍正常上限，ALP>1．5倍正常上限，TB>2倍正常上限者或患者出现黄疸、肝性脑病，或凝血酶原时间在治疗过程中降低50%为重度肝损伤。

抗结核药物引起肝损害的中药治疗体会发表时间：2010-05-17T10:25:49.420Z 来源：《中外健康文摘》2009年第36期供稿作者：李强[导读] 肺结核中医属“肺痨”，是由于痨虫从口鼻吸入，直接侵蚀肺脏，可出现干咳、咯血等肺系症状。

李强 (辽宁省鞍山市千山医院辽宁鞍山 114141)【中图分类号】R285.6 【文献标识码】B 【文章编号】1672-5085(2009)36-0234-02 目前临床治疗肺结核的常用药物有异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、链霉素(S)、乙胺丁醇(E)、对氨基水杨酸钠（P）等等，这些药物在有效治疗肺结核的同时，多数药物都有肝毒性，对肝脏有不同程度的损害。

临床表现为腹胀、纳差、恶心、厌油腻、上腹痛，或有黄疸，化验检查可见谷丙转氨酶（ALT）升高，总胆红素同时或单独升高。

部分患者这些肝毒性的表现在停药后，可自行恢复，可有部分患者如不及时停药和保肝治疗，尤其伴有黄疸者，后果比较严重。

不仅肝脏的损害不可逆转，而且肺结核也不得不中止治疗或调整用药方案，使得治疗不规律，延误治疗时间，这些也是如今肺结核发病率上升的原因之一。

因此抗结核治疗中保肝至关重要，多年来，我采用中药辨证治疗肺结核病，同时治疗抗结核药物引起的肝损伤，疗效颇为显著。

一发病机理结核药物导致肝脏损害的机理：（1）肝细胞的中毒性损害；（2）过敏反应；（3）引起肝内胆管，毛细胆管的胆汁潴留；（4）药物代谢时的肝肠循环增加对肝脏损害机会；（5）尤其R并用H时，因R有肝微粒体酶诱导作用，可使H的毒性代谢产物增加，因此二者并用比单用时肝毒性发病率明显升高。

二中药参与治疗肺结核的优势基于上述原因我应用中药辨证治疗肺结核，标本同治，缓解临床症状，缩短治愈疗程，减轻抗结核药的肝损伤，调节机体免疫功能，提高治愈率，降低复发率和患病率。

三治疗方法我以抗痨杀虫，补虚培元，兼以清热利湿为治疗基本原则，选用的药物组成有沙参15g、麦冬10g、天冬10g、黄芪20g、百部10g、川贝10g、三七12g、白芨15g、白术15g、青蒿15g、知母10g、茯苓10g、黄芩15g、生地15g、当归10g、栀子10g，伴有黄疸者，酌情加茵陈15g、龙胆草10g。

《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤 (DILI)的常见原因之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。

一、ATB-DILI的定义ATB-DILI是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。

可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。

血清生化检测结果：ALT≥3倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素≥2倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少l项≥2倍ULN。

二、ATB-DILI的发生率文献报道，ATB-DILI的发生率为2.0％～28.0％。

二、ATB-DILI的相关危险因素(一)宿主因素1．遗传学因素：2．非遗传性因素：(二)药物因素(三)其他因素四、ATB-DILI的发生机制ATB-DILI的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。

五、ATB-DILl的病理表现DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。

六、ATB-DILl的临床分型1．急性和慢性：根据病程可将DILl分为急性和慢性。

急性DILI是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。

慢性DILI 是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

2．肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型， ATB-DILI常见于前3型3．固有型和特异质型：根据发病机制可将 DILl分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致DILI多为前者。