抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理

药物性肝损伤诊断标准有哪些药物性肝损伤是指由于药物的作用导致肝脏组织结构和功能异常，临床表现为肝功能异常和（或）肝脏病理改变。

药物性肝损伤的诊断对于临床治疗和用药安全具有重要意义。

下面将介绍药物性肝损伤的诊断标准。

一、临床表现。

药物性肝损伤的临床表现多样，常见的症状包括乏力、食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、黄疸等。

在临床实践中，医生应该密切关注患者的症状，特别是用药后是否出现了上述症状，以及用药后肝功能是否异常。

二、实验室检查。

1. 肝功能检查。

包括血清谷丙转氨酶（ALT）、血清谷草转氨酶（AST）、总胆红素、直接胆红素等指标。

药物性肝损伤时，ALT和AST常常升高，而总胆红素和直接胆红素也可能升高。

2. 肝脏影像学检查。

肝脏超声、CT、MRI等影像学检查有助于了解肝脏的形态和结构，对于判断药物性肝损伤具有一定的帮助。

3. 免疫学检查。

包括抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等免疫学指标。

这些指标有助于排除自身免疫性肝病的可能性。

三、病理学检查。

肝脏穿刺活检是确诊药物性肝损伤的金标准。

通过镜下观察肝脏组织形态学的改变，可以确定药物性肝损伤的诊断。

四、排除其他肝病。

在诊断药物性肝损伤时，需要排除其他原因导致的肝脏损伤，如病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等。

五、用药史。

患者的用药史对于诊断药物性肝损伤非常重要。

医生需要了解患者的用药情况，包括处方药、非处方药、中草药、保健品等，以及用药的时间、剂量等。

综上所述，药物性肝损伤的诊断标准主要包括临床表现、实验室检查、病理学检查、排除其他肝病和用药史。

在临床实践中，医生需要结合患者的临床表现、实验室检查结果、病理学检查以及用药史等综合信息，进行综合分析，以明确诊断。

同时，医生还需要注意排除其他原因导致的肝脏损伤，确保诊断的准确性。

希望本文的介绍能够对临床医生在诊断药物性肝损伤时有所帮助。

·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害李锋卢水华【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物引起DILI的概率也不相同。

在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。

DILI的相关危险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。

抗结核药物发生DILI的主要机制包括中毒性肝损害和变态反应性肝损害。

发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝治疗，大部分患者可逐渐恢复。

应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。

预防性保肝治疗目前正在研究中。

抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全面地保护肝脏。

【关键词】结核；药物性肝损伤Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department ofTuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, ChinaCorresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according toreports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury.Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related riskfactors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism ofanti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closelyobservation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapyshould be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liverfunctional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's casehistory. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liverfunction should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could causehepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively.【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。

抗结核药物引发的肝损害(全文) 抗结核药物的不良反应常常使治疗中断或方案更改，导致疗效降低和耐药等，直接影响结核病控制效果。

抗结核药物的不良反应涉及肝、肾、皮肤、胃肠道、血液及神经系统等，其中药物性肝损害最为常见，严重者可致肝坏死，甚至危及生命，是历来临床上学习的焦点。

抗结核药物性肝损害的临床特征短程督导化疗是目前结核病控制的主要策略。

但其中3个关键药物――异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有潜在肝脏毒性，可以导致药物性肝损害。

肝损害的病理学特征动物和临床研究发明，异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合干细胞大分子物质引起干细胞坏死和脂肪变性导致药物性肝损害。

肼作为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起干细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区。

利福平可引起一过性高胆红素血症，这并非利福平的毒性作用，而是干扰了胆红素排泄，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁瘀积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫性干细胞坏死和程度不等的胆汁瘀积并存。

在利福平联用吡嗪酰胺的肝损害死亡患者肝脏中可以发现桥接坏死、淋巴细胞浸润、局灶型胆汁瘀积、过度肝纤维化和小结节性肝硬化。

临床表现药物性肝损害可发生在抗结核化疗的任何时期，常常在最初2个月内。

主要表现为乏力、钠差、恶心、呕吐、上腹不适，重者伴黄疸，甚至肝昏迷。

临床表现、生化和组织学改变缺乏特异性，很难与病毒性肝炎鉴别。

终止化疗后肝损害症状会缓解，否则很可能导致死亡。

抗结核药物性肝损害的机制异烟肼异烟肼引起的肝损害不属于超敏反应，但与患者的体质有关，是不可预测的。

在易发生药物性肝损害的个体表现为剂量依赖性，但对于其他患者，任何剂量的异烟肼均不会引起药物性肝损害。

异烟肼的活性代谢产物是大多数特异质患者发生药物性肝损害的主要原因，而非异烟肼本身。

异烟肼通过肝脏的N-乙酰基转移酶2(NAT2)的乙酰化作用生成的乙酰异烟肼，后者水解为异烟酸和乙酰肼。

一部分乙酰肼乙酰化成无毒的二乙酰肼，另一部分水解为肼。

药物性肝损害诊断标准药物性肝损害是指由药物引起的肝细胞损害，是临床上常见的肝脏疾病之一。

药物性肝损害的诊断对于及时采取有效的治疗和预防进一步损害至关重要。

因此，准确的诊断标准对于临床医生来说至关重要。

一、临床表现。

药物性肝损害的临床表现多种多样，包括乏力、食欲下降、黄疸、腹痛、恶心、呕吐等症状。

有些患者可能出现肝功能异常，如ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标升高。

因此，对于长期服用药物并出现上述症状的患者，应高度怀疑药物性肝损害的可能性。

二、实验室检查。

实验室检查是诊断药物性肝损害的重要手段。

在患者出现上述症状时，应及时进行肝功能检查，包括ALT、AST、GGT、碱性磷酸酶等指标的检测。

此外，还可以进行血清胆红素、凝血功能、血清蛋白电泳等检查，以帮助判断肝功能的异常程度。

三、影像学检查。

对于疑似药物性肝损害的患者，可以进行影像学检查以帮助诊断。

常用的检查方法包括B超、CT、MRI等，通过这些检查可以观察肝脏的形态结构和大小，排除其他肝脏疾病，如肝脓肿、胆囊结石等。

四、病理学检查。

在临床上，有些患者可能需要进行肝脏活检，以明确诊断。

通过病理学检查可以观察肝细胞的形态结构，判断肝脏的病变程度，帮助确定是否为药物性肝损害。

综上所述，药物性肝损害的诊断需要综合临床表现、实验室检查、影像学检查和病理学检查等多种手段，以确定诊断。

在诊断过程中，还需要排除其他可能引起肝损害的因素，如病毒性肝炎、酒精性肝病等。

只有准确诊断药物性肝损害，才能及时采取有效的治疗措施，预防病情进一步恶化。

因此，对于临床医生来说，熟悉药物性肝损害的诊断标准，对于提高诊断的准确性和及时性至关重要。

药物性肝损伤诊治指南概述药物性肝损伤是指药物与肝脏之间的代谢反应导致肝脏损伤，其中包括肝脏细胞的坏死、肝酶的释放和其他严重的病理反应。

随着使用药物数量的增加，药物性肝损伤成为临床治疗的一大难题。

因此，在临床工作中，提高对药物性肝损伤的认识和预防是至关重要的。

病因药物性肝损伤的病因十分复杂，大致可分为以下两大类：直接肝毒性药物这种药物直接会对肝细胞产生直接损害，例如：•氨基糖苷类抗生素；•异烟肼和利福平等抗结核药物；•4-氨基邻苯二甲酸（PAM）；•苯丙氨酸、磺胺类药物，阿司匹林等止痛药等。

免疫性肝损伤药物免疫性肝损伤药物可以诱发由机体免疫系统介导的肝脏细胞自身免疫性损伤反应，例如：•抗生素如氯霉素、氯哌灵、甲氧苄啶、青霉素、四环素和磺胺等；•解热镇痛药；诊断药物性肝损伤的临床表现和其他肝病相似，通常是:•肝区疼痛；•乏力和全身不适感；•皮肤黄疸；•黄疸期间神经系统和胆道系统功能的障碍；•肝功能指标的异常，如转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和总胆红素等水平的升高；•血清及尿中食欲增强素的增高。

如果患者出现上述症状，应该及时到医院进行检查。

医生应该注意通过详细询问患者的病史和反复检查，进一步确认患者是否存在药物性肝损伤。

对于患者来说，若出现不同寻常的症状，应尽早就医，以便及时得到到技术支持和治疗。

治疗对药物性肝损伤的治疗主要包括以下几个环节：停止疑似药物的使用停用药物是药物性肝损伤治疗的第一步。

对于患者，如果他们正在使用任何疑似诱发药物性肝损伤的药物，应该在医师的指导下立即停止使用。

如果疑似药物无法确定，应立即放弃其他可能的影响因素，如酒精摄入或其他化学性物质的接触。

对症治疗对症治疗是药物性肝损伤诊治的重要环节，能够缓解症状，提高患者的生活质量，常包括：•给予肝保护药物，如乙酰半胱氨酸 (NAC)、左旋多巴、腺嘌呤、N-乙酰半胱氨酸等；•维生素和矿物质的补充；•输液补充体液，补充营养。

药物性肝损伤已有资料显示，人所接触的化学物质>6万种，人类暴露于各类药物的程度大大增加，已知能引起肝脏损伤的中、西药>1000种。

药物性肝损伤仅次于药物性皮肤、黏膜损害和药物热。

在欧美国家，药物性肝损伤月占黄疸住院病人中的2%~5%，急性肝炎住院患者中的10%；在老年肝病患者中药物性肝损伤可大20%以上；欧美国家中约30%~40%急性肝衰竭是由药物引起。

美国每年发生急性肝衰竭超过50%以上有药物引起，其中36%为非甾体类抗炎药，16%的干损伤为特异质所致。

近年来，我国报道的药物性肝损伤占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，占暴发性肝炎患者的12.2%，其中以抗菌素、解热镇痛药和中草药为多见。

常见引起药物性肝损伤的药物分以下几类：1、抗生素类：大环内酯类、四环素类等；2、解热镇痛类：阿司匹林、保泰松等；3、抗结核类：异烟肼、利福平类；4、神经系统治疗药物：氯丙嗪、丙戊酸钠等；5、消化系统治疗药：西咪替丁等；6、麻醉药：氯仿等；7、激素类药物及其他：雌、、雄激素等；8、中药，单味中药，如雷公藤、黄独、何首乌、斑蝥、苍耳子、白果等。

中成药：壮骨关节丸、逍遥丸、消癣丸、消癣宁、华佗再造丸、大活络丹等。

目前有染发剂、复方酮康唑洗发剂导致药物性肝损伤的报道。

目前还没有一个药物性肝损伤统一、规范、可靠的诊断标准。

1989年欧洲和美国专家在巴黎举行的国际共识对药物性肝损伤达成共识（巴黎共识），将损伤定义为：血清ALT或直接胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上，或AST、ALP和总胆红素水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。

药物性肝损伤一般分为急性和慢性两大类。

医学科学国际组织委员会将肝功能异常持续时间不超过3个月者为急性肝损伤。

而我国以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性。

发病2次以上或肝功能异常持续半年以上者为慢性。

急性药物性肝病包括急性肝炎、肝内胆汁淤积、急性脂肪肝和混合病变等。

药物性肝损伤的诊治方法药物性肝损伤(DI1I),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。

在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致D111发生，是最常见和最严重的药物不良反应之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。

一、DI1I的诊断DI1I诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。

RUCAM量表可用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似D111患者进行系统和客观评估。

据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：＞8分为极可能，6、8分为很可能，3~5分为可能，广2分为不太可能，≤0分可排除。

DI1I诊断的基本条件：(1)有药物暴露史Q(2)排除其他原因或疾病所致的肝功能损伤。

(3)可能有危险因素和药物说明书含有肝毒性信息。

(4)肝脏损伤在相应的潜伏期，通常「4周。

(5)停药后，肝功能指标有所改善。

(6)偶尔再次给药，迅速激发肝损伤。

其中(1)(2)是诊断D111的必要条件，(3)、(6)是非必要条件。

目前国际上通常将急性D111的严重程度分为广5级，中华医学会参与制定的《药物性肝损伤诊治指南》中将DI11分为0~5级。

O级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。

1级(轻度肝损伤)：血清丙氨酸转氨酶(A1T)和/或碱性磷酸酶(A1P)水平呈可恢复性升高，总胆红素(TBi1)<2.5倍正常值上限(U1N)(2.5mg∕d1或多数患者可适应。

可有或无42.75μmo1∕1),且国际标准化比值(INR)<1.5o乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。

2级(中度肝损伤)：血清A1T和/或A1P水平升高，TBi1≥2.5倍U1N,或虽无TBi1升高但INR21.5。

《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤 (DILI)的常见原因之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。

一、ATB-DILI的定义ATB-DILI是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。

可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。

血清生化检测结果：ALT≥3倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素≥2倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少l项≥2倍ULN。

二、ATB-DILI的发生率文献报道，ATB-DILI的发生率为2.0％～28.0％。

二、ATB-DILI的相关危险因素(一)宿主因素1．遗传学因素：2．非遗传性因素：(二)药物因素(三)其他因素四、ATB-DILI的发生机制ATB-DILI的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。

五、ATB-DILl的病理表现DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。

六、ATB-DILl的临床分型1．急性和慢性：根据病程可将DILl分为急性和慢性。

急性DILI是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。

慢性DILI 是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。

2．肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型， ATB-DILI常见于前3型3．固有型和特异质型：根据发病机制可将 DILl分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致DILI多为前者。