抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理共73页

4、重度肝损害：ALT＞200U/L（正常值上限5倍），或TB ＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害 症状和体征。
肝衰竭：
（1） ALT＞200U/L（正常值上限5倍）； （2） 胆红素上升1mg/天； （3） 凝血酶原活动度＜60%； （4） 病人极度乏力、厌食、呕吐； （5） 肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深； （6） 出现腹水、浮肿、出血倾向； （7） 发病7-10天内出现精神症状； （8） 肝性脑病，肝肾功能衰竭。 • 以上客观检查（1）（2）（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）
综合分析药物性肝损伤 9355例.安徽医药 2011，15（10）：1312-1314.
引起肝损害的抗结核药物：
• 有文献报道抗结核药物引起的药物性肝损害占药物性肝损害 的33.7%
• 任何药物过敏均可以引起肝损害，不仅仅 局限于有肝损害可能的药物
肝脏本身的特点
• ①结构特点：肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜 ②血流特点：肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃 肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体 循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度 下 ③分布特点：药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了 药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入 胆汁 。因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿 液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用 ④遗传因素：酶缺乏、代谢障碍等
2、轻度肝损害：80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜ TB≤57μmol/L，或间隔2周以上、2次检测ALT＞40U/L （正常值上限）或TB＞19μmol/L（正常值上限），病 人无症状或仅有轻微症状。

包括遗传学因素和非遗传学因素。 （1）年龄：高龄可能是DILI的重要易感因素 （2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的
易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙 基硫氧嘧啶及抗逆转录病毒药物等。丙基硫氧嘧啶可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA已给予黑框警示。
Hale Waihona Puke DILI的临床分型和表现（一）DILI的临床分型 • 1. 固有型和特异质型是基于发病机制的分型。
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DILI的临床分型和表现
• 固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。 固有型DILI已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。
• 特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药 物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。多种药物可引起 IDILI。
• 迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
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推荐意见的级别
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循证医学证据的质量
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流行病学
• 我国人口基数庞大 • 临床药物种类繁多 • 人群不规范用药较为普遍 • 应用TCM-NM-HP-DS 等较为随意 • 医务人员和公众对药物安全性问题和DILI 的认
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流行病学
危险因素
• 2. 药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏 期、临床表型、病程和结局。
• 药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、 甲 氨 蝶 呤 、 抗 痉 挛 药 、 氟 烷 或 A PA P 等 药 物 同 时 使 用 时 ， D I L I 的 发 生 率 将 增 加 。

抗结核药致肝损害的临床分析及防治策略摘要】目的：对使用抗结核药物导致出现肝损伤的临床特点以及解决措施进行研究分析。

方法：选择2014年9月—2017年9月间在我院进行住院治疗的358例结核患者作为研究分析对象，对所有患者的临床资料进行研究分析，对其肝损伤情况进行记录。

结果：在所有在本院住院治疗的结核患者中，出现50例因使用抗结核药物而导致出现肝损伤的情况，占比达到13.97%，出现最早时间是在治疗后的14天，最迟时间是在治疗后的第3个月，同时患者均有肝炎病史，其中出现肝损伤患者35例，发病率为19.77%；在治疗前无肝炎病患者有181例，其中出现肝损伤患者18例，发病率为9.94%，在治疗前无肝炎病史患者的出现肝损伤的几率明显低于治疗前有肝炎病史的患者（P＜0.05），差异有统计学意义；结论：在临床上对因使用抗结核药物而导致出现肝损伤的情况必须要引起重视，对出现肝损伤患者及时的进行治疗处理，同时在对有肝病史患者进行用药治疗中，对药物的选择、使用谨慎。

【关键词】抗结核药物；肝损伤；防治【中图分类号】R52;R575 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）14-0025-02Clinical Analysis and Prevention and Cure Strategies of Anti - TB Drug - induced Liver Damage【Abstract】Objective To study and analyze the clinical features of liver injury induced by anti-tuberculosis drugs and their solutions. Methods A total of 358 tuberculosis patients hospitalized in our hospital from September 2014 to September 2017 were selected as the research object. The clinical data of all patients were analyzed and their liver injury was recorded. Results Among all tuberculosis patients hospitalized in our hospital, there were 50 cases of liver damage caused by the use of anti-TB drugs, accounting for 13.97%, the earliest time was 14 days after treatment,the latest time Is in the first 3 months after treatment, at the same time, patients have a history of hepatitis, of which there are 177 patients with a history of hepatitis before treatment, including 35 cases of liver injury, the incidence was 19.77%; before treatment without hepatitis There were 181 cases, of which 18 cases of liver injury occurred, the incidence was 9.94%. The incidence of liver injury in patients without history of hepatitis before treatment was significantly lower than that in patients with previous history of hepatitis (P <0.05) Significance of the study; Conclusions Clinically, the situation of liver damage caused by the use of anti-TB drugs must pay attention to timely treatment of patients with liver injury, and in the treatment of patients with history of liver disease, Drug choice, use caution.【Key words】Anti-TB drugs; Liver injury; Prevention and treatment有大量的临床研究表示，绝大部分抗结核药物对人体肝脏会造成不同程度的损伤，对人体造成较大影响，严重时会导致患者出现急性肝功能的衰竭，甚至出现死亡的情况[1-2]。

有效性。
提高患者生活质量
预防肝损害有助于减轻患者的痛苦 ，降低因肝损伤导致的住院率和死 亡率，提高患者的生活质量。
节约医疗资源
预防肝损害有助于减轻医疗系统的 负担，减少因肝损伤导致的额外治 疗和护理成本。
预防措施
定期监测肝功能
在治疗过程中，定期监测患者 的肝功能，以便及时发现肝损
伤的迹象，采取相应措施。
分类
根据肝损害的性质，可分为肝细胞型 、胆汁淤积型和混合型。
肝损害的机制
01
02
03
直接毒性作用
抗结核药物在肝脏内代谢 过程中，可能产生具有毒 性的代谢产物，对肝脏造 成直接损伤。
免疫介导损伤
部分抗结核药物可能导致 机体产生过敏反应，引发 免疫介导的肝脏损伤。
其他因素
如遗传因素、年龄、饮酒 等也可能影响肝损害的发 生。
03
结核药物肝损害的治疗
治疗原则
早期发现、早期治疗
肝损害一旦出现，应立即停药并给予 积极治疗，以避免病情恶化。
综合治疗
除了药物治疗外，还需要注意饮食调 理、休息和心理支持等方面的综合治 疗。
个体化治疗
根据患者的具体情况，制定个性化的 治疗方案，以提高治疗效果。
治疗方法
药物治疗
根据肝损害的严重程度， 选择适当的保肝药物进行 治疗，如还原型谷胱甘肽 、多烯磷脂酰胆碱等。
肝功能指标监测
通过定期监测肝功能指标，如谷丙转 氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST） 等，评估预防措施的效果。
患者症状观察
观察患者的症状和体征变化，如恶心 、呕吐、黄疸等，及时发现肝损伤的 迹象。
影像学检查
通过超声、CT等影像学检查，了解 肝脏形态和结构的变化，评估肝损伤 的程度。

抗结核药所致的药物性肝损的临床分析摘要】目的：抗结核药所致的药物性肝损的临床分析。

方法：回顾性分析我院2017年1月至2017年12月期间收治的肺结核患者中出现药物性肝损的60例患者为研究对象，分析其临床资料，了解其治疗预后情况。

结果：所有患者发生药物性肝损与其治疗方法、乙肝病毒携带、年龄、喝酒史相关。

乙肝病毒携带患者占据43.33%（26例）。

年龄>60岁的占据56.67%（34例），同时患者年龄越大发生肝损伤概率越高。

喝酒史患者占据46.67%（28例）。

利福平、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺等药物治疗方法相比，四联抗结核药物导致的药物性肝损的发生概率最高，高达50.00%。

结论：抗结核药物均会对肝脏造成损伤，及时发现治疗均能良好恢复。

【关键词】抗结核药；药物性肝损；结核病【中图分类号】R575;R52 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）11-0141-02结核病在我国是高发病，近年来发病率逐年呈现上升趋势发展，对此，抗结核治疗也不断得到广泛应用。

利福平、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺常应用于治疗结核病，联合使用被称为ATT（抗结核疗法）。

抗结核药物治疗结核病发挥着非常重要的作用，同时也是引发肝损伤的常见药物，主要会引发药物性肝损（DILI），该病症发病概率高、危害大，是影响患者能否继续化疗的主要因素。

抗结核治疗中发生药物性肝损的主要以老年患者和结核病并有乙肝病毒携带患者最为常见。

对此，为有效提升药物性肝损的认知与防治，本文回顾性分析我院2017年1月至2017年12月期间收治的肺结核患者中出现药物性肝损的60例患者为研究对象，分析其临床资料，了解其治疗预后情况。

具体分析如下。

1.资料和方法1.1 临床资料60例患者均被确诊为肺结核，符合《肺结核诊断和治疗指南》标准。

所有患者治疗前均行肝功能检查，用药后常规半个月复查一次肝功能。

60例患者，男性38例，女性22例，年龄18～75岁，平均年龄（46.5±2.8）岁，临床表现：出现纳差、恶心、乏力、腹胀症状48例，出现皮疹、发热、皮肤瘙痒症状7例，出现黄疸30例、17例无症状。

抗结核药物致药源性肝损伤临床分析摘要目的探讨抗结核药物导致患者药源性肝损伤的临床特点、治疗经验及预防措施。

方法1005例肺结核患者中，因使用抗结核药物治疗后出现肝损伤患者124例，对其临床资料进行回顾性分析。

结果124例患者中出现黄疸者10例，出现消化道症状（如食欲减退、恶心、乏力、厌油、肝区痛）者36例，其余78例无明显症状。

肝脏受损情况：轻度肝损伤者86例，中度肝损伤者30例，重度肝损伤者8例。

2 d内出现肝损伤2例，1周内6例，8周内110例，8周外6例。

肝损伤后续治疗：124例患者在加强保肝治疗基础上完成疗程者103例；被迫停用抗结核药物进行保肝治疗者21例，经保肝治疗有所好转，采用新化疗方案顺利完成抗结核疗程。

结论对肝功能异常者应尽早诊断并合理治疗，使其恢复正常，同时注意规避其他危险因素，确保患者顺利完成疗程。

关键词抗结核药；肝损伤；回顾性分析近年随着结核病发病率不断上升，抗结核药物应用愈加广泛，药物所致肝功能受损的发生率也相应增加。

目前临床常用以四种一线药物联合应用为主的抗结核治疗方案，大多药物均具有不同程度的肝脏毒性，药源性肝损伤是结核病正规化疗过程中常见的不良反应之一。

有研究表明，使用抗结核药物引起肝功能损伤的几率约为12.6%[1]，有少数患者由于长期联合应用药物导致肝毒性增大而出现不同程度的肝损伤，影响治疗的顺利进行，甚至因发生严重肝衰竭致死，肝损伤成为抗结核治疗中首要危险因素[2]。

本中心2014年3月～2016年2月收治的1005例肺结核患者中，124例因使用抗结核药物治疗后出现肝损伤。

如何治疗并防范肝损害，提高化疗成功率，成为临床工作中的关键环节。

本文对以上124例患者进行回顾性分析，探讨抗结核药物导致患者肝损伤的临床特点、治疗经验及预防措施。

1 资料与方法1. 1 一般资料研究2014年3月～2016年2月1005例肺结核患者中124例（12.34%）发生药源性肝损伤患者，其中女34例，男90例，>60岁36例，18～60岁82例，<18岁6例；酗酒32例，体重<50 kg 23例，乙型肝炎病毒携带者22例，治疗前肝功能异常者8例。

熟悉肝损伤的临床 表现
这些基础疾病可能增加抗结 核药所致DILI的概率或加重 肝损伤
七、抗结核药所致DILI的诊断
5
4
3
2
1
辅助检查指标
① ② ③ ④ ⑤
肝脏生化指标检查 影像学检查 病毒学检查 自身抗体 其他实验室检查
七、抗结核药所致DILI的诊断
543源自21① 肝脏生化指标检查
ALT升高较AST升高对诊断肝损伤更具 特异性，因此是诊断DILI的主要指标 ALP和TBIL是诊断胆汁淤积的指标，也 是肝功能损害的次要指标 γ -GGT在急性DILI时轻度增高，如其长 期增高不降则有慢性化的可能 白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长， 表明肝脏储备功能减退，这是肝功能严重 损伤的表现，说明预后欠佳
老年人
普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的 重要危险因素之一，可能与营养不良、 药物代谢功能减退有关 大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒 量越大，发生DILI的风险越高，其发生 频率可增高2~4倍
营养不良
三、抗结核药所致DILI的相关危险因素
老年人
乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见 的慢性肝病，这类患者也是结核病易感 人群。 中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率 较高，HBV感染相关严重肝病的发病率 也较高，这也可能是发生DILI最重要的 危险因素。 结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立 危险因素，这类患者DILI发生率是不合 并丙型肝炎患者的5倍
ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、 乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN 应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗 严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施 有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。
八、抗结核药所致DILI的处理

个体（ CYP 2D6 ）三级 CYP1为野生型，“2”以上为变异型变种 P450酶系在毒性代谢生成中起着关键作用，大部分
药物经CYP3A4所代谢 32
肝药酶(1)
酶促药：利福平；CYP3A4（克拉霉素、泰利霉素、氟康 唑等）、 CYP2C19（华法林、伏立康唑、环磷酰胺）、 CYP2C9（氯磺丙脲、格列吡嗪、格列美脲、那格列奈）、 CYP2B6（环磷酰胺、依法韦仑）、 CYP2D6（硫利达嗪） 及 CYP1A2的诱导剂
21
危险因素
肝病（VHB、VHC、脂肪肝、酒精肝等） 老年、婴幼儿、女性 围产期女性 营养不良 缺氧 HIV/AIDS 同时并用其它肝毒性药物（如苯妥因等） INH+RFP、INH+PZA、RFP+PZA
22
Jaime等报告
HCV （+） 药物性肝炎增加5倍 HIV （+) 药物性肝炎增加4倍 HCV（+）/HIV（+） 药物性肝炎增
OR
152（88.9％）
0.35
39（73.6％）
2.87
10
4.02
12
4.02
48
Huang YS, et al (Taiwan)
318例HRZE治疗 38例发生ATD肝炎
CYP 2E1
乙酰化 肝炎发生率
C2/C2或 C1/C2
C1/C1
快
5.1%
快
17.5%
C2/C2或 C1/C2
C1/C1
6
夏愔愔、詹思延（2007）
共检索4835篇论 文
不良反应发生率（12.62％） 10588/83636例
肝损害
11.90％
共分析117篇关于 抗结核药物不良反 应发生率

现就 标 准抗结 核化疗 方案 中的药 物肝 损 害进 行探 讨 。
【 关键词】 结核 化疗 药物 ； 损 害 ； 策 抗 肝 对
【 中图分类号】 ５ ５ Ｒ ７
【 文献标识码】 Ｂ
【 文章编号］ ６ ４ ４ ２ （０ ０ ０ （） １ ０ ０ １ ７ － ７ １２ １ ）９ ｂ － ５ － １
氧化物质 。补充外源性 Ｇ Ｈ的抗 肝毒性作 用已在临床证实 。 Ｓ 综 上所 述 ， 结 核 病 的治 疗 中 ， 种 抗 结 核药 物 的长 期 在 多
烟 肼 ） Ｒ Ｐ（ 或 Ｆ 利福 平 ） 均可 缓 解肝 毒 性 ， 治 疗 方 案继 续 下 使 去［ 毗 嗪酰胺 引起 的肝损 害 与剂量 及药 物在肝 内蓄积有 关 ， ４ ｌ 。 吡 嗪 酰 胺 的 半 衰 期 较 Ｉ Ｈ（ 烟 肼 ）Ｒ Ｐ（ 福 平 ） ， ９ Ｎ 异 、Ｆ 利 长 为 １ ， 白结合 率 为 ５ ％， １ 量 ３ｇ口服 后 ， １％的患 ０ｈ 蛋 ０ 每 ３总 有 ５ 者 出现肝 脏症状 ， 中 ２ ３ 其 ％～ ％出现黄疸 ， 极少数有肝 坏死圈 乙 。 胺 丁醇偶 可引 起肝功 能损 害 ， 但较 少见 。
（ 稿 日期 ：０ ０ ０—１ ） 收 ２ １ —６ ７
抗 结 核药 物 引起 的肝 损 害 ， 有全 身 变 态反 应 如发 热 、 若
皮 疹 、 节炎 、 酸粒细胞 增 多 ， 关 嗜 或单 行转 氨 酶轻 度升 高 为正 常 值 的 １ １５倍 ， —． 多为过 敏性 所 致肝 损 害 。 当患 者 有 明显 肝 脏疾 患 ， 用药 剂量过 大 ， 同时又 无全 身变 态反 应 表现 ， 临床症
工作 探讨
２０ ９第７ 第６ ０年 月 １２ １ 卷 期

药物性肝损害的诊断与治疗
（成急性肝炎，表现为血清转氨酶升高，偶可出现严重肝病。 其中，以氯丙嗪、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌丁苯、丙米嗪较常见。 （3）器官移植后使用抗排异药物； 药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶(其中最重要的是细胞色素P450),经过氧化、水解等形 式形成相应的中间代谢产物(第一相)，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物(第二相)，排出体外。 一般分为：①肝炎型：主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。 4）预防性使用“保肝”药的几个特殊情况：（1）抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 能引起肝损害的单味中药包括土昆明山海棠，黄药子，三七，艾叶，鱼胆，蜈蚣，金果榄，野百合，苍耳子，雷公藤，四季青，贯众， 丁香，朱砂，罂粟，常山，合欢皮，天花粉，肉豆蔻，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，冬青叶等。 1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、 利福平、异烟肼等。 1、DILI的治疗原则： 肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差 此外，他巴唑、优降糖、抗真菌药、抗肿瘤药等均可造成肝功能异常。 肝损伤符合该药已知的不良反应特征 5．消化系统疾病治疗药：5%~6%。 3）混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有 不同程度胆汁淤积。 但半衰期长的药物肝脏反应时间亦长，其引起肝损伤的恢复较迟。 维生素A中毒可致肝窦周纤维化甚至肝硬化。
三、临床表现
4.肝损伤的两种情况：可预测、不可预测 5.分型与临床表现：急、慢性肝损伤，各自
又分为几个亚型

再次再次服用该药后上述生化指标又服用该药后上述生化指标又明显明显异常这异常这是评价是评价dilidili相关性相关性的诊断依据的诊断依据但但应注意的是再用可疑肝毒性应注意的是再用可疑肝毒性药物是有害的应谨慎药物是有害的应谨慎七抗结核药所致dili的诊断熟悉肝损伤的临床表现具有具有肝损伤的临床症状不肝损伤的临床症状不体体合幵超敏反应的临床表现则更支持超敏反应的临床表现则更支持dilidili的诊断的诊断七抗结核药所致dili的诊断熟悉肝损伤的临床表现应应了解患者既往有无肝脏或了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒胆道疾病史及嗜酒史史通过多种检查手段了解肝炎通过多种检查手段了解肝炎病毒感染病毒感染巨细胞病毒和细胞病毒和ebeb病毒感染胆道疾病酒精性病毒感染胆道疾病酒精性肝损伤低血压休克心力衰竭自身免肝损伤低血压休克心力衰竭自身免疫性疾病遗传或代谢性肝脏疾病职业或疫性疾病遗传或代谢性肝脏疾病职业或环境化学物质暴露环境化学物质暴露等等这些这些基础疾病可能增加抗结基础疾病可能增加抗结核药所致核药所致dilidili的概率或加重的概率或加重肝损伤肝损伤七抗结核药所致dili的诊断辅助检查指标肝脏生化指标肝脏生化指标检查检查影像学影像学检查检查病毒学病毒学检查检查自身抗体自身抗体其他实验室检查其他实验室检查七抗结核药所致dili的诊断辅助检查指标肝脏肝脏生化指标生化指标检查检查altaltaltalt升高较升高较astast升高对诊断肝损伤更具升高对诊断肝损伤更具特异性因此是诊断特异性因此是诊断dilidili的主要指标的主要指标alpalpalpalp和和tbiltbiltbiltbil是诊断胆汁淤积的指标也是诊断胆汁淤积的指标也是肝功能损害的次要指标是肝功能损害的次要指标ggtggtggtggt在急性在急性dilidili时轻度增高如其长时轻度增高如其长期增高丌降则有慢性化的可能期增高丌降则有慢性化的可能白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长持续下降和凝血酶原时间延长表明肝脏储备功能减退这是肝功能严重表明肝脏储备功能减退这是肝功能严重损伤的表现说明预后欠佳损伤的表现说明预后欠佳七抗结核药所致dili的诊断辅助检查指标影像影像学学检查检查包括包括超声检查超声检查超声检查超声检查和和放射学检查放射学检查放射学检查放射学检查以除外肝以除外肝脏肿瘤肝硬化脂肪肝和胆道结石等疾脏肿瘤肝硬化脂肪肝和胆道结石等疾病毒学检查病毒