第七章半合成抗生素的生产工艺
7.1概述
半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造增加了稳定性、降低了毒副作用、扩大了抗菌谱、减少了耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。如头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadroxil）、头孢拉定（Cefradine）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢克肟（Cefixime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢呋辛（Cefuroxime）、头孢曲松（Ceftriaxone）、克拉霉素（Clarithromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）、舒巴坦（Sulbactam）、米诺环素（Minocycline）等。本章以头孢菌素为例，介绍半合成抗生素的生产工艺。
7.1.1头孢菌素的研究
1、结构特点
头孢菌素与青霉素是两类β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，可以开环、发生酰化作用，干扰细菌的转肽酶，阻断其交联反应，使细菌不能合成细胞壁而破裂死亡，最终抑制细菌生长。β-内酰胺环与噻唑环或噻嗪环的并合可以提高其对亲核性反应的活性，青霉素类2-位的羧基和头孢菌素类的2-位羧基也是必要结构，头孢菌素类的2-双键是不可缺少的，青霉素类6-氨基和头孢菌素类7-氨基的不同酰基取代可以改变化合物的抗菌活性及对β-内酰胺酶的耐受性。
S
N R1
O
COOH 12
3
4
5
6
7
青霉素基本结构
S
N
R2
O
R1
COOH
1
2
3
4
5
6
7
8
头孢菌素基本结构
图7－1 β-内酰胺类抗生素的两种基本母环结构
头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应，研究认为由于头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发生交叉过敏反应。
头孢菌素母环系提供了进行广泛结构修饰的可能性。人们发现，头孢菌素衍生物的生物活性和C-3及C-7部位的结构修饰之间存在着密切的关系，头孢菌素分子中，可供改造的
部位有四个，即7-酰胺基部分，7-氢原子，环中的硫原子和3-位取代基。头孢菌素生物活性和C-3及C-7部位的结构修饰之间存在着一定的关系，修饰这两个部位后的生物学特性是两个修饰位点的联合作用的效果，头孢菌素的抗菌谱及药动性质得到了不断发展。除此之外，C-7位引入甲氧基或通过用氧原子或碳原子取代硫原子，使它们的药动学性质得到很大的改进。
2、发展历史
1948年意大利人Broyzn发现头孢菌素，1956年Abraham等人从头孢菌素(Cephalosporin)的培养液中分离出头抱菌素C（Cephalosporin C）和头抱菌素N（Cephalosporin N）,并于1961年确定了头孢菌素C的结构，美国礼来公司的研究人员于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核——7-氨基头孢烷酸（7-ACA）后，人们对半合成进行了广泛的研究。由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其发展相当迅速，到目前为止己开发了近60个品种，其品种数量居各类抗生素的首位。根据其抗菌作用特点及临床应用的不同，头孢菌素类抗生素已经发展到第四代，其药理学性质比较参见表7－1，部分结构见图7－2。
表7－1 头孢菌素药理学性质
种类抗G＋
活性抗G-
活性
抗绿脓
杆菌
酶稳
定性
肾毒性举例
第一代+++ + - 差有头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢
羟氨苄
第二
代
++ ++ - 中小头孢呋辛、头孢克洛
第三代+ +++ -/+++ 强无头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢
哌酮、头孢三嗪、头孢磺啶、头孢地嗪、
头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢
帕肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯
第四代
+++/
++
+++/
++++
+++ 更强无头孢匹罗、头孢吡肟、头孢宙兰、头孢
噻利
S
N
H22C)3OCHN
O
CH2OCOCH3
COO-
头孢菌素C
S
N
HCOCHN
O
CH2OCOCH3
COOH
头孢氨苄
H2N
S
N
HCOCHN
O
CH 3
头孢拉定
H 2N
S N
HCOCHN
O
CH 2OCONH 2
头孢呋辛
H 3CON
O
S
N
HCOCHN
O
CI
COOH
头孢克洛
H 2N
S
N
HCOCHN
O
COO -
头孢他啶
HOOC(H 3C)2CON
N
S
H 2N
N +
S
N
COCHN
O
头孢吡肟
H 3CON N
S
H 2N
N +
CH 3
CI -
S
N
COCHN
O
COO -
头孢噻利
CIH 2CCO
H 3CON
N +
N
OH
NH 2
图 7－2部分头孢菌素类抗生素结构
7.1.2 头孢菌素类的生产工艺路线
半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似，主要有微生物酰化法、化学酰化法和以工业生产的廉价青霉素为原料的青霉素扩环法三种。
1、化学酰化路线
头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之，先修饰3位，再改造7位也可。
（1）7位的酰化 对7-ACA 或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸7-ADCA 以及它们的衍生物7位的酰化方法大体上和半合成青霉素相似。化学酰化法通常先将羧酸转化成活性形式后氨基缩合。在工业上多应用羧酸的酰氯与7-ACA 或7-ADCA 反应进行酰化，如：
S
N
H 2N
O
CH 2OCOCH 3
+
RCOCl
S
N
RCOHN
O
CH 2OCOCH 3
COOH
-HCl
