半合成抗生素生产路线

HO
头孢尼西 (Cefonicid) 头孢呋辛( Cefuroxime)
NH2 H H H
N
S
CH3
O
N
O
CO2H
头孢丙烯( Cefprozil)
CH2NH2 H H H
CONH2
N
S
O
N
HOOC S NN
OCH3
H N
HS
O
CO2H
NN
CH2COOH
O O
N
S NN
CO2H
NN
头孢雷特( Ceforanide)
CO2H O
头孢匹林 (Cephapirin) 头孢噻吩( Cefalothin)
ON O
O CH3
头孢乙腈(COC2HefacOetrile)
半合成抗生素生产路线
第二代头孢菌素结构:
HO H H H
N
S
H3CON H H H
N
S
O O
N
S NN
O
CO2H
NN
CH2SO3H
O O
N
O NH2
CO2H O
化工合成：
7-ACA化学合成：
酯化 氯化 醚化 水解
将头孢菌素C、二氯甲烷、三乙胺、二甲苯胺投入反应罐，然后缓缓加 入三甲基氯硅烷，投料比 (1:10.52:0.5:2.32:2.9)，25~30 ℃反应1h， 得到酯化液。
将酯化液降温到-35 ℃，缓缓加入二甲苯胺、五氯化磷(1:1.35:1.3) ， 控制反应温度-30℃，反应1.5h得到氯化液。
半合成抗生素生产路线
第一代头孢菌素结构:
NN
HH H
N
S
HH H
N
S
NN
O O
N
S NN
CO2H
S CH3
S
O O
N CO2H
O N
头孢唑林( Cefazolin)
头孢噻啶( Cefaloridine)
N
HH H
NS
S
HH H NS S
HH H NS C
ON O
O CH3 O
N
O
O CH3 N
CO2H O
将氯化液降温到-55℃，缓缓加入正丁醇 ，在-30℃反应1.5h得到醚化 液。
向醚化液中加入甲醇和水，于-10 ℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6 ，搅拌30min，放置结晶1h，甩滤、洗涤、干燥得到7-ACA。
7-ACA化工工艺流程
酶水解法难度较大，应用困难；化学裂解法虽操作复杂， 生产设备要求高，“三废”处理工作量大，但其生产工艺 比较稳定成熟，收率也能达到较高水平，因此应用广泛。
头孢替坦( Cefotatan) CH3
NH2 H H H N
O O
N Cl
CO2H
氯碳头孢 (Loracarbef)
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第三代头孢菌素结构:
N
H2N
S
N OCH3 COHN H H S
N O
CH2OCOCH3
COOH
头孢噻肟(Cefotaxime)
HN HN S
N OCH3 COHN H H S
O OCH3
HBaidu NhomakorabeaS
N COO
N N
NH2
CH2OH
头孢瑟利(Cefoselis)
半合成抗生素生产路线
头孢类抗生素的结构改造： 7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修
饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌、活性β-内酰胺酶稳定性。 7位氢原子以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。 环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗
三甲基氯硅烷 二甲苯胺 头孢菌素C
二氯甲烷
酯化
头孢菌素C三甲硅酯
硅脂亚胺醚化物 水、甲醇
醚化
正丁醇 二甲苯胺
硅脂氯化物
PCl5 氯化
水解
7-ACA
N
O
H
COOH
头孢唑肟(Ceftizoxime)
N
H2N
S
N OCH3 COHN H H S
N O
CH2S
COOH
CH3
N
N
NH H2N
S
N
O
O
CH3
O C COOH
N
CH3
COHN H H S
N
O
N+
COOH
头孢曲松(Ceftriaxone)
头孢他啶(Ceftazidime)
半合成抗生素生产路线
第四代头孢菌素结构:
S H2N
N
O
HH
N
S
NH OCH3O
N
N
COO
头孢匹罗(Cefpirom)
S H2N N
O H
N NH
OCHO3
H S
N COO
头孢吡肟(Cefepime)
N CH3
H2N
NO
S N N
HH
N
S
H
ON
N NN
OCH3
COO
头孢唑兰(Cefozopran)
S H2N N
O H
N NH
菌活性。 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学
的性质。
半合成抗生素生产路线
头孢类抗生素的中间体（原料）： 7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)，是头孢菌素中最常用的母
核，目前正在生产的头孢菌素总数在50种以上，临床常用 的头孢品种也在30个以上。结构式：
GCLE（7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯）
半合成抗生素生产路线
生产路径：
发酵（酶法）
目前人们研究较多的是两步酶法制备7-ACA。首先,头孢菌素C 在通氧气情况 下被D-氨基酸氧化酶催化,产生具有酮基的中间体和H2O2 。这个中间体较不 稳定,很容易被同时产生的H2O2 化学氧化脱羧,转变成戊二酰基-7-氨基头孢 烷酸（GL-7-ACA） 在GL-7-ACA 酰化酶的作用下脱去其侧链,生成7-ACA。 目前国内7-ACA大部分的生产厂家，如：山东鲁抗、河北石药、山西威齐达 等已将7-ACA的生产线，由化学法转换为酶法，7-ACA D-氨基酸氧化酶和 GL-7-ACA 酰化酶国内也有厂家大批量生产。
半合成抗生素生产路线
半合成抗生素：
半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）是在生物合成抗 生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳 定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过人工化学合成进行 结构改造，以增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、 减少耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。因 为是基于它原有的结构作为起始原料，所以称之为“半合 成”。例如：如头孢氨苄、克拉霉素、阿奇霉素。