第七章 半合成抗生素生产工艺
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简述半合成青霉素和头孢菌素的一般合成方法。
半合成青霉素和头孢菌素的合成方法,其实说起来还挺有意思的,简直像是化学界的“厨房秀”。
想象一下,化学家们就像厨师一样,把各种原料一股脑儿地倒进锅里,搅拌得热火朝天。
青霉素的合成过程,最开始是从青霉菌里提取的,大家都知道,青霉素是抗生素界的“老大”,拯救了无数生命。
提取的第一步,就是把青霉菌培养起来,像养小宠物一样,给它们提供温暖、湿润的环境,喂点养分。
然后,青霉菌会慢慢分泌出青霉素,这时候就得把它提取出来了。
提取出来的青霉素其实是一种基本结构,后面还得做点儿“加工”。
这时候就要用到化学反应了。
比如说,先把青霉素和一些化学试剂混合,就像是往锅里加调料,调出不同的风味。
通过这种“半合成”的方式,科学家们可以合成出很多不同种类的青霉素,比如说阿莫西林、氨苄青霉素等等。
这些青霉素在医疗上可是大显身手,打击细菌无敌手。
像我们身边的小感冒,大多数情况下,医生开出来的药里,都有青霉素的身影。
说到头孢菌素,那可真是个“大人物”。
它最早也是从一种真菌中提取的,跟青霉素有些相似。
不过,头孢菌素的结构要复杂得多,合成过程也就相对复杂。
先得从头孢菌素的原料开始说起,得把合适的真菌培养好,然后提取出头孢素,这就像从鸡蛋里孵出小鸡。
接下来就得把这个头孢素“改装”成我们需要的头孢菌素。
科学家们通常会利用不同的化学反应,把头孢素上的一些基团换掉,这样就能制造出各式各样的头孢菌素。
再说说头孢菌素的“个性化”合成。
科学家们会根据不同的需求,比如对抗特定的细菌,调配不同的化学物质,就像调酒师调制鸡尾酒,细腻又讲究。
通过一系列的反应,合成出来的头孢菌素,能在临床上派上大用场,甚至对抗一些耐药性细菌。
这在药物开发中,简直是逆风翻盘的英雄事迹。
而在这个过程中,科学家们可是要面临各种挑战。
就像在厨房里做饭时,有时火候掌握不好,调料加多了,那可就变成“失败之作”。
在合成药物的过程中,控制反应条件、时间、温度等,都是关键。
半合成青霉素与头孢菌素13.1 概述1929年以后,抗生素作为新型抗菌药物相继问世,并以其强烈的杀菌能力而备受青睐,但由于长期大量使用,细菌的耐药性日益增强,同时也因一些抗生素有抗菌谱窄或毒副作用大等缺点,临床应用也受到一定限制。
因此,必须对原有抗生素的化学结构进行改造,以使其增加疗效,减少毒副作用。
本章主要介绍一些半合成青霉素和半合成头孢菌素的合成工艺。
所谓半合成抗生素是指用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后,所获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。
对抗生素的化学改造主要有以下几个方面:增强抗菌力,扩大抗菌谱,对耐药菌有效,便于吸收和口服,降低毒性和副作用,改善药理性质,提高生物利用度。
其中前三点最重要,尤其第三点寻找对耐药菌有效的化合物是今后的主要改造方向。
13.2 半合成青霉素的制备半合成青霉素是以青霉素发酵液中分离得到的6-氨基青霉烷酸为基础,用化学或生物化学等方法将各种类型的侧链与6-氨基青霉烷酸缩合,制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。
13.2.1 6-氨基青霉烷酸的合成6-氨基青霉烷酸(6-AminoPenicillanic Acid,6-APA)的化学结构为:6-APA在水中加HCl调pH至3.7~4.0析出白色结晶,熔点208~209℃,等电点4.3,微溶于水,难溶于有机溶剂,遇碱分解,对酸稳定。
无抑茵作用,但与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素,成为青霉素类抗生素的母核。
6-APA的制备方法有酶解法和化学裂解法两种,本节主要讨论化学裂解法。
(1) 工艺原理由青霉素G钾盐经氯化、醚化和水解制得。
(2) 工艺过程①缩合配料比:青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。
将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5℃,加入二甲苯胺和五氧化二磷,再降温至-40℃,加三氯化磷,冷至-30℃,反应保温30min。
简述抗生素工业生产工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成,希望大家下载以后,能够帮助大家解决实际的问题。
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庆大霉素的生产工艺庆大霉素是由青霉素G经过氧化和乳酸酯化反应得到的一种半合成抗生素。
以下是庆大霉素的生产工艺。
1. 培养产菌:首先选取青霉素G生产菌属青霉菌,如Penicillium chrysogenum,进行菌种的筛选和培养。
培养条件包括温度、pH值、培养基成分等。
青霉素G的合成主要发生在青霉菌的菌丝体中。
2. 发酵培养:将选定的青霉菌菌种接种到发酵罐中,培养菌丝体。
发酵条件一般为温度28-30℃,pH值为6.8-7.2,通入适量空气,维持适当的通气和搅拌速度,提供充足的营养物质供菌体生长和产生青霉素G。
3. 提取和精制:发酵液中含有青霉素G及其他有机物,需要进行提取和精制。
提取通常采用有机溶剂如酒精、乙酸乙酯等,将发酵液和有机溶剂进行充分萃取。
精制步骤包括过滤、蒸馏、结晶等。
4. 氧化反应:经过提取和精制后得到的青霉素G需要进行氧化反应。
氧化反应通常采用过氧化苄基氯化钡或过氧化酯类试剂进行。
该反应将青霉素G的侧链进行氧化,生成青霉素G 酸。
5. 乳酸酯化反应:青霉素G酸难以吸收,需要将其转化为易吸收的酯类物质。
乳酸酯化反应是将青霉素G酸与乳酸进行酯化反应,生成乳酸庆大霉素。
这一步骤一般在碱性条件下进行。
6. 结晶和干燥:将乳酸庆大霉素溶液进行结晶和干燥,得到庆大霉素的结晶体。
庆大霉素结晶后,通常需要进行干燥处理,得到干燥的庆大霉素产品。
7. 包装和贮存:将干燥的庆大霉素产品进行包装和贮存,通常采用密封的铝箔袋或玻璃瓶进行包装,避免产品受潮和污染。
庆大霉素的生产工艺简单明了,通过菌种培养、发酵、提取和精制、氧化反应、乳酸酯化反应、结晶和干燥等步骤,最终得到高纯度的庆大霉素产品。
这种半合成抗生素具有广谱抗菌活性,对多种细菌感染都有一定的疗效,对临床上的疾病治疗具有重要的意义。
制药工艺学_课后答案第二章化学制药工艺路线的设计和选择2-1工艺路线设计有几种方法,各有什么特点?如何选择?答:(1)类型反应法,类型反应法是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。
类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法,又包括官能团的形成,转换或保护等合成反应。
对于有明显结构特征和官能团的化合物,通常采用类型反应法进行合成工艺路线。
(2)分子对称法,药物分子中存在对称性时,往往可由两个相同的分子片段经化学合成反应制得,或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。
该法简单,路线清晰,主要用于非甾体类激素的合成。
(3)追溯求源法,从药物分子的化学结构出发,将其化学合成过程一步步逆向推导,进行寻源的思考方法,研究药物分子化学结构,寻找出最后一个结合点,逆向切断链接消除重排和官能团形成与转化,如此反复追溯求源直到最简单的化合物,即期始原料为止,即期始原料应该是方便易的,价格合理的化学原料或天然化合物,最后是各步的合理排列与完整合成路线的确定。
2—2工艺路线评价的标准是什么?为什么?答:原因:一个药物可以有多条合成路线,且各有特点,哪条路线可以发展成为适合于工业生产的工艺路线则必需通过深入细致的综合比较和论证,从中选择出最为合理的合成路线,并制定出具体的实验室工艺研究方案。
工艺路线的评价标准:1)化学合成途径简捷,即原辅材料转化为药物的路线简短;2 )所需的原辅材料品种少并且易得,并有足够数量的供应;3)中间体容易提纯,质量符合要求,最好是多不反应连续操作;4)反应在易于控制的条件下进行,如无毒,安全;5)设备要求不苛刻;6 )“三废”少且易于治理;7)操作简便,经分离,纯化易达到药用标准;8)收率最佳,成本最低,经济效益好。
第五章氯霉素生产工艺5-2、工业上氯霉素采用哪几种合成路线?各单元步骤的原理是什么?关键操作控制是什么?答:工业上氯霉素采用具有苯乙基结构的化合物原料的合成路线;原理:⑴第七章半合成抗生素生产工艺7-3、在半合成制备头抱菌素过程中,哪些步骤采用化学合成?哪些步骤采用生 物合成?答:在化学酰化路线中,7位的酰化和3位的取代采用化学合成。
第七章半合成抗生素的生产工艺7.1概述半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在生物合成抗生素的基础上发展起来的,针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题,通过结构改造增加了稳定性、降低了毒副作用、扩大了抗菌谱、减少了耐药性、改善生物利用度,提高药物治疗的效果。
如头孢氨苄(Cefalexin)、头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢拉定(Cefradine)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢克肟(Cefixime)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、克拉霉素(Clarithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、舒巴坦(Sulbactam)、米诺环素(Minocycline)等。
本章以头孢菌素为例,介绍半合成抗生素的生产工艺。
7.1.1头孢菌素的研究1、结构特点头孢菌素与青霉素是两类β-内酰胺类抗生素,β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团,可以开环、发生酰化作用,干扰细菌的转肽酶,阻断其交联反应,使细菌不能合成细胞壁而破裂死亡,最终抑制细菌生长。
β-内酰胺环与噻唑环或噻嗪环的并合可以提高其对亲核性反应的活性,青霉素类2-位的羧基和头孢菌素类的2-位羧基也是必要结构,头孢菌素类的2-双键是不可缺少的,青霉素类6-氨基和头孢菌素类7-氨基的不同酰基取代可以改变化合物的抗菌活性及对β-内酰胺酶的耐受性。
SN R1OCOOH 1234567青霉素基本结构SNR2OR1COOH12345678头孢菌素基本结构图7-1 β-内酰胺类抗生素的两种基本母环结构头孢菌素与青霉素比较,过敏反应发生率低,药物间彼此不引起交叉过敏反应,研究认为由于头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇,因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环,而是生成以侧链(R)为主的各异的抗原簇,表明各个头孢菌素之间,或头孢菌素与青霉素之间只要侧链(R)不同,就不能发生交叉过敏反应。
发布日期20070206栏目化药药物评价>>化药质量控制标题半合成抗生素的制备工艺特点及技术评价要素探讨作者张哲峰马磊张星一部门正文内容审评三部张哲峰马磊张星一摘要:本文针对半合成抗生素制备工艺的特殊之处,归纳了其研发和审评中的关注点:起始原料(发酵产物)组份和结构特点导致的终产品组份和产品纯化问题;起始原料(发酵产物)的结构特点导致的合成路线选择性问题,由于原料药的活性基团较多,必须对反应进行过程控制;天然来源起始原料的立体构型经合成反应后引起的构型转化问题;毒性或无效杂质及异构体的限度问题;起始原料(发酵产物)的合法来源问题。
天然抗生素的化学结构经适当修饰以改善其性能,是探索开发新药的有效途径之一,得到的化合物称之为半合成抗生素。
天然抗生素的结构修饰在扩展抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、提高稳定性、改善药代动力学特点(提高血药浓度、改善组织分布、延长消除半衰期)、降低毒副反应以及适应制剂需要等方面取得了可观成绩。
在历年上市的新抗生素中,半合成抗生素所占比率逐年上升,2001年以后上市的6种新抗生素均为半合成抗生素。
在天然抗生素的结构修饰中一般采用化学方法:半合成法简便易行,但结构可变的幅度有一定限制;全合成法虽可大幅度改变结构,组合化学法便于高通量筛选,但路线较长,对工艺条件要求严格,所产生的异构体、相关杂质多而复杂,用到大量有机溶剂,产品纯化精制比较困难,具有相当大的难度;近年还有采用添加前体的生物合成与生物转化等方法,以及采用基因工程、细胞工程以及组合生物合成等生物学方法。
在天然抗生素的结构修饰方法中,半合成法仍占主导地位。
尤其在我国目前的注册申报中基本都采用的是半合成方法。
抗生素的半合成制备工艺同一般化学药的化学合成工艺相比,存在一些特殊之处,主要表现在所用天然来源起始物不同于普通的化工产品,在化学结构、组份以及来源等方面都有其独特之处,值得在研发和审评中予以关注。
首先,其起始物为生物发酵产物,与一般的化学合成品相比,具有纯度较差、组份多且复杂的特点,因其组份的化学结构类似,多为同系物,纯化分离较为困难,同样会参与后续的合成反应,导致多种副产物的产生,给中间体的纯化和质量控制以及终产品的纯度和质量带来一定影响,有时得到半合成抗生素同样是一种多组份抗生素,控制原料组份和反应条件会直接影响到产品质量。