第三章抗生素发酵生产工艺优秀课件
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抗生素发酵生产工艺
氮源的选择
玉米浆: 最好，含有多种氨基酸及其前体苯乙酸 和衍生物。
补加无机氮源：硫酸铵、氨水、尿素补氮。 无机盐 无机盐：硫、磷、镁、钾等。 铁有毒，控制在30ug/ml以下。
添加前体
时期：合成阶段 种类：苯乙酸及其衍生物，苯乙酰胺、苯乙 胺、苯乙酰甘氨酸等 毒性：抑制细胞生长和青霉素合成。 策略：低浓度流加 控制：保持供应速率略大于生物合成需要。
微 生 物 合 成 抗 生 素
进一步提取（萃取、离子交换、沉淀法、吸附 法等） 结晶干燥 纯品
1 2
3
抗生素概述
青霉素的发酵生产工艺
链霉素的发酵生产工艺（略）
1 2 3 4
青霉素的研究 青霉素生产菌的特性 青霉素发酵工艺过程 青霉菌分离纯化工艺过程
青霉素
是发现最早、最卓越的一种β-内酰胺类抗生素，其内酰胺环是 重要的抗菌活性结构。青霉素是抗生素工业的首要产品，中国 为青霉素生产大国，青霉素的产量已占世界产量的近70%。
预处理 过滤 萃取 脱色 结晶
（1）预处理
青霉素的存在部位：发酵液
浓度较低：仅含百分之几
含有大量杂质：菌体细胞、核酸、杂蛋白质、细 胞壁多糖等、残留的培养基、色素、金属离子、代 谢产物等 目的：浓缩青霉素，去除大部分杂质，改变发酵 液的流变学特征，便于后续的分离纯化过程 预处理:发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白
现代定义
命名原则
根据化学结构和 性质。如，具有 四环素结构的一 类化学物质为四 环素类抗生素。
根据来源生 物的属名。 如，来源于 青霉菌的抗 生素为青霉 素；
以一些习惯性俗 名、发现的地名 等命名。如，正 定霉素、井冈霉 素、金霉素和土 霉素等；
1
抗生素的定义与命名
抗生素发酵工艺课件
放线菌之游动放线菌属 （Actinoplanes）
典型代表： 济南游动放线菌 (Actinoplanes tsinanesisn) 产创新霉素(creatmycin；1964)
真菌之曲霉属(Aspergillus)
生产枸橼酸、葡萄糖酸、有机酸类、抗 生素，进行甾体转化。
真菌之青霉属(Penicillum)
15年以上
宿主保藏法
菌种保藏机构
ATCC（美国典型菌种保藏中心）
CMCC (中国医学微生物菌种保藏管理中心)
NBRC (日本技术评价研究所生物资源中心)
四、菌种的退化和复壮
退化： 基因突变 连续传代 环境不良或污染 了杂菌 生产能力下降
抵抗不良环境条件 能力减弱
复壮
纯种分离
粗放、精细
三、抗生素药物的分类
抗细菌：青霉素、红霉素、四环素
抗真菌：两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素 抗肿瘤：丝裂霉素、诺卡霉素
抗病毒：阿糖腺苷、金刚烷胺
四、微生物发酵研究范围
微生物发酵制药是利用微生物进行药物研究、生 产和制剂的综合性应用技术科学。研究内容包括微生 物制药用菌的选育，发酵以及产品的分离和纯化工艺 等。 主要讨论用于各类药物发酵的微生物来源和改造、 微生物药物的生物合成和调控机制、发酵工艺与主要 参数的确定、药物发酵过程的优化控制、质量控制等。
方法名称 斜面低温保藏法 石蜡油封存法
主要特点 传代培养，4℃保藏 石蜡油隔绝空气，室温 或4℃保藏 沙土管作载体，干燥器 中抽真空，室温或4℃保 藏 麸皮作载体，干燥，4℃ 保藏 悬浮于10-15%甘油中， 需低温冰箱
适用范围 各种微生物的短期保藏。 各种微生物的中短期保藏， 不适用某些能分解烃类的菌 种。 产孢子微生物和芽孢细菌的 长期保藏，不适用对干燥敏 感的微生物 产孢子霉菌和某些放线菌， 工厂多采用此法 基因工程菌
《抗生素的发酵机制》课件
《抗生素的发酵机制》 ppt课件
CATALOGUE
目 录
• 抗生素简介 • 抗生素的发酵机制 • 抗生素发酵工艺 • 抗生素发酵产物的提取与分离 • 抗生素的生物合成途径 • 抗生素的耐药性机制
01
CATALOGUE
抗生素简介
抗生素的定义
抗生素
指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级 代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
调控机制
微生物通过调控基因表达、酶活 性等手段，对抗生素的合成进行 精细调控。
生物合成酶
参与抗生素生物合成的酶可分为 合成酶和修饰酶，合成酶负责构 建抗生素的基本骨架，修饰酶则 负责对骨架进行必要的修饰。
抗生素发酵的影响因素
菌种遗传特性
不同菌种的遗传特性决定了它们产生抗生素 的能力和产量。
培养条件
发酵过程控制
通过控制温度、pH、溶氧等发酵条件，确保菌 种生长和抗生素合成的最佳环境。
ABCD
发酵培养基配制
根据菌种需求，配制适合的培养基成分，为菌种 生长和抗生素合成提供充足的营养。
产物提取与分离
发酵结束后，通过提取和分离技术，将抗生素从 发酵液中分离出来。
抗生素发酵的原理
生物合成途径
抗生素的生物合成主要通过微生 物的次级代谢途径完成，涉及多 个酶促反应的串联。
THANKS
感谢观看
利用吸附剂的吸附作用，将目标物质吸附在 吸附剂上，然后通过洗涤、解吸等操作，得 到所需的纯化物质。
抗生素发酵产物的分离纯化方法
层析法
利用不同物质在固定相和流动相之间的分配系数不同，从而实现物 质的分离。常见的层析法包括吸附层析、分配层析、凝胶层析等。
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目 录
• 抗生素简介 • 抗生素的发酵机制 • 抗生素发酵工艺 • 抗生素发酵产物的提取与分离 • 抗生素的生物合成途径 • 抗生素的耐药性机制
01
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抗生素简介
抗生素的定义
抗生素
指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级 代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。
调控机制
微生物通过调控基因表达、酶活 性等手段，对抗生素的合成进行 精细调控。
生物合成酶
参与抗生素生物合成的酶可分为 合成酶和修饰酶，合成酶负责构 建抗生素的基本骨架，修饰酶则 负责对骨架进行必要的修饰。
抗生素发酵的影响因素
菌种遗传特性
不同菌种的遗传特性决定了它们产生抗生素 的能力和产量。
培养条件
发酵过程控制
通过控制温度、pH、溶氧等发酵条件，确保菌 种生长和抗生素合成的最佳环境。
ABCD
发酵培养基配制
根据菌种需求，配制适合的培养基成分，为菌种 生长和抗生素合成提供充足的营养。
产物提取与分离
发酵结束后，通过提取和分离技术，将抗生素从 发酵液中分离出来。
抗生素发酵的原理
生物合成途径
抗生素的生物合成主要通过微生 物的次级代谢途径完成，涉及多 个酶促反应的串联。
THANKS
感谢观看
利用吸附剂的吸附作用，将目标物质吸附在 吸附剂上，然后通过洗涤、解吸等操作，得 到所需的纯化物质。
抗生素发酵产物的分离纯化方法
层析法
利用不同物质在固定相和流动相之间的分配系数不同，从而实现物 质的分离。常见的层析法包括吸附层析、分配层析、凝胶层析等。
《抗生素的发酵机制》课件
1. 培养液的充分搅拌和通 气是保持菌株活性和细 胞密度增长的必要条件。
2. 将发酵菌株转移到新的 富含营养的培养基中有 助于细胞增殖和代谢活 性。
中期发酵阶段
1. 注意控制温度、氧气、 ph值、培养密度等因素， 保持发酵液稳定、均匀。
2. 通过装置优化，保持放 热平衡，防止设备发生 故障。
后期处理阶段
1
氧气输入量的控制
2
长时间过多的氧气输入会导致产物的形
态结构破坏，从而降低产品的纯度。
3
氧气浓度的调节
适当调整氧气浓度可以促进微生物生长 和代谢，从而提高抗生素产生效率。
氧气缺失的影响
氧气缺失对微生物代谢过程产生重要影 响，必须在代谢合成过程中进行合适的 氧气供给。
发酵周期对产量和品质的影响
初期培养阶段
掌握分离、提取抗生素的最佳采摘周期，以及紧密监测微生物的生长时期。
发酵产物纯化和提纯方法
抗生素提纯所需过程可能因产品结构等因素而变化，因此必须采用多种技术和方法，例如分离电泳、管柱层析、 凝胶过滤、离子交换等。
层析分离技术
通过利用层析填料的吸附和分离 性质对产物进行分离、提取等纯 化处理。
滤纸分离技术
抗生素的发展趋势
针对抗生素需求的多元化及不 断增长，通过结合不同领域的 技术和知识的交叉，研发出新 型抗生素，并将之成功应用到 生产中，以更好地应对现实生 产和市场问题。
新型抗生素的研发
1
天然物质筛选
2
通过天然物质筛选方法开发高功效、低
毒性的新型抗生素，探索生产原材料的
生态可持续发展。
3
基因重组技术
在生产过程中，混合菌群 导致产物的不稳定性和纯 度的降低，因此必须选择 适合的发酵方法和筛选方 法。
2. 将发酵菌株转移到新的 富含营养的培养基中有 助于细胞增殖和代谢活 性。
中期发酵阶段
1. 注意控制温度、氧气、 ph值、培养密度等因素， 保持发酵液稳定、均匀。
2. 通过装置优化，保持放 热平衡，防止设备发生 故障。
后期处理阶段
1
氧气输入量的控制
2
长时间过多的氧气输入会导致产物的形
态结构破坏，从而降低产品的纯度。
3
氧气浓度的调节
适当调整氧气浓度可以促进微生物生长 和代谢，从而提高抗生素产生效率。
氧气缺失的影响
氧气缺失对微生物代谢过程产生重要影 响，必须在代谢合成过程中进行合适的 氧气供给。
发酵周期对产量和品质的影响
初期培养阶段
掌握分离、提取抗生素的最佳采摘周期，以及紧密监测微生物的生长时期。
发酵产物纯化和提纯方法
抗生素提纯所需过程可能因产品结构等因素而变化，因此必须采用多种技术和方法，例如分离电泳、管柱层析、 凝胶过滤、离子交换等。
层析分离技术
通过利用层析填料的吸附和分离 性质对产物进行分离、提取等纯 化处理。
滤纸分离技术
抗生素的发展趋势
针对抗生素需求的多元化及不 断增长，通过结合不同领域的 技术和知识的交叉，研发出新 型抗生素，并将之成功应用到 生产中，以更好地应对现实生 产和市场问题。
新型抗生素的研发
1
天然物质筛选
2
通过天然物质筛选方法开发高功效、低
毒性的新型抗生素，探索生产原材料的
生态可持续发展。
3
基因重组技术
在生产过程中，混合菌群 导致产物的不稳定性和纯 度的降低，因此必须选择 适合的发酵方法和筛选方 法。
第3章抗生素发酵生产工艺-4
4
OH
OH
A
O
OH O
OH
O H2N
差向化速度 ： 有高价有机酸根存在时，差向化速度增加。 阴离子的浓度增加，差向化速度增加。
4、螯合物与复合物
与金属离子形成不熔螯合物，如：钙离子 可用于四环素的分离提取（吸收受乳制品及二、 三价阳离子 影响——配伍禁忌）。
11
12
螯合物的稳定性次序为：Fe 3+>A13+>Cu2+>Co2+>Mn2+>Mg2+
(1) 功能团： • 二甲胺基N(CH3)2，酰氨基CONH2，酚羟基(C-10)
6
4
四环素
• 两个含有酮基和烯醇基的共轭双键系统(V和VI)
• 系统V的λmax =350nm，系统VI的 λmax =265nm
• 三羰基甲烷系统Ⅵ具有酸性(pKa=3.3)，酚二酮系统
V也具有酸性(pKa=7.5)，二甲胺基(pKa=9.5)；因此能 与酸、碱成盐。
O
降解反应
土霉酸
O
CH2CO2H
CH3
CO2H OHChemPaster
4、差向化合物
pH2~6条件下,α-二甲氨基很易发生差向异构化反应，生 成无效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基异构体。
H3C
OH
H
N CH3 CH3
4
OH
OH
A
O
OH O
OH
O H2N
H3C
OH
H
N CH3 CH3
5、 四环素与尿素形成等摩尔复合物沉淀，不溶于水，而差向四环素、 脱水四环素与尿素不能形成沉淀，可用于精制四环素。 四环素尿素复合物在溶于有机溶剂时，分离形成四环素和尿素。
第3章抗生素发酵生产工艺-2.1
2’’ 3’’
CHO ★ NH OH
ChemPastCeHr3
CH3
R2
C R3 O O NH2
HO
OH NHCH3
OH
O
NH2
O
CH3
NH2
链霉胍 streptidine
链霉糖 streptose
N-甲基-L-葡萄糖胺 N-methyl-L-glucosamine
链霉双糖胺
stroptobiosamine
异帕卡星、阿贝卡星
【抗菌谱】
对G-杆菌有强大的杀灭作用 １、G-菌
对G-球菌效差 耐药金葡菌：有效 2、 G+菌 链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效
（一）抗菌作用及其机制
广谱，对需氧G-菌有强大杀灭作用，对某些G+ 菌亦有杀菌作用，对厌氧菌几乎无抗菌作用。 对静止期细菌的杀菌力较强。在碱性环境中，其 抗菌作用显著增强。 与青霉素或头孢菌素合用，有协同作用。 有抗生素的后续效应（post antibiotic effect)。
菌种退化后，菌落变成光秃型或 半光秃型，气生菌丝减少，颜色 改变 。
防止菌种变异，常采取的措施：
①菌种采用冷冻干燥法或砂土管法保存。 ②严格掌握保存生产菌种的条件，所有生产用菌种或斜
面都要保存在冰箱或冷库中（0~4℃），原始斜面的使 用期限不超过5d，生产斜面不超过3d。 ③严格控制生产菌落在琼脂斜面上的传代次数，一般以3 次为限，并采用单菌落传代和新鲜斜面。 ④定期进行纯化筛选，淘汰低单位的退化菌落。 ⑤不断选育出高单位的新菌种，保证稳产高产。
抗生素后效应（PAE）指细菌与抗生素短暂接触， 当药物浓度下降，低于最低抑菌浓度（MIC）或 清除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。
抗生素发酵生产工艺49页PPT
抗生素发酵生产工艺
61、辍学如磨刀之石，不见其损，日 有所亏 。 62、奇文共欣赞，疑义相与析。
63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠 深巷中 ，鸡鸣 桑树颠 。 64、一生复能几，倏如流电惊。 65、少无适俗韵，性本爱丘山。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外
61、辍学如磨刀之石，不见其损，日 有所亏 。 62、奇文共欣赞，疑义相与析。
63、暧暧远人村，依依墟里烟，狗吠 深巷中 ，鸡鸣 桑树颠 。 64、一生复能几，倏如流电惊。 65、少无适俗韵，性本爱丘山。
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外
抗生素工艺学课件
（二）化学方面的研究
1. 研究抗生素的化学结构，并寻找抗生素产生 菌之间的关系 2. 3. 用化学方法改造已知抗生素结构 研究各种抗生素的化学检验方法
4. 抗生素生产劳保条件和三废处理生化工程方 面的研究
（三）生化工程方面的研究
主要研究其发酵过程中的各种条件及最优化控 制，侧重于工艺及设备方面的研究。
5．多肽类：含有多种氨基酸，经肽键缩合成线 状、环状或带侧链的环状多肽类化合物。如多 粘菌素、杆菌肽、放线菌素等；
6．多烯类：化学结构特征不仅有大环内酯， 而且内酯中有共轭双键，有制霉菌素、两性霉 素B、球红霉素、曲古霉素等；
7．苯烃基胺类：氯霉素、甲砜氯霉素等；
8．蒽环类：柔红霉素、阿霉素、正定霉素； 盐酸阿霉素：
1928年Fleming发现青霉素 1940年代弗洛里（Florey）和钱恩（Chain）点青 霉培养液中制得青霉素结晶，世界上真正有临床价 值的抗生素从此诞生。 1944年美国放线菌专家瓦克斯曼(waksman)等人 发现了第一个用于临床的从放线菌产生的抗生素— —链霉素。
40年代发现的能用于临床的抗生素有14种，50年 代有20种：氯霉素(1947年)、多粘菌素(1947年)、 金霉素(1948年)、新霉素(1949年)、制霉菌素 (1950年)、土霉素(1950年)、鱼素(1950年)、红霉 素(1952年)、四环素(1953年)。 1959年巴切勒(Batcheler)获得了青霉素母核即6氨基青霉烷酸(简称6-APA)，半合成抗生素开始发 展。 70年代、80年代直至90年代，全世界抗生素产量 已超过4万吨。
5．抗癌细胞类抗生素；主要有放线菌素D、丝 裂霉素c、博来霉素，柔毛霉素、阿霉素等。 6．抗病毒和噬菌体类抗生素；除了青霉素及四 环类抗生素对立克次体及较大的病毒有作用外， 还有一些抑制病毒和嗜菌体的抗生素如艾霉素等。 7．抗原虫类抗生素。除青霉素和红霉素能抗梅 毒螺旋体外，四环类抗生素能抗阿米巴原虫。对 原虫有抑制能力的还有嘌呤霉素、巴龙霉素、抗 滴虫霉素和蒜素等。
抗生素生产工艺流程 ppt课件
笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
4
培养条件控制
1．加糖控制：碳浓度下降0.6%，pH上升后，开始补加： 0～72hr，控制C下降幅度0.6～0.8％；72hr～放罐， 控制下降0.8～1.0％；每小时以下降0.07～0.15％计。
2．补料及添加前体：（少量多次，或连续滴加）（加入 大苏打Na2S2O3可减少前体毒性）进罐8~12小时液面稳 定后补前料；单位上升到2500U/ml以上时，补前体 （0.05~0.08%）；NH3氮浓度0.01~0.05%。
1.青霉素菌种：产黄青霉H一110 ；
2.发酵培养基：玉米浆，磷酸二氢钾，碳酸钙，麸质粉，葡萄糖。
3.将长好的种子移入5吨自动发酵罐。
4.发酵培养：种子培养基移入发酵罐后(接种量为：1O%)，培养温 度维持在26℃，通气率为1 vvm，罐顶压力0．06Mpa，用4mol／ L NaOH 和1mol／L H2SO4维持PH6．5左右。
种子斜面 摇瓶扩培
5%—20%
一级种子罐
无菌空气
发酵罐
CO2
预处理液
板框 过滤
滤液
BA提取
脱色
过滤
BA脱色液
结晶
烘干
抗生素生产工艺流程
成品
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
是否会认为老师的教学方法需要改进？ • 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我
3．pH、温度、通气搅拌、泡沫（pH>7或pH<6可能是发 酵异常的信号）。
4．染菌处理。
抗生素生产工艺流程
4
培养条件控制
1．加糖控制：碳浓度下降0.6%，pH上升后，开始补加： 0～72hr，控制C下降幅度0.6～0.8％；72hr～放罐， 控制下降0.8～1.0％；每小时以下降0.07～0.15％计。
2．补料及添加前体：（少量多次，或连续滴加）（加入 大苏打Na2S2O3可减少前体毒性）进罐8~12小时液面稳 定后补前料；单位上升到2500U/ml以上时，补前体 （0.05~0.08%）；NH3氮浓度0.01~0.05%。
1.青霉素菌种：产黄青霉H一110 ；
2.发酵培养基：玉米浆，磷酸二氢钾，碳酸钙，麸质粉，葡萄糖。
3.将长好的种子移入5吨自动发酵罐。
4.发酵培养：种子培养基移入发酵罐后(接种量为：1O%)，培养温 度维持在26℃，通气率为1 vvm，罐顶压力0．06Mpa，用4mol／ L NaOH 和1mol／L H2SO4维持PH6．5左右。
种子斜面 摇瓶扩培
5%—20%
一级种子罐
无菌空气
发酵罐
CO2
预处理液
板框 过滤
滤液
BA提取
脱色
过滤
BA脱色液
结晶
烘干
抗生素生产工艺流程
成品
2
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
是否会认为老师的教学方法需要改进？ • 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我
3．pH、温度、通气搅拌、泡沫（pH>7或pH<6可能是发 酵异常的信号）。
4．染菌处理。
抗生素生产工艺流程
第三章抗生素发酵生产工艺PPT课件
2.1治疗和发展
我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）； 1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄），也是青霉素发酵总容积 居世界首位。 目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药 的剂型方面与国外相比差距很大。
10
抗生素滥用的重灾区
生产方法： 1、生物合成法： ①传统方法 ② “工程菌”制造法 ③细胞融合技术法 2、化学合成法； 3、生物合成加化学合成法。
第三章抗生素发 酵生产工艺
知 识 回 顾
1.制药微生物生产菌种如何选 育？发酵过程中主要检测的 参数有哪些？ 2.发酵： （1）抗生素的定义 （2）抗生素的命名 （3）抗生素的分类
青霉素的发酵生产工艺：（重点） （1）青霉素的概述 （2）生产菌的生物学特性 （3）发酵工艺过程
15
3.4 根据作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规 律，使抗生素的使用更为合理。
（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。 （2）影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。 （3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。 （4）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝 裂霉素C。
中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗 生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医 疗与农业使用 ) ，人均年消费量 138 克左右 ( 美国仅 13 克)。 2011年4月7日是世界卫生日，首届合理用药大会在这 一天召开，恰好契合了世界卫生日的主题——“抵御耐 药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。
12
3 抗生素的分类
我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）； 1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄），也是青霉素发酵总容积 居世界首位。 目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药 的剂型方面与国外相比差距很大。
10
抗生素滥用的重灾区
生产方法： 1、生物合成法： ①传统方法 ② “工程菌”制造法 ③细胞融合技术法 2、化学合成法； 3、生物合成加化学合成法。
第三章抗生素发 酵生产工艺
知 识 回 顾
1.制药微生物生产菌种如何选 育？发酵过程中主要检测的 参数有哪些？ 2.发酵： （1）抗生素的定义 （2）抗生素的命名 （3）抗生素的分类
青霉素的发酵生产工艺：（重点） （1）青霉素的概述 （2）生产菌的生物学特性 （3）发酵工艺过程
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3.4 根据作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规 律，使抗生素的使用更为合理。
（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。 （2）影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。 （3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。 （4）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝 裂霉素C。
中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗 生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医 疗与农业使用 ) ，人均年消费量 138 克左右 ( 美国仅 13 克)。 2011年4月7日是世界卫生日，首届合理用药大会在这 一天召开，恰好契合了世界卫生日的主题——“抵御耐 药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。
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3 抗生素的分类
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“后抗生素时代”
如果不再控制抗生素的滥用状态，二十一世纪 人类有可能失去抗生素这个有利的治疗武器， 重新回到没有抗生素的时代，所谓“后抗生素 时代”。
后抗生素时代是倒退，我们可能回到没有药物 可使用的状态，大量的传染性疾病将危害人类 的身体健康和生命。虽然这是一种悲观的想法， 但悲观的很有道理，细菌产生耐药速度比新药 物开发的速度快得多，这是一个确实的现象。
第三章抗生素发酵 生产工艺
知 识
1.制药微生物生产菌种如何选 育？发酵过程中主要检测的
回
参数有哪些？
顾 2.发酵工艺过程如何控制？
主要内容
抗生素的概述： （1）抗生素的定义 （2）抗生素的命名 （3）抗生素的分类
青霉素的发酵生产工艺：（重点） （1）青霉素的概述
（2）生产菌的生物学特性 （3）发酵工艺过程
（2）抗生素的命名（一般分为三类）
按生物的来源：凡是在动、植物或微生物产生的，可按来源命 名。如青霉素、赤霉素、蒜素
按化学结构命名：化学结构性质清楚的，如四环素（含有四并苯 的基本母核），氯四环素（金霉素），氧四环素（土霉素）。
名称
R1
R2
微生物来源
四环素HΒιβλιοθήκη H金色链霉菌金霉素
H
OH
金色链霉菌
土霉素
Cl
H
龟裂链霉菌
其它：纪念意义、产地、俗名如正定霉素、井冈霉 素、金霉素和土霉素等。
H
RN
H
O
S CH3
CH3
N
COO-
H
-lactam ring β-内酰胺 环
natural penicillin R =
CH2-CO-
β-内酰胺 环
氨 苄青霉素 苯氧甲基青霉素 羧苄青霉素 苯甲异噁唑青霉素
2 抗生素的发展简史
来源：随着抗生素研究和生产的发展，新的抗生 素的来源正在扩大。可以是微生物、植物（如蒜素、 常山碱、黄连素、长春花碱、鱼腥草素等） 、动物 （如鱼素、红血球素等） 。但抗生素的工业化生产主 要是来自微生物的大量发酵法，微生物是抗生素舞台 上的主角。
作用对象：病毒、细菌、真菌、原生动物、寄生 虫、藻类、肿瘤细胞等。因此不能把抗生素仅仅作为 抗菌药物。
3.4 根据作用机制分类
此种分类的优点：便于进行理论研究，有助于了解抗 生素影响病原体新陈代谢的哪些环节，从而找出治疗的规 律，使抗生素的使用更为合理。
（1）抑制细胞壁合成的抗生素：如青霉素。
（2）影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素。
（3）抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素。
（4）抑制核酸合成的抗生素：如影响DNA结构和功能的丝 裂霉素C。
中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗 生素原料大约21万吨，出口3万吨，其余自用（包括医 疗与农业使用)，人均年消费量138克左右(美国仅13 克)。
2011年4月7日是世界卫生日，首届合理用药大会在这 一天召开，恰好契合了世界卫生日的主题——“抵御耐 药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。
3 抗生素的分类
可根据生物来源、作用对象、化学结构、作用机制、生物 合成途径等方面对抗生素进行分类。 3.1 根据抗生素的生物来源分类 (生物学家) （1）放线菌产生的抗生素：如链霉素、四环类（如四环 素）、大环内酯类（如红霉素）、多烯类（如制霉菌素） 、 放线菌素类（如放线菌素D）等。（其中链霉菌属最多，诺 卡氏菌属、小单孢菌次之） （2）真菌产生的抗生素：如青霉菌属和头孢菌属等分别产 生一些很重要的抗生素（青霉素、灰黄霉素、头孢菌素）。
（3）细菌产生的抗生素：如多粘杆菌、枯草杆菌、芽孢杆菌等。 如多粘菌素。
（4）植物或动物产生的抗生素：从被子植物蒜中制得的蒜素；从 动物脏器中制得的鱼素等。
3.2根据抗生素的作用对象分类（医生、病理学家） （1）广谱抗生素：如氨卞青霉素既抑制G+，又抑制G（2）抗G+的抗生素：如青霉素， （3）抗G-的抗生素：如链霉素 （3）抗真菌的抗生素：如制霉菌素 （4）抗病毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次氏体及较大病毒 有一定作用。
定义：虽然抗生素已被广泛使用，但是由于抗 生素的多样性，关于抗生素的定义在专家中一 直存在着分歧。
目前，一个大多数专家所接受的定义是： 抗生素是由生物（包括某些微生物、植物和动 物在内）在其生命活动过程中产生的或（化学 合成获得的），能在低浓度下有选择地抑制他 种生物机能的低分子量的有机物质。
狭义的定义是：抗生素是低分子量的微生 物代谢产物，能在很低的浓度下抑制其他微生 物的生长。
（5）抗癌的抗生素：如阿霉素
3.3根据抗生素的化学结构分类（化学家） 较复杂，目前已确定结构的抗生素习惯如下分类： （1）β-内酰胺类抗生素：包括青霉素类，头孢菌素类等 （2）氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素等 （3）大环内脂类抗生素：如红霉素、麦迪加霉素 （4）四环类抗生素：如四环素、土霉素 （5）多肽类抗生素：如多粘菌素、杆菌肽 （6）蒽环类抗生素：如阿霉素、柔红霉素 （7）喹诺酮类抗生素：如环丙沙星、诺氟沙星
1 抗生素的定义和命名 （1）抗生素的定义
早期：一般认为来源于微生物，且主要作 用于细菌感染。故认为抗生素(antibiotics)是微 生物在代谢过程中产的，在低浓度下就能抑制 它种微生物生长和活动，甚至杀死他种微生物 的化学物质。由于抗生素的这种杀菌能力，我 们曾经把这类物质叫做抗菌素。
现在：
（5）抑制生物能作用的抗生素：如抑制电子转移的抗霉 素。
3.5 根据抗生素的合成途径分类
（1）氨基酸、肽类衍生物抗生素：如青霉素类、头孢 菌素等寡肽抗生素。
（2）糖类衍生物抗生素：如链霉素等糖苷类抗生素。
（3）以乙酸、丙酸为单位的衍生物抗生素：红霉素等 丙酸衍生物。
4 抗生素的生产工艺
生产方法： 1、生物合成法： ①传统方法 ② “工程菌”制造法 ③细胞融合技术法 2、化学合成法； 3、生物合成加化学合成法。
2.1治疗和发展
我国的发展：
1953年5月1日，建立了第一个生产青霉素的抗 生素工厂（上海第三制药厂）；
1958年6月3日，最大的抗生素联合企业建成投 产（华北制药厂,石家庄），也是青霉素发酵总容积 居世界首位。
目前，多为原料药基地。但在半合成及成品药 的剂型方面与国外相比差距很大。
抗生素滥用的重灾区