第七章抗肿瘤药2008

THE CELL CYCLE 细胞周期
DEATH
G0
DIFFERENTIATION
Mitosis
M
DNA content = 4n
G2
G1
S
DNA synthesis
DNA content = 2n
ONCOLOGY 肿瘤化学治疗原理
Principles of chemotherapy
Antibiotics
盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
Cl N
.HCI Cl
化学名为：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐
(N-Methyl-N-(2-Chloroethyl)- 2-chloroethylamine hydrochloride)
通俗名：Mechlorethamine 商品名：Mustargen 开发公司：Merck 1949
环磷酰胺的体内代谢与预测有出入
▪ 环磷酰胺在体外对肿瘤细胞无效，只有 进入体内后，经过活化才能发挥作用。
▪ 设计时预见其水解是在肿瘤组织，实际 上环磷酰胺在体内的活化的部位是肝脏。
▪ 这是一个典型的歪打正着的药物。 ▪ 环磷酰胺一直是氮芥类最好的药物。
环磷酰胺的代谢途径
O
P
O
N
N
H
O
Cl 肝脏
Pபைடு நூலகம்
NORMAL CELLS
Normal cell
Few mitoses
有丝 分裂
Oncogene expression is rare Intermittent or co-ordinated growth factor secretion Presence of tumor suppressor genes
为我国抗癌新药Ｎ－甲酰溶肉瘤素、甘磷酰 芥、三尖杉酯碱、维胺酯、维胺酸及光卟啉 等的药理研究做出了重要贡献。
韩锐研究员1999年获中国药学发展奖 药理学奖
在氮甲基础上继续衍生
O H
O NH
HO
Cl N
Cl
异溶异肉溶瘤肉瘤素素 IsoIssaorcsolaysrincolysin
Cl N
H
Cl
O
O
N
H
OH
邻酯苯芥 Ocaphan
与氮甲（甲酰溶肉瘤素） 仅细微的差别
注意结构进行比较， 总碳数没有变化
对氨基酸氮芥中氨基进行酰化是常用降低毒性的方法
重点药物－环磷酰胺
O
P
O
N
N
H
Cl Cl
H2O
化学名称： N，N-双-（β-氯乙基）-N`(3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水化合物 别名： 癌得星（Endoxan，Cytoxan）
环磷酰胺研究思路
▪ 环磷酰胺是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环 状磷酰胺内酯，毒性低。
▪ 有报道认为在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正 常组织。
▪ 结构中含磷酰胺基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥 [HN(CH2CH2C1)2]而发挥作用。
▪ 实践证明环磷酰胺的确是安全有效的优秀氮芥类药 物。
Antimetabolites
S (2-6h)
G2 (2-32h)
M (0.5-2h)
Alkylating agents
Vinca alkaloids 长春生物碱
Mitotic inhibitors 有丝分裂抑制剂
Taxoids 紫杉烷
Cell cycle level
G1 (2-h)
G0 Action sites of cytotoxic agents
Melphalan氨基甲酰化得到，通称甲酰溶肉瘤素
Ｎ－甲酰溶肉瘤素（Ｎ－甲） 我国研制成功的第一个抗癌新药
▪ 该药是在已知药苯丙氨酸氮芥（溶肉瘤 素） 的基础上发展起来的。
▪ 本品在体内经代谢生成Melphalan而发挥抗肿 瘤作用。
▪ 与原药相比，Ｎ-甲的毒性较低，适应症基本 相同，临床研究证明它对男性精原细胞瘤有 突出的疗效，病人经治疗后的５年存活率达 71%。
去甲氮芥
环磷酰胺的稳定性
▪ 环磷酰胺的水溶液(2%)在pH4.0-6.0时，磷酰胺基不 稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用
O
P
O
N
N
H
H3N+ Cl Cl
O
P
O O-
N
H N+
H
+
O N H
Cl
Cl O P
O-
Cl Cl
H N+
H
OH OH
H3N+
+
O
O
P O-
O-
环磷酰胺的抗瘤谱
▪ 本品的抗瘤谱较广。
Anticancer Compounds from Plants and Their Derivatives． ▪ 一、喜树碱类 ▪ 二、鬼臼生物碱 ▪ 三、长春碱类 ▪ 四、紫杉烷类
第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents
▪ 40年代，首次应用氮芥治疗淋巴瘤。开创了生物烷 化剂治疗肿瘤的先河。
▪ 主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对 乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。
▪ 毒性比其它氮芥小，一些病人观察到有膀胀 毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。
CH2=CHCHO
ACROLEIN TOXICITY 膀胱毒性
丙稀醛
氮芥类的通用合成方法
▪ 氮芥类药物的合成是以二乙醇胺作为原料， 用氯化亚砜等氯化试剂进行氯代得到。
▪ 肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治 疗(化学治疗)等。
▪ 化学治疗为主要方法。
肿瘤的概念
Definition of tumor
肿瘤的概念
▪ 肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部 组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长 的正常调控，导致异常增生而形成的新生 物。这种新生物常形成局部肿块，因而得 名。
盐酸氮芥的特点
▪ 仅对淋巴瘤有效 ▪ 毒性大，特别是对造血器官 ▪ 不能口服 ▪ 在此药基础上可以进行结构改造－降低N原
子是电子云密度，同时也降低抗肿瘤活性。
氮原子上引入氧－氧氮芥
▪ 氧原子的引入使氮原子 上的电子云密度减少， 从而使形成乙撑亚胺离 子的可能性降低，也使 毒性和烷基化能力降低， 抗瘤活性也随之降低。
第七章 抗肿瘤药
Antineoplastic Agents
肿瘤病概述
▪ 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多 发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾 病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。（中 国癌症死亡人数每年150万，心血管为300万）
▪ 2007年美国报道，癌症死亡率有所下降，应该 得益于对癌症的认识及治疗方法的进步。
我国常见的肿瘤疾病
▪ 我国最为常见和危害性严重的肿瘤有肺 癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、 肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴 瘤等 。
S DDNNAA 合合成成期期
G2 分分裂裂前期
G1 合成前期期
G0 静静止止期期
M 分分裂裂期期
无无增增殖 力力细细胞
肿 肿瘤瘤细细 胞胞 的的增增殖 动殖 力动学力 学
O
Cl P N
Cl
Cl Cl
H2O，Acetone
Cl H2NCH 2CH 2CH 2OH
Cl
苯丁酸氮芥 Chlorambucil
O
HO H NH2
Cl N
Cl
美法仑 Melphalan
羧基与苯环之间碳数为3最佳
氮甲－我国工作者由美法仑改造得到
O
HO H NH2
Cl N
Cl
O
HO H
N H
O
Cl N
Cl
美法仑
氮甲 Formylmerphan
苯丙胺酸为载体， 溶肉瘤素，Melphalan
生物烷化剂的药理特性
▪ 生物烷化剂属于细胞毒类药物。 ▪ 生物烷化剂在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细
胞的同时，对其它增生较快的正常细胞。 ▪ 生物烷化剂对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发
细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而 会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、 骨髓抑制、脱发等。
生物烷化剂的分类
▪ 氮芥类 ▪ 乙撑亚胺类 ▪ 磺酸酯类及多元醇类 ▪ 亚硝基脲类 ▪ 金属铂类。
O
N
HO
N
Cl
H
Cl
[O]
Cl
O O
N H
O
P N
无毒
Cl Cl
4-Hydroxydyclophosphamide
4-Ketocyclophosphamide
4-羟基环磷酰胺
4-酮基环磷酰胺
OH
O
O
肝脏
O
O
P N
Cl
O
H2N
Cl
Aldophosphamide
P
O
N
H2N
无毒
Cl Cl
• 正常组织中含代谢酶，可 以产生无毒的代谢物。
• 肿瘤组织没有，只能通 过非酶代谢得到 ? • Phosphamidemustard、 Normustard、Acrolein 都 是有毒代谢物。
HO H2N
O
P N
Cl Cl
Phosphamidemustard
+ CH 2=CHCHO
Acrolein
图：环磷酰胺的代谢途径
H
Cl
N
Cl
Normustard
Ｎ－甲酰溶肉瘤素（Ｎ－甲） 我国研制成功的第一个抗癌新药
▪ 此药至今仍是临床上治疗精原细胞瘤的首选 药物，已被收入我国卫生部和国家医药管理 局颁发的《国家基本药物》。