7分子病与先天性代谢病

第九章分子病与先天性代谢缺陷病分子病与代谢缺陷病⏹基因突变或基因缺陷可导致其编码蛋白质的结构或合成量异常，引起机体功能障碍而导致疾病。

⏹根据突变基因编码蛋白质的功能及对机体所产生的影响不同，这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷病。

第一节分子病⏹广义分子病⏹狭义分子病⏹指由DNA分子核苷酸改变导致蛋白质分子结构或合成数量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病。

根据蛋白质功能差异，分子病分为:⏹血红蛋白病⏹血浆蛋白病⏹受体蛋白病⏹膜转运载体蛋白病⏹胶原蛋白病⏹蛋白质构象病。

什么是镰刀形贫血？引起的原因是什么？一、血红蛋白病⏹血红蛋白病:由于珠蛋白基因变异或缺陷引起血红蛋白分子结构异常或合成速率降低所导致的遗传性血液病。

(一)血红蛋白的分子结构及遗传控制1.血红蛋白的分子组成血红蛋白的分子结构:血红蛋白（hemoglobin）是一种复合蛋白，由珠蛋白和血红素辅基组成。

每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四聚体。

每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构成。

2.人类血红蛋白的类型及肽链组成人类正常血红蛋白的组成和发育变化3.血红蛋白的遗传控制(1)α珠蛋白基因簇(2)β珠蛋白基因簇(二)珠蛋白基因突变1.单个碱基替换2.移码突变3.密码子缺失或插入4.融合基因(三)异常血红蛋白症⏹异常血红蛋白症:由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构或功能异常所致的疾病。

⏹全世界已发现681种异常血红蛋白。

⏹国内发现67种，20种世界首次报道。

⏹仅约40％的异常血红蛋白对人体有不同程度的功能障碍。

1.镰形细胞贫血症发病机制: 血红蛋白β6谷氨酸→缬氨酸,导致正常HbA变成异常HbS 。

遗传方式：AR2.Hb Bristol不稳定血红蛋白病发病机制: 血红蛋白β67缬氨酸→蛋氨酸, 导致血红蛋白分子稳定性减低, 形成Heinz小体。

遗传方式：AD不完全显性3.血红蛋白M（HbM）病发病机制:珠蛋白链中与血红素铁原子连接的组氨酸被其他氨基酸替代,使Fe2+变成Fe 3+,形成高铁血红蛋白。

遗传病:其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础，并按一定的方式传于后代发育形成的疾病。

基因突变:一般的基因突变，即狭义的突变，基因内部碱基对组成或排列顺序发生改变。

点突变:DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变。

同义突变:由于存在遗传密码子的简并现象，因此，替换的发生，尽管改变了原有三联遗传密码子的碱基组成，但是，新旧密码子所编码的氨基酸种类却依然保持不变，亦即新旧密码子具有完全相同的编码意义。

无义突变:由于碱基替换而使得编码某一种氨基酸的三联体遗传密码子，变成为不编码任何氨基酸的终止密码UAA,UAG或UGA的突变形式。

错义突变:编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后变成了另外一种氨基酸的密码子，从而在翻译时改变了多肽链中氨基酸种类的序列组成。

移码突变:一种由于基因组DNA多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分的或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式。

动态突变:三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应。

原发性损害:突变影响，干扰了RNA的正常转录以及转录后的修饰，剪辑；或直接改变了被编码的多肽链中氨基酸的组成和顺序，从而使其正常功能丧失。

继发性损害:突变并不直接影响或改变某一条多肽链正常的氨基酸组成序列，而是通过干扰该多肽链的翻译合成过程；或翻译后的修饰，加工；甚至通过对蛋白质各种辅助因子的影响，间接地导致某一蛋白质功能的失常。

分子病:由非酶蛋白分子结构和数量的异常所引发的疾病。

分子病:由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。

先天性代谢病:由于遗传上的原因（通常是基因突变）而造成的酶蛋白质分子结构或秋凉的异常所引起的疾病。

外显率：在一个群体中有治病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。

表现度：一种致病基因的表达程度。

遗传异质性：一个综合征可以查出源自不同病因的若干亚型，即多个基因，一种效应。

泰山护理职业学院教案课程名称：遗传学授课班级：授课人：教案编号：授课题目: 分子病及代谢性缺陷授课类型：讲授授课时数： 2一、教学目标知识目标：1.掌握：分子病和先天性代谢缺陷的概念。

2.熟悉：常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。

3.了解：常见分子病和先天性代谢缺陷的临床表现。

能力目标:能知道代表性的分子病及先天代谢缺陷的发病机制及遗传特点情感目标：进一步理解现象和本质的辨证关系。

二、教学重点、难点重点: 1. 分子病和先天性代谢缺陷的概念。

2.常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。

难点: 2.常见的分子病和常见的先天性代谢缺陷的发病机制。

三、教学资源教材：《医学遗传学》第1版王英南主编中国医药科技出版社教具：多媒体四、教法与学法教法：1.理论讲授为主，结合人类常见的分子病和先天性代谢缺陷的典型案例，提高学生对遗传病的认识。

2.利用多媒体课件展示，使学生掌握分子病和先天性代谢缺陷的发病机理和遗传特点。

学法：1.加强学生理论联系实践，分析分子病和先天性代谢缺陷的遗传，提高学生的综合实践能力。

2.做一些相关的课后练习，通过做练习巩固已学过的知识，发现薄弱环节及时查缺补漏，增强学习效果。

五、教学过程（一）检查复习单基因病的概念的主要类型。

（二）导入新课《中国优生与遗传杂志》1997年第02期陈扶持、蔡达煌报道了一个病例。

一名汉族6岁男孩第3胎足月顺产，出生后即发现尿布黑染，年长后发现尿呈酱油色，放置时间较长渐变黄褐色，最后变黑色，新鲜尿液色泽正常，吃肉类、蛋类食物变黑较快，吃清淡食物则尿色浅，感冒时尿色加深。

伴身体矮小，智能发育正常。

你想知道男孩得的是什么“怪病”吗？这个男孩长大后还会有哪些变化？通过本章的学习，你将找到答案。

（三）讲授新课（板书设计）第七章分子病和先天性代谢缺陷基因突变引起基因所编码的多肽链发生相应的改变，从而引起蛋白质在质和量上发生改变。

如果蛋白质的改变是无害的，这种改变只会形成人体遗传的差异性；如果蛋白质的改变是异常的，就会引起各种疾病。

第一章绪论无第二章遗传的细胞学基础1.常染色质：间期核内纤维折叠盘曲程度小、分散度大、能活跃地进行转录的染色质。

异染色质：间期核内纤维折叠盘曲紧密、呈凝聚状态，一般无转录活性的染色质，又分为结构异染色质和兼性异染色质两大类。

兼性异染色质：是在特定细胞的某一发育阶段由原来的常染色质失去转录活性，转变成凝缩状态的异染色质，二者的转化可能与基因的表达调控有关。

Lyon假说：（1）雌性哺乳动物体细胞内仅有一条X染色体有活性，其他的X染色体在间期细胞核中螺旋化而呈异固缩状态的X染色质，在遗传上失去活性。

（2）失活发生在胚胎发育的早期（人胚第16天）；在此之前所有体细胞中的X染色体都具有活性。

（3）X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。

剂量补偿：由于正常女性体细胞中的1条X染色体发生了异固缩，失去了转录活性，这样就保证了男女性个体X染色体上的基因产物在数量上基本一致，这称为X染色体的剂量补偿。

遗传的分子基础外显子和内含子：真核生物的基因为断裂基因，即结构基因是不连续排列的，中间被不编码的插入序列隔开，编码序列称为外显子，编码序列中间的插入序列称为内含子。

单一序列和高度重复序列：单一序列是在一个基因组中只出现一次或少数几次，大多数编码蛋白质和酶类的基因即结构基因为单一序列。

重复序列是指在基因组中有很多拷贝的DNA序列，有些重复序列与染色体的结构有关。

基因突变：是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。

转换和颠换：转换是指一个嘌呤被另一个嘌呤所取代，或是一个嘧啶被另一个嘧啶所取代。

颠换指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤。

同义突变：是指碱基替换使某一密码子发生改变，但改变前后的密码子都编码同一氨基酸，实质上并不发生突变效应。

错义突变：是指碱基替换导致改变后的密码子编码另一种氨基酸，结果使多肽链氨基酸种类和顺序发生改变，产生异常的蛋白质分子。

无义突变：是指碱基替换使原来为某一个氨基酸编码的密码子变成终止密码子，导致多肽链合成提前终止。

名词解释第1章绪论病理过程pathological progress：或称基本病理过程，主要是指多种疾病中可能出现的、共同的、成套的功能、代谢、结构的变化，如水电解质平衡紊乱、缺氧、发热、DIC、休克等等。

综合症syndrome：各论，又称系统器官病理生理学。

主要论述体内几个主要系统的某些疾病在发生发展过程中可能出现一些常见而共同的病理过程，临床上称为综合征。

循证医学evidence based medicine：主要是指一切医学研究与决策均应以可靠的科学成果为依据。

转基因动物transgenic animal：通过基因工程技术将外源基因导入动物胚胎细胞，并整合到基因组使动物胚胎细胞获得某个基因，体内出现相应的变化，该动物称为转基因动物。

如敲除某个基因，则动物为基因敲除动物。

Gene knock out animal。

第2章疾病概论健康health：健康不仅是没有疾病和病痛，而且是躯体上精神上社会上处于完好状态。

State of complete well-being亚健康状态sub-health：指介于疾病和健康之间的生理功能低下的状态，此时机体处于非病、非健康并有可能趋向于疾病的状态，故有学者称其为诱发病状态。

疾病发病学pathogenesis遗传性因素：遗传性因素直接致病主要是通过遗传物质基因突变或染色体畸变而发生的。

基因突变引起分子病，染色体畸变引起染色体病。

遗传易感性genetic predisposition：某些家族人员具有易感某种疾病的倾向。

这些人具有遗传素质，即具备易得这类疾病的遗传特征。

先天性因素congenital factor：指那些能够损害胎儿的有害因素。

由先天性因素引起的疾病称为先天性疾病。

变态反应allergy又称超敏反应：在某些机体中免疫系统对一些抗原刺激发生异常强烈的反应，从而导致组织细胞的损伤和生理功能的障碍，这些异常的免疫反应称为变态反应或者超敏反应自身免疫性疾病autoimmune disease：有些个体能对自身抗原发生免疫反应并引起自身组织的损害。

新生儿遗传代谢性疾病筛查发表时间：2016-06-02T10:54:09.820Z 来源：《健康世界》2016年第3期作者：李芹[导读] 医生会在宝宝的足跟上采滴血，这是将给宝宝做新生儿遗传性代谢性疾病筛查。

云南省普洱市景谷县妇幼保健院 666400摘要：新生儿代谢筛查是指通过血液检查，对某些危害严重的先天性代谢性疾病患儿进行群体过筛，使其临床症状在尚未表现之前或表现轻微时得到早期诊断、早期治疗，避免患儿因重要脏器（如脑、肝、肾等）不可逆损害导致的死亡或生长及智能落后。

在医疗助产机构分娩的母产妇都知道，当孩子出生3-7天后，医生会在宝宝的足跟上采滴血，这是将给宝宝做新生儿遗传性代谢性疾病筛查。

关键词：新生儿；遗传性代谢病；护理新生儿遗传性代谢性疾病的筛查就是通过简便、快捷的方式，在新生儿中筛查出患有先天性、遗传性代谢性疾病的患儿，以便早诊断、早治疗，防止其以后发生发育及行为异常、智力障碍，这项工作是现代预防医学的一项重要内容。

由于各个地区、各种疾病的发病情况不一样，所筛查的疾病种类也不同。

例如云南省所筛查的疾病为苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减低症、G6PD。

新生儿代谢性疾病筛查指在新生儿群体中，用快速、敏感的实验室方法对新生儿的遗传代谢性疾病、先天性内分泌异常以及某些危害严重的遗传性疾病进行筛查的总称，其目的是对那些患病的新生儿在临床症状尚未表现之前或表现轻微时通过筛查，得以早期诊断、早期治疗，防止机体组织器官发生不可逆的损伤。

避免患儿发生智力低下、严重的疾病或死亡。

它是出生后预防和治疗某些遗传病的有效方法。

一般是在婴儿出生后三天到七天，不超过20天，低体重儿、早产儿除外采取足跟血的纸片进行检测。

选择的病种应考虑下列条件：①发病率较高；②有致死、致残、致愚的严重后果；③有较准确而实用的筛查方法；④筛出的疾病有办法防治；⑤符合经济效益。

目的：世界卫生组织将出生缺陷的预防措施分为三级：一级预防：婚前检查、孕前保健、遗传咨询，帮助准妈妈选择最佳的生育年龄及时机，可以有效预防大约50%的严重出生缺陷的发生，是被公认的最为积极有效、安全经济的预防方法。

《医学遗传学》答案第1章绪论一、填空题1、染色体病单基因遗传病多基因遗传病线粒体遗传病体细胞遗传病2、突变基因遗传素质环境因素细胞质二、名词解释1、遗传因素而罹患的疾病成为遗传性疾病或遗传病，遗传因素可以是生殖细胞或受精卵内遗传物质结构和功能的改变，也可以是体细胞内遗传物质结构和功能的改变。

2、主要受一对等位基因所控制的疾病，即由于一对染色体（同源染色体）上单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病。

呈孟德尔式遗传。

3、染色体数目或结构异常（畸变）所导致的疾病。

4、在体细胞中遗传物质的改变（体细胞突变）所引起的疾病。

第2章遗传的分子基础一、填空题1、碱基替换同义突变错义突变无义突变2、核苷酸切除修复二、选择题 1、A三、简答题1、⑴分离律生殖细胞形成过程中，同源染色体分离，每个生殖细胞中只有亲代成对的同源染色体中的一条；位于同源染色体上的等位基因也随之分离，生殖细胞中只含有两个等位基因中的一个；对于亲代，其某一遗传性状在子代中有分离现象；这就是分离律。

⑵自由组合律生殖细胞形成过程中，非同源染色体之间是完全独立的分和随机，即自由组合定律。

⑶连锁和交换律同一条染色体上的基因彼此间连锁在一起的，构成一个连锁群；同源染色体上的基因连锁群并非固定不变，在生殖细胞形成过程中，同源染色体在配对联会时发生交换，使基因连锁群发生重新组合；这就是连锁和交换律。

第3章单基因遗传病一、填空题：1、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁隐性遗传、X连锁显性遗传2、系谱分析法3、具有某种性状、患有某种疾病、家族的正常成员4、高5、常染色体、无关6、 1/4、2/3、正常、1/27、半合子8、 Y伴性遗传 9、环境因素 10、基因多效性11、发病年龄提前、病情严重程度增加 12、表现型、基因型二、选择题——A型题1、B2、A3、C4、D5、D6、A7、D8、BB型题1、A2、D3、B4、C5、D6、C7、B8、C三、名词解释：1、所谓系谱（或系谱图）是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布资料绘制而成的图解。

分子病分子病（molecular disease）由于遗传上的原因而造成的蛋白质分子结构或合成量的异常所引起的疾病。

蛋白质分子是由基因编码的，即由脱氧核糖核酸（DNA）分子上的碱基顺序决定的。

如果DNA分子的碱基种类或顺序发生变化，那么由它所编码的蛋白质分子的结构就发生相应的变化，严重的蛋白质分子异常可导致疾病的发生。

实际上任何由遗传原因引起的蛋白质功能异常所带来的疾病都是分子病，但习惯上把酶蛋白分子催化功能异常引起的疾病归属于先天性代谢缺陷而把除了酶蛋白以外的其他蛋白质异常引起的疾病称为分子病。

分子病这一名词是1949年美国化学家L．C．波林在研究镰形细胞贫血症时提出的，他发现患者的异常血红蛋白β链N端的第6位的谷氨酸被缬氨酸所替代并把它称为血红蛋白S（HbS）。

迄今已发现的血红蛋白异常达300多种，包括由于血红蛋白分子结构异常导致的异常血红蛋白病和血红蛋白肽链合成速率异常导致的血红蛋白病如地中海贫血。

分子病除了血红蛋白病以外，还有各种血浆白蛋白异常、球蛋白异常、脂蛋白异常、铜蓝蛋白异常、转铁蛋白异常、补体异常、受体蛋白异常等。

目前已能应用遗传工程的方法作血红蛋白病等分子病的产前诊断（见重组DNA 技术）。

例如α-地中海贫血（巴特氏胎儿水肿综合征）是由4个α结构基因全部缺失引起的。

通过分析羊水中胎儿脱屑细胞的DNA分子是否存在α珠蛋白基因即可诊断本病。

分析时先提取人类α珠蛋白信使核糖核酸（mRNA），用反向转录酶制备互补DNA（cDNA），再将cDNA用32P标记，然后与从羊水细胞中分离获得的DNA 进行分子杂交，再用放射自显影的吸印法来检查，即可判定是否有珠蛋白基因存在。

在某些情况下，限制性核酸内切酶的方法更为优越。

由于基因突变可以造成某种限制酶切点的丧失或新切点的出现。

在这种情况下，用同一种限制酶处理正常的和发生突变的基因就会出现长短不相同的DNA片段。

例如用限制酶HpaI切割正常人的D NA，切点是在距β珠蛋白基因3′端5 000个核苷酸处，切下的β基因包含在一个7个碱基对（7.6Kb）的DNA片段中。

生物学复习资料一、易混淆概念1.染色体与染色质染色质与染色体是同一种物质在细胞周期不同时期所表现的不同存在形式。

在真核细胞中，染色质与染色体是一种由DNA，组蛋白，非组蛋白以及RNA等组成的核蛋白复合物，是遗传物质——基因的载体。

染色质：指间期细胞核内能被碱性染料着色的物质，染色质呈细线状。

染色体：在细胞分裂期，核蛋白纤丝经多级螺旋化而形成的一种有固定形态的复杂主体结构。

2.常染色体与性染色体常染色体：除X、Y两种染色体外的任何染色体。

性染色体：与性别决定有关的X、Y染色体。

3.常染色质与异染色质常染色质：在细胞间期呈松散态（螺旋化程度低），用碱性染料染色时着色浅且均匀的那些染色质。

构成常染色质的DNA主要是单一序列DNA和中度重复序列 DNA（如组蛋白基因和tRNA基因）。

具有转录活性，常位于间期细胞核的中央位置。

异染色质：在细胞周期中呈凝缩状态（螺旋化程度高），着色较深，为间期细胞核中不活跃的染色质，含有大量高度重复顺序的DNA序列，其DNA复制较晚，很少转录或无转录活性，多分布在核膜内层边缘。

特点：①间期凝缩②遗传惰性③晚期复制4.性染色质与性染色体性染色质：是性染色体的异染色质区域，在同期细胞核中可以显示出来的一种特殊结构。

人类常有“X”和“Y”两种性染色体。

性染色体：与性别决定有关的X染色体和Y染色体。

5.X染色质与Y染色质X染色质：在哺乳动物和人中，大部分正常的雌性或女性个体的间期细胞核膜内侧有一个特征性的浓缩小体，其与性别和X染色体数目有关，在雄性或男性中不存在，称为x染色质，早年称性染色质小体或巴氏小体。

Y染色质：正常男性细胞中Y染色体长臂远端部分为异染色质。

可被荧光染料染色后发出荧光，因此，正常男性的间期细胞用荧光染料染色后，在细胞核内会出现一强荧光小体，称为Y染色质。

细胞中Y染色体数目等于Y染色质数目。

6.内膜、内膜系统与膜流内膜：又叫细胞质膜，是细胞器的膜，包括细胞核膜、内质网膜、高尔基体膜、溶酶体膜等。