低分子肝素在妇产科 生殖及复发性流产中的应用

低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的应用近年来,低分子肝素（LMWH)在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。

低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血。

为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。

希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。

一血栓前状态因持续高血凝状态而导致的血栓形成风险增加称为血栓前状态（prethrombotic state，PTS）,又称为易栓症。

这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病,但可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘发生微血栓，形成胎盘纤维沉着、胎盘梗死灶，从而引起胚胎缺血缺氧,最终导致胚胎发育不良或流产.妊娠期发生血栓前状态的患者复发性流产（RSA)发生率很高。

PTS不是一种疾病，不能预示血栓栓塞性疾病或病理过程即将发生、何时发生或必然发生,但在一定条件或诱因下有利于血栓栓塞性疾病的发生,导致深静脉血栓形成，血栓脱落可引起肺动脉栓塞，严重者造成孕产妇死亡。

易栓症分为获得性易栓症和遗传性易栓症。

前者主要指抗磷脂综合征（APS)、获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。

后者主要包括蛋白S（PS）缺陷症、蛋白C（PC）缺陷症、抗凝血酶Ⅲ(AT—Ⅲ）缺陷、FV Leiden突变、凝血酶原G20210A变异、高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氧叶酸还原酶基因突变等.1、抗血小板药物阿司匹林0.05-0.1/d；或波立维75mg/d;或磺吡酮0.2、tid；或双嘧达莫25—50mg，tid；或噻氯匹定0。

25,每日1—2次。

以上药物单独使用或与阿司匹林联合使用。

2、低分子肝素预防性用药：排卵后即开始低分子肝素治疗，帮助定植、胎盘形成，每天注射低分子肝素1支,如依诺肝素4000U或速碧林4100U或达肝素5000U。

低分子肝素治疗复发性流产的临床疗效及安全性张赛男;李俊峰;白爱红;李荣香;付秀虹【期刊名称】《中国药物与临床》【年(卷),期】2024(24)6【摘要】目的探讨在治疗复发性流产中应用低分子肝素的临床疗效及安全性。

方法本研究纳入所有病例均为2019年1月至2021年12月就诊于漯河市第一人民医院216例复发性流产患者,进行回顾性分析,将其按照治疗方法分为A组(108例,采用常规治疗措施)和B组(108例,采用低分子肝素联合常规治疗)。

将2组患者治疗前后激素指标水平、凝血功能指标、足月生产率、流产率、早产率及不良反应发生情况进行对比。

结果治疗后2组患者血清激素指标水平均相较于治疗前上升,且B组患者上述指标相较于A组升高(t=8.499、15.076、6.422,P均<0.05);治疗后2组患者血小板计数、纤维蛋白原(FIB)均比治疗前下降,且B组患者上述指标比A 组低,而治疗后2组患者活化部分凝血活酶时间(APTT)均比治疗前升高,且B组患者上述指标比A组升高(t=6.120、2.567、3.879,P均<0.05);B组患者足月生产率为53.7%相较于A组的32.4%升高,而流产率为23.2%则相较于A组的41.7%下降(χ^(2)=9.989、8.454,P均<0.05),2组患者早产率(25.9%、23.2%)比较,差异无统计学意义(χ^(2)=0.104,P>0.05);治疗过程中A组患者发生血小板减少7例,占6.5%;牙龈出血2例,占1.8%;淤斑3例,占2.8%,B组患者治疗过程中发生发生血小板减少11例,占10.2%;牙龈出血3例,占1.8%;淤斑4例,占3.7%,经对比,2组患者各项不良反应发生率之间差异无统计学意义(P>0.05)。

结论在复发性流产中应用低分子肝素,可提升足月生产率,降低流产率,使雌、孕激素水平提高,对凝血功能的改善起到促进作用,且不增加不良反应。

CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2021年第37卷第4期先兆流产是早孕的一种并发症，主要表现为子宫张开和阴道出血。

患者还可能出现下腹疼痛等症状，必须及时治疗，否则将发展为完全流产或不完全流产，对患者和胎儿的生命健康造成严重影响。

子宫动脉血流阻力参数可以反映子宫和胎盘的血液循环状况。

如果血液供应不足，则会造成局部胎盘缺血，不利于胚胎发育。

自然流产是指妊娠时间不足28周，胎儿体重低于1kg 时自然终止妊娠。

一般自然流产的发生率约为15%～40%[1-2]。

反复流产是指连续3次或3次以上的自然流产，导致流产的因素包括内分泌紊乱、胚胎染色体异常、生殖器官疾病、免疫因素、血栓前状态和感染等。

反复流产患者血栓前状态易导致胎盘绒毛、蜕膜和脐带微血栓形成，均可导致胚胎死亡。

本研究分析低分子肝素钙注射液在子宫动脉血流阻力学参数升高复发性流产孕妇治疗中的应用情况，现报告如下。

资料与方法2020年1月-2020年7月收治子宫动脉血流阻力学参数升高的复发性流产孕妇200例，随机分为两组，各100例。

对照组孕妇年龄25～32岁，平均(29.55±2.01)岁；体重指数18～24kg/m 2，平均(20.21±1.58)kg/m 2；孕周6～14周，平均(11.21±1.86)周；流产次数1～5次，平均(3.01±0.15)次。

观察组孕妇年龄26～32岁，平均(29.78±2.21)岁；体重指数18～24kg/m 2，平均(20.13±1.52)kg/m 2；孕周6～14周，平均(11.12±1.81)周；流产次数1～5次，平均(3.12±0.16)次。

两组一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

纳入标准：①妊娠前经阴道彩超显示子宫动脉血流阻力学参数升高，其中RI≥0.8，PI≥1.7，S/D≥6.0。

低分子肝素在产科应用的研究进展【摘要】低分子肝素是由普通肝素裂解产生的分子量较小的片段产物。

由于低分子肝素较普通肝素不良反应发生率低、效果更好，近年逐渐取代普通肝素，在临床上广泛应用。

研究发现，低分子肝素通过抗凝血、抗血栓及抗炎等药理作用，在静脉血栓栓塞症、复发性流产和子痫前期等产科相关疾病中有一定应用价值。

本文简要总结低分子肝素近年在产科应用的机制及进展。

【关键词】低分子肝素；药理作用；产科；临床应用普通肝素，又称未分级肝素（unfractionated heparin，UFH），平均分子量15kD，应用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死等取得良好疗效，但能引起诸如出血、血小板减少等不良反应。

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由UFH经化学或酶解聚方法而成的相对分子量在3000~8000D，平均分子量约5000D的混合物。

与UFH相比，LMWH具有皮下注射吸收好、半衰期长、生物利用度高及不通过胎盘、不分泌于乳汁中的优点，勿需严密监测凝血参数，能安全、确切地抗凝血，可以改善机体血栓前状态及母婴结局[1]。

因此，近年来LMWH得到产科医生的广泛关注，现将其在产科的临床应用机制及进展综述如下。

一、LMWH的主要药理作用1.抗凝血作用：UFH主要通过对凝血酶（thrombin，F）Ⅱa和凝血因子Ⅹa（FⅩa）的抑制起抗凝血作用，以上都依赖于UFH的戊糖结构与抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ，ATⅢ）结合。

UFH的抗FⅡa作用需要同时与FⅡa和ATⅢ结合，从而要求UFH有足够长度（分子质量至少5kD）。

与UFH结合的ATⅢ结合FXa能力增强，但ATⅢ抑制FXa不需要UFH与FXa直接接触，由此这种情况下对UFH没有最低分子质量的要求。

因LMWH片段远短于UFH，其主要依靠抗FXa的活性发挥抗凝作用，而对FⅡa及其他凝血因子作用较弱。

2.抗血栓作用：血栓形成的主要环节之一是FⅡa的激活。

低分子肝素应用于复发性流产的疗效分析冯海琪(广东医科大学附属第三医院(佛山市顺德区龙江医院)妇产科,广东佛山528318)摘要目的:探讨低分子肝素应用于复发性流产的疗效分析㊂方法:将在广东医科大学附属第三医院妇产科治疗的80例复发性流产患者随机分为2组,对照组使用黄体酮联合保胎灵胶囊的传统保胎治疗,在此基础上观察组使用低分子肝素治疗,对比2组的保胎成功率㊁凝血功能指标变化㊁妊娠激素水平变化㊂结果:观察组的保胎成功率明显高于对照组,而流产率㊁早产率明显低于对照组(P<0.05);观察组治疗后D-二聚体㊁纤维蛋白原㊁血小板计数明显低于对照组,而凝血酶时间明显长于对照组(P<0.05);观察组治疗后E2㊁P㊁H C G水平明显高于对照组(P<0.05)㊂结论:低分子肝素应用于复发性流产的疗效显著,能有效提高保胎成功率,抑制血栓形成,具有积极的临床意义㊂关键词复发性流产;低分子肝素;疗效中图分类号:R714.21文献标识码:A 文章编号:1672-8351(2020)10-0134-02我国将复发性流产定义为连续3次及3次以上在妊娠28周以前的胎儿丢失,是临床常见的妊娠并发症,近年来发病率逐步提高㊂本病的病因复杂,一般认为与免疫相关因素㊁染色体异常㊁血栓前状态㊁生殖道感染㊁内分泌因素等有关,约有一半患者的发病原因不明[1]㊂临床认为,血栓前状态在本病的发生发展过程中有重要作用,可导致胎盘血管内微血栓形成,胎盘血液循环障碍,最终流产㊂因此,临床常应用抗血栓治疗本病㊂低分子肝素能有效抑制血栓,对于有血栓形成倾向的患者较为适用[2]㊂本研究进一步分析低分子肝素应用于复发性流产的疗效,现具体汇报如下㊂1资料与方法1.1一般资料将2016年1月 2019年12月在广东医科大学附属第三医院妇产科治疗的80例复发性流产患者随机分为2组㊂观察组40例,年龄25~37岁,平均年龄(30.7ʃ4.8)岁,妊娠次数3~6次,自然流产次数2~5次;对照组40例,年龄24~38岁,平均年龄(30.9ʃ5.0)岁,妊娠次数3~5次,自然流产次数2~4次㊂所有患者既往流产均发生在12周以内,自然流产次数ȡ3次,确诊为复发性流产,本次确认妊娠且孕周不超过12周,D-二聚体>300μg/L,纤维蛋白原(F I B)<4.0g/L;排除染色体异常㊁生殖器解剖结构异常㊁严重内分泌疾病㊁严重感染㊁肝肾功能异常等;对比2组的年龄㊁妊娠次数㊁自然流产次数等无明显差异,具有可比性㊂1.2方法对照组使用黄体酮联合保胎灵胶囊的传统保胎治疗,黄体酮注射液(天津金耀氨基酸有限公司生产,国药准字H12020534),肌注40m g/次,1次/d,绒促性素注射液(上海第一生化药业有限公司生产,国药准字H31020865),肌注2000I U,隔日1次,保胎灵至孕12周停药㊂在此基础上,观察组使用低分子肝素钙(兆科药业有限公司生产,国药准字H10980165),脐周皮下注射,3750I U/次,1次/d,10d为1个疗程,共治疗3个疗程[3]㊂1.3观察指标妊娠12周检查腹部B超,若胚胎大小与孕周相符,且存在胎心,则认为是保胎成功;治疗前后检测凝血功能各指标,包括D-D㊁F I B㊁P L T㊁T T;治疗前后检测激素各指标,包括E2㊁P㊁H C G㊂1.4统计学方法应用S P S S20.0统计学软件,计数资料用率(%)表示,采用χ2检验,计量资料用均数ʃ标准差( xʃs)表示,采用t检验,P<0.05为有统计学意义㊂2结果2.12组保胎各指标比较2组保胎各指标比较,详见表1㊂表12组保胎各指标比较[n(%)]组别保胎成功率流产率早产率观察组(n=40)34(85.00)6(15.00)4(10.00)*对照组(n=40)25(62.50)15(37.50)9(22.50)注:*与对照组相比,P<0.052.22组治疗前后凝血各指标比较2组治疗前后凝血各指标比较,详见表2㊂表22组治疗前后凝血各指标比较组别时间D-D( xʃs,μg/L)F I B( xʃs,g/L)P L T( xʃs,ˑ109/L)T T( xʃs,s)观察组(n=40)治疗前472.58ʃ60.874.62ʃ0.52187.21ʃ55.1516.23ʃ0.93治疗后163.45ʃ47.122.61ʃ0.38185.17ʃ52.4617.56ʃ0.98*对照组(n=40)治疗前469.94ʃ58.934.76ʃ0.57187.28ʃ54.9616.17ʃ0.94治疗后257.68ʃ45.893.73ʃ0.50187.05ʃ50.7916.90ʃ0.95#注:*与#相比,P<0.052.32组治疗前后激素水平比较2组治疗前后激素水平比较,详见表3㊂表32组治疗前后激素水平比较组别时间E2( xʃs,n g/L)P( xʃs,μg/L)H C G( xʃs,U/L)观察组(n=40)治疗前323.67ʃ31.2410.83ʃ2.46922.59ʃ85.64治疗后545.03ʃ72.1639.62ʃ3.377025.47ʃ762.35*对照组(n=40)治疗前323.79ʃ30.9510.69ʃ2.71921.96ʃ85.83治疗后436.28ʃ40.9230.35ʃ3.725980.74ʃ578.89#注:*与#相比,P<0.053讨论随着人们生活压力的不断增大㊁环境污染日益严重等,复发性流产在临床的发病逐年升高,已成为临床亟待解决的难题之一㊂临床研究显示,纤溶途径缺陷是导致复发性流产发病的重要因素之一,约占所有患者的67%㊂这类患者血液处于高凝状态,有血栓栓塞倾向,可诱发胎盘内血流量减少,胎儿缺血缺氧,最终导致流产[4]㊂病理生理研究显示,胎儿在孕早期的生长发育与滋养细胞的增殖㊁侵袭能力密切相关,滋养细胞侵袭性生长于子宫内膜㊁肌层及螺旋动脉,建立子宫胎盘循环,随着孕周的增加,滋养细胞增殖能力逐步下降,若滋养细胞的侵袭或增殖力不够,则造成子宫胎盘循环不足,胎儿缺血缺氧,造成胚胎异常发育,甚至流产[5]㊂低分子肝素是本病常用治疗药物,能有效抗凝㊁调节免疫㊂第一,具有抗凝血作用,能增强凝血酶的亲和力,促进凝血酶的失活速度加快;第二,增强蛋白C的活性,诱导血管内皮细胞释放抗凝及纤溶物质;第三,抑制血小板聚集,提高血管壁通透性,并调控血管新生;第四,抑制T滋养细胞凋亡途径中关键酶c a s p a s e-3的活性,调节和促进滋养细胞的增殖,抑制其凋亡;第五,降低多核白细胞及淋巴细胞活性,激活补体,减轻炎症反应,发挥免疫抑制和免疫调节作用[6]㊂因此,低分子肝素能够保护胚胎免受血栓及母体免疫的攻击,达到保胎效果㊂综上所述,低分子肝素应用于复发性流产的疗效确切,有效抗凝,提高激素水平,提升保胎成功率㊂参考文献[1]廖文彦.叶酸联合低分子肝素和小剂量阿司匹林治疗复发性流产的临床效果分析[J].中国全科医学,2019,22(S1):139-141.[2]孙巧霞,王云.低分子肝素治疗不明原因复发性流产妊娠结局分析[J].中国医学创新,2014,11 (23):139-141.[3]桑艳萍,徐静,李艳红.静脉滴注丙种球蛋白联合低分子肝素联合治疗42例复发性流产临床疗效观察[J].中国性科学,2013,22(6):29-31. [4]陈淑霞.阿司匹林联合低分子肝素治疗血栓前状态致复发性流产66例临床探讨[J].世界复合医学,2019,5(9):160-162.[5]刘玉昆,王蕴慧,刘颖琳,等.低分子肝素治疗不明原因复发性自然流产57例分析[J].中华临床医师杂志(电子版),2011,5(16):4916-4918.[6]李久现,胡小芳,韩永梅,等.补肾活血方药联合低分子肝素干预早期复发性流产血栓前状态的临床观察[J].上海中医药杂志,2017,51(10):69-71.(上接第131页)3讨论社区获得性肺炎是一种对人类健康造成严重威胁与伤害,并且比较常见的感染性疾病类型㊂中医学指出,社区获得性肺炎的主要病机是风寒郁而持续化热,或外感风热,邪热致机体壅肺,肺气受到抑制,肺失肃降,最终引发咳㊁喘等症状㊂经中医辨证可知,此病大多属于邪热壅肺型,治疗需秉持止咳平喘㊁清热宣肺的基本原则㊂加味麻杏石甘汤方首次在‘伤寒论“中被发现,实为治疗清肺平喘㊁辛凉宣泄等症状的常用方,而在实际临床应用中,辨证要点为脉数㊁喘咳㊁发热㊁苔薄黄等[3]㊂翻阅‘伤寒论“可知,其记载用此方对太阳病进行治疗,即发汗未愈,风寒内入而化热,汗出而喘者㊂后经过改进与优化,多用作风热犯肺㊁风寒化热㊁内热外寒者的治疗,但经治疗发现,用药后,可见邪热壅肺,口渴脉数,身热喘咳,不管是否有出汗症状,都能用此方进行加减治疗㊂本文应用中药加味麻杏石甘汤方中,麻黄功具有宣肺平喘㊁解表散寒的功效;芦根功具有养阴㊁清热㊁生津的作用,能清热但不会出现伤津情况;黄芩㊁生石膏具有清肺胃的功效;款冬花具有止咳㊁化痰的作用;百部㊁贝母㊁杏仁及桔梗则有止咳㊁润肺的效果;而甘草有对诸药进行调和的作用㊂全方施治,可达清宣降三法,因而能共奏清肺平喘㊁辛凉宣泄的作用㊂从本文结果可知,观察组治疗后的中医证候积分明显低于单纯传统西药治疗的对照组,总有效率则显著高于对照组,有显著差异(P<0.05)㊂考虑中药与传统西医结合治疗此病,能达到优势互补,强化疗效之功㊂综上所述,围绕社区获得性肺炎患者,通过将传统西药与中药加味麻杏石甘汤结合施治,可以较好地改善患者中医证候,强化治疗疗效㊂参考文献[1]王莎.中西医结合治疗社区获得性肺炎的疗效评价[J].内蒙古中医药,2017,36(23):64-65. [2]何鸿烈,叶焰.中西医结合治疗痰热壅肺型社区获得性肺炎疗效观察[J].新中医,2017,49(12):30-32.[3]邹鹏,袁康,蔡海荣,等.加味麻杏石甘汤治疗社区获得性肺炎的疗效观察[J].中医临床研究, 2018,10(10).73-75.作者简介:吴铭芳(1984-),女,主治医师,医学硕士,主要研究方向为中西医结合内科㊂。

低分子肝素在人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产患者中的应用效果评价周运花; 李伏福【期刊名称】《《心电图杂志（电子版）》》【年(卷),期】2019(008)004【总页数】2页(P63-64)【关键词】低分子肝素; 生殖技术; 复发性流产【作者】周运花; 李伏福【作者单位】梅州市妇女儿童计划生育服务中心广东梅州 514021【正文语种】中文近年来，我国不孕率呈现出逐年上涨、居高不下的趋势，究其原因，与现代社会女性工作、家庭所面临的压力以及不良饮食、生活习惯有关。

为了全面改善不孕不育的情况，当前临床上已大面积应用辅助生殖技术[1]。

但是该技术并非万无一失，也会有一定概率造成患者自然流产。

当流产发生后，不仅对患者的身体造成不利影响，更会在精神层面上给患者乃至家属带来沉重打击。

而将低分子肝素应用于辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产中，能明显降低再次流产率。

1 资料与方法1.1 临床资料选取我院生殖中心在2016年1月-2018年1月收治的40例人类辅助生殖技术获得妊娠后发生复发性流产患者为研究对象，按照治疗方法的不同将其平均分为观察组和对照组，每组各20例。

其中观察组患者年龄为23岁-45岁，平均（31.5±1.5）岁。

流产次数1次-3次，平均（2.1±0.2）次；对照组患者年龄为25岁-47岁，平均（33.8±1.2）岁。

流产次数1次-4次，平均（2.3±0.5）次。

两组患者无论是年龄，还是流产次数的比较中，都没有体现出特别明显的差异（P＞0.05），可以对比研究。

1.2 方法对照组所有患者采取在宫腔中通过人工授精地屈孕酮的方式，具体方法为：①人工授精；②让患者服用地屈孕酮来提升孕激素，10 mg/次，2次/d。

治疗15 d后检查患者体内绒毛膜促性腺激素，当激素量＞10 mIU/mL后则继续使用药物，患者妊娠12周后停药。

观察组在此基础上应用低分子肝素的方法，具体方法为人工授精与低分子肝素共同应用，4,000 IU/次，1次/d。

低分子肝素在复发性流产中的应用低分子肝素在复发性流产中的应用中国妇产科在线2014-09-29 发表评论分享临床应用较多的低分子肝素LMWH，是普通肝素经化学或酶法解聚而得，其药理学和药代动力学特性优于肝素。

其分子量是普通肝素的1/3左右，平均4000-5000D。

与肝素比较，有更好的量效关系，它的抗凝作用应测定抗Xa活性，而非活化部分凝血激酶时间。

LMWH主要经肾排出，较少诱导血小板减少，能缩短优球蛋白溶解时间，有助血栓溶解。

低分子肝素主要通过抑制凝血酶IIa及凝血因子Xa（FXa）发挥抗凝作用。

在血液凝集系统中，凝血因子Xa主要起抗栓塞的作用，凝血酶IIa主要起抗凝血作用。

普通肝素抗凝血酶IIa及凝血因子Xa的作用为1:1，如抗凝血酶IIa作用较强，出血事件会较多；低分子肝素副作用明显减少，抗凝血酶IIa作用明显减弱，抗凝血因子Xa的作用明显增强。

与普通肝素相比，低分子肝素副作用小，安全性高，因此在保胎治疗中，我们选择应用低分子肝素。

保胎患者应用低分子肝素主要针对其抗凝血因子Xa的作用，宜选择因子Xa，使纤维蛋白溶解成可溶性纤维蛋白。

流产病人有一种血栓前状态，凝血作用过强，抗凝作用过弱，纤溶过程过弱，整个机体处于血液高凝状态。

血栓前状态妊娠后更加高凝，毛细血管形成血栓，胎盘及绒毛血栓形成，胚胎营养不良，导致流产。

我们应用低分子肝素治疗流产，就是利用低分子肝素对抗这种凝血过高所致的血栓前状态，避免毛细血管血栓的形成。

LMWH的保胎机制：1、抗凝、抗血栓形成；2、免疫调节，抑制自然杀伤细胞的功能，抑制粒细胞的游走和渗出，抑制补体的激活，调节母-胎界面的细胞因子网络向TH2型优势转化；3、对滋养细胞生物学功能的影响：增强增殖，调节侵袭能力，减少凋亡。

LMWH在保胎治疗中的应用：1、抗凝作用：治疗易栓性（血栓前状态）2、非抗凝应用：与易栓性无关的病理妊娠，如不明原因复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、突发胎儿宫内死亡史；3、促进滋养细胞增值分化：ART反复种植失败、早期滋养细胞及胚胎发育不良等。