紫杉醇化学半合成进展

化工能源化 工 设 计 通 讯Chemical EnergyChemical Engineering Design Communications·163·第47卷第1期2021年1月紫杉醇由于其良好的抗肿瘤作用，得到广大的关注，广泛应用于治疗乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肺癌等。

紫杉醇注射液、紫杉醇酯质体、紫杉醇（白蛋白结合型）等产品不断更迭换代、提高疗效，将紫杉醇更好地应用于临床实践。

紫杉醇结构化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R ，3’S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，结构如图1所示。

图1 紫杉醇结构式1 紫杉醇的全合成紫杉醇母核骨架为6-8-6碳环结构，其全合成自20世纪开始，全世界众多化学家致力于其合成路线的研究。

其全合成路线主要分为三个过程：紫杉醇母核骨架的合成；对骨架进行官能团反应，对其进行修饰；最后加上侧链苯基异丝氨酸完成全合成。

其全合成过程复杂、烦琐，耗时长，且效率低下。

Wender 合成是目前公开最短的紫杉醇全合成路线。

以化合物2为起点，经过系列反应得到化合物7，完成AB 环的合成。

经过C-3位反应和氧化反应得到10，经醇醛缩合得到12，完成C 环的建立。

然后经过C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成对含氧D 环的建立，得到13，再进一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及侧链的加成得到紫杉醇。

其合成路线，如图2所示。

23OOOOHOH OTMSO OO O CHO45678OOO OOOOOOO OTBSTIPSOOTBSTIPSOCHOOH TIPSOTIPSOOBOMOHHO OBzOAcOTESO OO OOO 910TIPSOHO OH OHOH BrOTroeAcO AcOO OHO 1211OBzOBzHHOBOMTIPSOTIPSOHO HOHO 1314OCOPhOAcOBzH HHH O OOTES 1OO ONPhAcO AcOOHBzOTroe图2 Wender 合成路线2 紫杉醇的半合成紫杉醇的全合成烦琐且收率低，不适合大生产，于是应寻求更佳的合成方法。

紫杉醇生物合成途径及合成生物学研究进展作者：匡雪君 王彩霞 邹丽秋李滢孙超来源：《中国中药杂志》2016年第22期[摘要] 紫杉醇是一种从红豆杉植物中提取的具有显著抗癌效果的萜类次生代谢产物。

作为有效的抗癌药物，目前生产主要依赖于红豆杉，供求矛盾十分突出。

近年来，利用合成生物学技术建立新的紫杉醇来源途径已成为研究热点。

目前，紫杉醇合成途径基本框架已经确定；参与紫杉醇合成相关酶基因大部分已被克隆和鉴定；已经在大肠杆菌和酿酒酵母中异源合成了紫杉醇的前体物质紫杉烯和5α羟基紫杉烯。

该研究对紫杉醇生物合成途径及紫杉醇药物中间体在大肠杆菌和酿酒酵母工程细胞中的合成进展进行了综述，以期为生物合成紫杉醇进一步研究提供参考。

[关键词] 紫杉醇；合成途径；合成生物学Recent advances in biosynthetic pathway and synthetic biology of taxolKUANG Xuejun1， WANG Caixia2， ZOU Liqiu1， LI Ying1， SUN Chao1*（1. Institute of Medicinal Plant Development， China Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100193， China；2. Institute of Chinese Materia Medica， China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700， China）[Abstract] Taxol， a kind of terpenoid secondary metabolite produced by Taxus brevifolia， is an effective anticancer drug that manufacture relies mainly on the extraction form plants. In order to solve the resource shortage， a lot of work has been done to develop the alternative method. Recently， using synthetic biology to realize heterologous biosynthesis of the precursors of taxol has become a hotspot. Now， the basic framework of taxol biosynthetic pathways has been confirmed，and most enzyme genes involved in taxol biosynthesis have been cloned and identified. The two taxol precursors， taxa4（5），11（12）diene and taxa4（20），11（12）dien5αol， have been synthesized in Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae. Here this paper reviewed the recent advances in the biosynthetic pathway of taxol and the latest developments of synthetic biology，which aims to provide a guidance for the heterologous biosynthesis of taxol.[Key words] taxol； biosynthetic pathway； synthetic biologydoi：10.4268/cjcmm20162210紫杉醇是一种复杂的四环二萜类化合物，1971年首次由Wani等从短叶红豆杉Taxus brevifolia Nutt.树皮中提取出来并确定其结构[1]。

紫杉醇的研究进展【摘要】：紫杉醇是存在于红豆杉树中的一种化学物质，其独特的抗癌疗效日益被人们重视，被誉为20世纪90年代国际上的抗癌药三大成就之一。

作为抗肿瘤药物应用于临床，特别是紫杉醇的化学结构与其药理活性的构效关系获得了重要成果。

恶性肿瘤患者应用紫杉醇的临床资料,观察药物的毒副作用,总结紫杉醇临床应用特点。

探讨紫杉醇的作用机理及其获得方法。

【关键词】：红豆杉紫杉醇抗癌次生代谢产物生物合成机理紫杉醇简介紫杉醇最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离提取的新型抗癌植物药，1992年12月29日，美国FDA批准紫杉醇上市，美国BMS公司，商品名Taxol，用于治疗卵巢癌。

紫杉醇的特点是广谱抗癌。

对肺癌、食管癌、膀胱癌、头颈部癌、黑色素瘤、结肠癌和HIV 引起的卡波济肉瘤也有效【1】。

紫杉醇(Paclitaxel，商品名为Tax01)分子式为C47H5lNOl4，是1963年美国化学家Wall等首先从短叶红豆杉(Taxus brevifolia)树皮中分离出来的具有独特抗癌活性的二萜类化合物，命名为紫杉醇,1971年利用X射线确定了它的结构，紫杉醇为针状结晶，具有高度的亲脂性，不溶于水(在水中溶解度为0.006 mg／mL) ，不溶于石油醚，可溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂。

与糖结合成苷后的水溶性大大提高，紫杉醇分子中虽有含氮取代基，但氮原子处于酰胺状态，邻近又有吸电子基，故不显碱性而为中性化合物。

紫杉醇对酸相对稳定(pH4-8范围内)，碱性条件很快分解【9】。

紫杉醇在植物体内的含量相当低，目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含0．069％，资源很匮乏。

由于美国、加拿大等国家对红豆杉立法保护，药源地转向了中国等国家。

在中国，８０％的红豆杉集中在云南，而且云南红豆杉的紫杉醇含量最高。

从1992年到2001年，将近10年时间，云南红豆杉遭到了毁灭性的破坏，分布在滇西横断山区中的300多万棵红豆杉，绝大部分被剥了皮（有调查数据认为是92.5%），已慢慢死去。

生物制药与研究2019·03187Chenmical Intermediate当代化工研究素一般是从动物胰脏中进行提取，动物胰脏本身就较贵，提取价格较为昂贵，大量的动物胰脏只能提取微量的胰岛素，代价过大。

但是，通过使用基因工程技术将人或者动物胰岛素合成，然后分离后移植到微生物细胞，之后通过发酵罐作用会产生胰岛素，目前胰岛素、生长激素、乙肝疫苗、蛋白酶都在临床当中得到了较为广泛运用，同时具备良好效果。

(2)细胞及酶固定技术的应用通过酶与固定化技术实现结合可以弥补体内酶不足，这样技术在当前制药界取得较为快速发展，其中，固定细胞，尤其微生物细胞在氨基酸药物以及激素类药物当中得到了较为广泛的应用，通过酶固定技术以及细胞良好结合可以弥补医疗短板，在医药行业当中发挥重要的作用，通过固定化酶能够对于布洛芬进行分离，从而提取得到光性化合物。

(3)细胞工程以及单克隆抗体应用目前阶段，通过使用细胞工程能有助于药物开发，能够为药物开发提供原料，进而促使微生物工业化。

例如，中草药大部分从植物中提取而来，如果仅仅只是通过从自然界之中获取植物，难以满足当前药物市场要求。

其中，例如天麻，当归，人参等都可以通过植物细胞培养的方式得到，这样就会为当前的药物开发提供了大量原料，避免原料不足问题，不仅能够切实满足当前医药市场实际需求，而且还能够有效避免大量开采药材而导致对自然界生态平衡破坏，除此之外，通过动物细胞培养技术能够产生植物微生物不能够产生的蛋白质。

另外，单克隆抗体技术具备了显著的特异性，同时操作较为简洁，能够和抗原相互结合，在不会对人类身体细胞破坏的情况下可以起到有效杀灭病菌的作用，单克隆抗体在当前临床治疗过程当中能得到了广泛的运用，甚至可以替代抗血清。

3.结语综上所述，相关人员应当加强对生物制药技术高度重视，要加强对生物制药研究，在生物制药领域要加强设备、人才、技术方面投入，只有这样，才能促使生物制药技术得到进一步发展，从而切实保障人类生命健康安全。

天然抗癌药紫杉醇及其半合成类似物的研究进展【摘要】天然来源是紫杉醇最主要的来源途径。

随着科学工作者对紫杉醇的深入研究，紫杉醇的多种来源途径被开辟出来。

通过半合成并对其进行结构修饰所得到的紫杉醇类化合物及其类似物，显示出与紫杉醇相当甚至更强的抗癌活性，并且其抗多药耐药性、水溶性、抗癌谱、毒副作用等诸方面性质均优于紫杉醇。

【Abstract】The main source of paclitaxel was nature. A lot of sources were discovered by sci entist’s research. The paclitaxel derivatives which were semi-synthesized and structural modified, had more anti-cancer activities, anti-multi-drug resistance, water solubility, anti-cancer species, and less poison-side effects than paclitaxel.【Key words】Paclitaxel;Semi-synthesis; Structural modify1 概述紫杉醇（Paclitaxel，商品名Taxol）是近年来最令人瞩目的抗癌药之一。

1966年，美国化学家M. Wall和M. Wani首先从太平洋紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离得到了这种天然紫杉烷类二萜化合物。

1992年12月29日，美国FDA 正式批准紫杉醇做为治疗晚期卵巢癌的新型抗癌药上市。

1996年，紫杉醇的半合成类似物脱乙酰紫杉醇（紫杉特尔，docetaxel，商品名Taxotere）也获得了美国FDA做为治疗晚期乳腺癌和卵巢癌的抗癌药的批准。

体外抗肿瘤活性实验表明，其抗肿瘤活性强于紫杉醇。

紫杉醇及其衍生物的半合成概述邓夏萌;曹辉;沈海伟;钟光祥;夏春年【摘要】紫杉醇是第一个被发现能促进微管蛋白聚合的天然产物,是近20年来最成功的抗癌药物之一.简单叙述了紫杉醇的发现和历史、来源和作用机理.目前紫杉醇的合成方法有紫杉醇的其他植物资源、紫杉烷植物细胞悬浮培养、生物合成、真菌培养、全合成与半合成等方法,目前真正用于实际工业化生产紫杉醇的方法是半合成方法,着重总结了半合成的研究进展.%Taxol is a natural product drug which promotes the polymerization of tubulin. The source, pharmacological mechanism and the synthesis of taxol were introduced in this paper. At present, the extraction of natural yew plants, suspension culture of taxane plants, biosynthesis, fungal fermentation, total synthesis and semi-synthesis are the main source of taxol. Semi-synthesis is the method for the industrial production of taxol, the research progress of semi-synthesis was mainly introduced.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2018(049)005【总页数】8页(P1-8)【关键词】紫杉醇;半合成;作用机理【作者】邓夏萌;曹辉;沈海伟;钟光祥;夏春年【作者单位】浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;宁波绿之健药业有限公司,浙江宁波 315505;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014【正文语种】中文紫杉醇（Paclitaxel，TaxolR，图 1）的发现在天然产物的研究中是具有里程碑意义的重大事件。

抗癌药物紫杉醇化学合成进展杨晨1，张文成2(1.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009；2.合肥工业大学化学与化工学院，安徽合肥230009)摘要: 紫杉醇最初是从红豆杉属植物紫杉的树干、树皮中提取的一种天然抗肿瘤药物。

自1967年被发现以来，随着研究的不断深入，人们对紫杉醇的理化性质认识越来越深刻，并进行了化学合成。

目前它已被广泛应用于各种癌症的临床治疗。

关键词: 紫杉醇；红豆杉；癌症治疗；化学合成英文标题，摘要，关键词0 引言紫杉醇( Paclitaxel，Taxol) 最初是从红豆杉属多种植物的树干、树皮中均可提取到的一种天然抗肿瘤药物，研究发现它对许多癌症有明显的疗效[1]。

因此，自其被发现并逐步被应用于肿瘤治疗以来，一直受到人们的青睐。

迄今为止，紫杉醇及其半合成类似物多烯紫杉醇已成为历史上销量最大的抗癌药物[2]，并被广泛应用于包括卵巢癌、乳腺癌、肺癌以及Kaposi’s肉瘤的治疗。

目前，紫杉醇已在60 多个国家获得临床应用批准，被认为是最有效的抗癌药物之一[3]。

1 化学全合成伴随着地球环境的恶化，各种癌症威胁着人类健康，作为有效抗癌药物的紫杉醇需求量日益增多，而天然红杉和人工红杉紫杉醇的产量极低，这就造成了尖锐的供需矛盾。

为了满足供不应求的局面，进一步解决人类的健康，人们在紫杉醇的化学全合成、化学半合成、细胞培养以及内生真菌等方面进行了广泛的探索，均取得了一定进展。

鉴于高度官能团化的［6+8+6］骨架结构，以及11个手性中心(其中母核占9个，侧链2个)，使得紫杉醇的化学合成极为复杂，但紫杉醇合成研究却并未因此而停滞。

目前已报道的有5条路线，即1994年初由Holton等[4]和Nicolaou等[5]研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky 等[6]研究路线及1997年Wender研究组和Mukaiyama研究组的两条路线。

1.1 Holton路线Holton路线的起始物为倍半萜化合物pachioulene oxide，它具有与天然紫杉烷一致的C3和Me-19(19位甲基)的构型。

生物制药与研究2018·01168Chenmical Intermediate当代化工研究天然药物紫杉醇的研究进展＊王俊松（大连市第十一中学 辽宁 116031）摘要：紫杉醇作为天然植物化学抗癌药物，被称为“晚期癌症的最后一道防线”。

目前紫杉醇的研究合成工作已经取得较大进展，生物合成、真菌发酵、植物组织细胞培养等现代生物技术手段逐渐进入大众的视野。

它复杂的化学结构，显著的生物活性，独特的作用机理，匮乏的自然资源等受到了各个研究行业的普遍关注。

关键词：紫杉醇；天然药物；抗癌中图分类号：R 文献标识码：AResearch Progress of Natural Medicine PaclitaxelWang Junsong(No.11 Middle School of Dalian City, Liaoning, 116031)Abstract ：As a natural phytochemical anticancer drug, paclitaxel is called as "the last line of defense for advanced cancer". At present,paclitaxel research and synthesis work has made great progress. Biosynthesis, fungal fermentation, plant tissue cell culture and other modern biological technology have gradually entered the public field of vision. Its complex chemical structure, remarkable biological activity, unique mechanism of action, scarce natural resources have been widely concerned by various research industries.Key words ：paclitaxel ；natural medicine ；anticancer1.紫杉醇的结构特点紫杉醇（taxol），又称作红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是从红豆杉的树皮、树根和枝叶中提取出的一种化合物，是第一个获得FDA批准的第一个天然植物化学药物，被认为是已发现的功效最显著的天然抗癌药物。