紫杉醇的半合成

化工能源化 工 设 计 通 讯Chemical EnergyChemical Engineering Design Communications·163·第47卷第1期2021年1月紫杉醇由于其良好的抗肿瘤作用，得到广大的关注，广泛应用于治疗乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、肺癌等。

紫杉醇注射液、紫杉醇酯质体、紫杉醇（白蛋白结合型）等产品不断更迭换代、提高疗效，将紫杉醇更好地应用于临床实践。

紫杉醇结构化学名为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R ，3’S ）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，结构如图1所示。

图1 紫杉醇结构式1 紫杉醇的全合成紫杉醇母核骨架为6-8-6碳环结构，其全合成自20世纪开始，全世界众多化学家致力于其合成路线的研究。

其全合成路线主要分为三个过程：紫杉醇母核骨架的合成；对骨架进行官能团反应，对其进行修饰；最后加上侧链苯基异丝氨酸完成全合成。

其全合成过程复杂、烦琐，耗时长，且效率低下。

Wender 合成是目前公开最短的紫杉醇全合成路线。

以化合物2为起点，经过系列反应得到化合物7，完成AB 环的合成。

经过C-3位反应和氧化反应得到10，经醇醛缩合得到12，完成C 环的建立。

然后经过C-5的溴取代，C-4、C-20臭氧化完成对含氧D 环的建立，得到13，再进一步得到巴卡亭Ⅲ（14），最后完成C-10乙酰化及侧链的加成得到紫杉醇。

其合成路线，如图2所示。

23OOOOHOH OTMSO OO O CHO45678OOO OOOOOOO OTBSTIPSOOTBSTIPSOCHOOH TIPSOTIPSOOBOMOHHO OBzOAcOTESO OO OOO 910TIPSOHO OH OHOH BrOTroeAcO AcOO OHO 1211OBzOBzHHOBOMTIPSOTIPSOHO HOHO 1314OCOPhOAcOBzH HHH O OOTES 1OO ONPhAcO AcOOHBzOTroe图2 Wender 合成路线2 紫杉醇的半合成紫杉醇的全合成烦琐且收率低，不适合大生产，于是应寻求更佳的合成方法。

紫杉醇化疗的副作用紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗，那么紫杉醇化疗的副作用是什么呢?下面是店铺为你整理的紫杉醇化疗的副作用的相关内容，希望对你有用!紫杉醇化疗的副作用比如全身酸痛，四肢末端麻木，脱发等。

全身酸痛：这个病人痛苦非常大，一般在紫杉醇用药後2-3天出现，持续3-5天。

四肢末端麻木：这个副作用是由于紫杉醇对神经末梢产生的毒性引起的，可以看成是神经炎来治疗，可以使用维生素B等营养神经的药物，但是治疗的效果都不太好，也没有临床数据支持。

这种副作用的痛苦相对来说比较小，病人能忍受。

脱发：几乎有七成的病人都会脱发。

紫杉醇的鉴别红外吸收：红外光谱图中的主要吸收带与对照品一致。

HPLC鉴别：在含量检测中，检测制备的色谱图中主峰的保留时间与标准制备色谱图中主峰的保留时间一致。

纯度：99-100%,以无水无溶剂的干燥品计。

有关物质：相关物质总≤2.0%。

有机挥发性杂质：符合美国药典USP和中国药典CP有机挥发性杂质要求。

比旋度：[α]20 D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液)，以无水无溶剂的干燥品计。

水分：≤4.0%。

炽灼残渣：≤0.2%。

重金属：≤0.002%。

微生物限量：≤100cfu/g paclitaxel，符合对金黄色葡萄状菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌的无菌试验要求。

细菌内毒素：≤4.0%USPEU/mg paclitaxel。

紫杉醇的合成方法1、全合成紫杉醇因其复杂和新颖的化学结构、独特的生物作用机制、可靠的抗癌活性和严重的资源不足引起了科学家们的极大兴趣。

据统计全球有30多个顶尖实验室投入到紫杉醇的全合成研究中，且竞争非常激烈，成为20世纪后期有机合成化学领域的焦点。

经过20多年的努力，终于在1994 年首先由美国佛罗里达州立大学的化学家 Holton和美国斯克瑞普斯研究所(The Scripps Research Institute，TSRI)的化学家Nicolaou两个研究组几乎同时报道完成了紫杉醇的全合成，他们采用的分别是线性(先A环后AB环再ABC环系)和汇聚式(先分别合成A和C环，再组装在一起形成ABC环系)路线，代表了有机合成的不同策略。

紫杉醇及其衍生物的半合成概述邓夏萌;曹辉;沈海伟;钟光祥;夏春年【摘要】紫杉醇是第一个被发现能促进微管蛋白聚合的天然产物,是近20年来最成功的抗癌药物之一.简单叙述了紫杉醇的发现和历史、来源和作用机理.目前紫杉醇的合成方法有紫杉醇的其他植物资源、紫杉烷植物细胞悬浮培养、生物合成、真菌培养、全合成与半合成等方法,目前真正用于实际工业化生产紫杉醇的方法是半合成方法,着重总结了半合成的研究进展.%Taxol is a natural product drug which promotes the polymerization of tubulin. The source, pharmacological mechanism and the synthesis of taxol were introduced in this paper. At present, the extraction of natural yew plants, suspension culture of taxane plants, biosynthesis, fungal fermentation, total synthesis and semi-synthesis are the main source of taxol. Semi-synthesis is the method for the industrial production of taxol, the research progress of semi-synthesis was mainly introduced.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2018(049)005【总页数】8页(P1-8)【关键词】紫杉醇;半合成;作用机理【作者】邓夏萌;曹辉;沈海伟;钟光祥;夏春年【作者单位】浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;宁波绿之健药业有限公司,浙江宁波 315505;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 浙江杭州 310014【正文语种】中文紫杉醇（Paclitaxel，TaxolR，图 1）的发现在天然产物的研究中是具有里程碑意义的重大事件。

抗癌药物紫杉醇的全合成Holton合成紫杉醇路线的剖析一、本文概述本文旨在全面剖析紫杉醇全合成的Holton合成路线，这是一种被广泛研究和应用于抗癌药物紫杉醇生产的重要方法。

紫杉醇，作为一种具有显著疗效的天然抗癌药物，自被发现以来，其合成路线的研究一直备受关注。

Holton合成路线，作为其中的一种，凭借其高效、稳定和可持续的特点，在紫杉醇的工业生产中占据了重要地位。

本文将从紫杉醇的化学结构出发，详细阐述Holton合成路线的原理、步骤和关键反应。

我们将分析该路线的化学选择性、反应条件和反应机理，以揭示其高效合成紫杉醇的科学依据。

我们还将对Holton合成路线的优缺点进行评估，探讨其在实际工业生产中的应用前景和改进方向。

通过本文的剖析，我们期望能为读者提供一个清晰、全面的紫杉醇全合成Holton合成路线的理解，为相关领域的研究和开发提供有益的参考。

我们也希望借此机会推动紫杉醇合成路线的不断创新和优化，以更好地服务于抗癌药物的研发和生产。

二、Holton合成紫杉醇路线概述Holton合成路线是一种全合成紫杉醇的方法，由Robert A. Holton等人在1994年首次报道。

该路线从易得的原料出发，通过多步骤的化学转化，最终得到紫杉醇。

这一路线的成功，不仅为紫杉醇的大规模生产提供了可能，而且也为其他复杂天然产物的全合成提供了新的思路和方法。

Holton合成路线主要包括以下几个关键步骤：从简单易得的起始原料出发，通过一系列的化学反应，构建紫杉醇的基本骨架。

这些反应包括加成、消去、取代、氧化等，每一步都需要精确控制反应条件和选择适当的催化剂。

接下来，通过引入关键的侧链和官能团，进一步修饰紫杉醇的基本骨架。

这些侧链和官能团是紫杉醇具有抗癌活性的关键所在，因此它们的引入是整个合成路线的重中之重。

在这一步中，需要利用特定的化学反应，如酯化、酰胺化等，将侧链和官能团准确地连接到紫杉醇的基本骨架上。

通过一系列的纯化和结晶步骤，从反应混合物中分离出纯度较高的紫杉醇。

紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成第13卷第18期2005年9月21日精细与专用化学品FineandSpecialtyChemicalsV o1.13,No.18l?专论与综述紫材醇手牲坝殂链合成与紫材醇半合成阎家麒(江苏佩沃特生物基因工程有限公司,江苏常熟215500)摘要:介绍抗癌药物紫杉醇的几种合成方法,重点阐述紫杉醇手性侧链合成以及应用紫杉醇手性侧链的重要性.同时论述了国内外紫杉醇半合成的研究进展,重点讨论了江苏佩沃特公司研发的对映异构纯的口一内酰胺侧链中间体及其高效的对接路线.关键词:紫杉醇;半合成法;手性侧链;抗癌药物ChiralSynthesisoftheTaxolSideChainandSemisynthesisofTaxolNJia—qi(JiangsuPivertBio—geneticEngineeringCo.,Ltd.,Changshu215500,China) Abstract:Themethodsforsynthesizinganticarcinogentaxolareintroduced.Thesynthesisof chiralsidechainoftaxol andthesignificanceofapplicationofchiralsidechainaredescribedindetail.Meanwhile,ther esearchprogressonsemi—synthesisoftaxolathomeandabroadarenarrated,theenantiotropicpure口一lactamsidechainintermediatedevelopedJiang—SUPivertCo.,Ltd.Andhighlyeffectivemethodforcouplingisdiscussedemphatically. Keywords:taxol;semisyntheticmethod;chiralsidechain;anticarcinogen紫杉醇是一种来源于红豆杉属植物的二萜类化合物,由A,B,c,D四元环和一个苯基异丝氨酸侧链构成,见图1.1963年,美国科学家Wall和Wani从太平洋红豆杉的树皮中得到这种化合物…,发现其对离体培养的肿瘤细胞,包括L1210和P288白血病,Walker256肉瘤及B16黑色素瘤细胞都具有很强的抑制作用.图1紫杉醇化学结构紫杉醇是人类迄今发现的最有效的抗癌药物,1992年,美国食品药品管理局(FDA)批准紫杉醇上市和临床应用.作为广谱抗癌药物,紫杉醇对卵巢癌,乳腺癌,肺癌,食管癌等具有很好的疗效,现已在60多个国家获准临床应用.l专利之争紫杉醇于1992年由美国施贵宝公司(BMS)上市,在此后的8年内,BMS都是紫杉醇专利药持有者.但是在2000年后,BMS经过与Ivax公司一次旷日持久的斗争后失去了该药在美国的专利保护,Ivax公司的口服紫杉醇产品Onxol获准上市,使美国向非专利紫杉醇敞开了大门,至今已有多种非专利紫杉醇药物上市.紫杉醇的专利权和排它权均于收稿日期:2005-07—28作者简介:阎家麒,男,教授,中国药学会高级会员,主要研究领域为生物制药和天然产物的有机合成,在紫杉醇半合成和埃坡霉素全合成研究上取得较好成绩,发表学术论文50余篇,获发明专利11项.2-精细与专用化学品第13卷第18期1997年12月29El到期,其中包含NP和NCE(新药物和新化学实体).2合成方法2.1植物提取在我国提取紫杉醇所用植物材料主要是云南红豆杉.红豆杉属植物是冰川时期的孑遗物种,属于珍稀物种,在我国被列入国家一级保护植物.红豆杉树皮中紫杉醇含量极低,约0.009%左右,实际生产Ikg紫杉醇,需要大约20t红豆杉树皮,即需毁掉3000多株百年以上的红豆杉.然而,在经济利益的驱动下,我国红豆杉被非法采伐了80%以上,红豆杉物种在我国濒于灭绝.为了保护我国的红豆杉资源,政府加大了对红豆杉的保护力度,严惩了数十家用红豆杉提取紫杉醇的生产厂家以及经营企业,有效地遏止了对红豆杉的毁灭性破坏.2.2细胞培养法癌症是仅次于心血管疾病,危及人类生命的第二大病种,每年癌症的发病率是700万人.寻求紫杉醇新的药物来源是全世界科学家们孜孜以求的目标.近20年来,相继有多学科,多角度地探索性研究报道,有紫杉醇细胞培养,真菌发酵,全合成与半合成等等.其中,细胞培养生产紫杉醇不失为一种较理想的方法,但是其最高产率仅为22mg/L.细胞培养面临的主要难题有:①紫杉醇低水平表达;②由于植物细胞易于变异,长时间培养后,紫杉醇含量降低;③细胞对放大培养中的剪切耐受力低;④产量不稳定.只有这些问题解决之后,才能实现工业化生产.另一方面,细胞培养产出的细胞材料尚需下游工艺分离纯化,其工艺过程与植物提取紫杉醇方法完全相同.这样,两项成本的叠加,将使终产品紫杉醇在价格上失去市场竞争能力.至于真菌发酵法目前也只有在实验室进行,没有实用价值.紫杉醇全合成无疑是天然产物有机合成史上的丰碑,但是因步骤冗长烦琐,产率过低,不可能实现工业化生产.2.3半合成法1988年,法国Denis等首次报道了以10.去乙酰巴卡亭111(10一deacetylbaccatinIi/,10.DAB)为原料半合成紫杉醇.其后,美国Hohon教授和法国的Potier教授等也以巴卡亭Ⅲ为原料半合成了紫杉醇.10?去乙酰巴卡亭Ⅲ是从欧洲红豆杉的枝叶中分离出来的,其含量可达0.1%,由于枝叶再生能力强,因此紫杉醇半合成可有较丰富的原料.1992年在NCI主持召开的第二次红豆杉与紫杉醇研讨会上,Hohon等报道了紫杉醇的半合成路线,即利用紫杉醇侧链Ⅳ.苯甲酰.(2R,3S).3一苯基异丝氨酸经酯化后与巴卡亭Ⅲ相连接的方法.1994年美国施贵宝公司(BMS)采用Hohon教授半合成方法的专利生产半合成紫杉醇.1997年,半合成紫杉醇通过美国FDA批准上市.Hohon教授的半合成方法是弗罗里达州立大学科学家小组的专利技术,目前被称为"FSU'S紫杉醇半合成方法".比较之下,半合成紫杉醇则是最具商业应用价值的技术.本课题组曾在我国最早报道了紫杉醇提取纯化,纯度测定以及新型控释缓释制剂等系列研究..我国红豆杉资源贫乏的现实促使科研工作者改变了研究方向,提出"战胜癌症不再以毁灭红豆杉为代价"的科研宗旨.临床需要的紫杉醇必须满足,又要从根本上有效地保护红豆杉不被灭绝.因此,研究工作的重点必须由植物提取转移到化学合成方法上来.经过10年的精心探索,刻苦钻研,无数次地试验,紫杉醇半合成终于取得了成功.3半合成关键技术评价紫杉醇的化学合成可谓是20世纪最后10年中对有机合成的重大挑战.在迎接这场挑战中,各国科学家都将其作为热点课题,做出了杰出成绩.仅半合成紫杉醇的路线就有20多条,各种结构的侧链30余种.在药物研究的历史上,研究时间之长,文献量之大,当属紫杉醇.在浩如烟海的文献中,有些是有借鉴价值的,但也不乏空洞不实文章,这些对我国紫杉醇的研究影响颇大.3.1紫杉醇手性侧链合成侧链是合成紫杉醇的关键中间体.美国紫杉醇半合成着名科学家Hohon认为使用外消旋体侧链与7.TES.baccatinⅢ对接时其立体选择性的范围可以从3:1到100:1,不需要用手性侧链,即不需要将外消旋体侧链拆分成手性侧链,因为拆分成本过高.但是,在产业化半合成紫杉醇中发现,如要合成1kg紫杉醇,依据Hohon在其文献中强调的按5～7比例投料,则需要消耗1.5kg10.DAB和4.08～5.72kg外消旋体侧链.按每千克侧链8万元计,侧链费用32万～40万元,占总合成成本的一半还多.在Hohon本人的文献中有这样一个反应,路线如图2所示.2005年9月21日阎家麒:紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成?3? …...…:::=盏嚣鉴强秘图2外消旋体侧链合成紫杉醇反应路线对接后产物为8:2的非对映异构体的混合物,两者合计产率为80%一90%,其中被外消旋体侧链"带走"7-TES.baccatinllI而生成的(要弃掉的)异构体就占了20%,故在理论上总产率只有80%～90%的80%,即64%～72%.因此,使用外消旋体侧链是不经济的.更重要的是,Hohon所提出的"可以不必拆分成手性侧链,使用外消旋体侧链就可以低成本地合成紫杉醇"的理论,实践证明是不可行的.使用外消旋体侧链生成的是一对非对映异构体紫杉醇,这2个异构体化合物很难分离,必须采用手性色谱方法,况且采用哪种手性色谱分离技术尚在探讨中.所以,Hohond的提法实际上是一种误导,其目的无非在于保持美国在紫杉醇半合成上的垄断地位.尽管Holton在许多文献中极力鼓吹使用外消旋体侧链合成紫杉醇,但是,在美国以施贵宝为代表的半合成紫杉醇生产企业,却一直在使用手性侧链,从不使用外消旋体侧链.如果使用手性侧链,对接产物就只有2',3'.s非对映异构体一种.根据美国大规模生产的工艺,使用光学纯手性侧链仅为1.6～1.8,产率≥84%.7-TES—baccatinnl的分子量为700,最大也最常用的侧链(3R,4S)一1.benzoyl一3一(triethylsilyloxy)-4.phe. nylazetidin一2一one分子量为381.42.由此可以计算出,合成1kg紫杉醇,产率即使按80%计算,则需要7一TES—baccatin11I1250g(由10一DAB1200g合成), 手性侧链1089.77g,即合成1kg紫杉醇需用1.2kg10一DAB和大约1kg手性侧链.这不但提高了产率, 又节省了侧链费用,降低了合成成本,更重要的是使用手性侧链与7-TES—baccatinnl对接成功率高.美国施贵宝公司采用Hohon及其FloridaState University研究小组的最新紫杉醇半合成方法,所使用的侧链就是手性光学纯的(3,4S)一3.(1.甲氧基.1.甲基乙氧基)-4.苯基.2.氮杂环丁酮,见图3. BzOTE$CIHo…Ph/~n....AcOqt,00TES'--k--./oco卜嘲0..AcO0OH图3施贵宝公司使用手性侧链半合成紫杉醇路线最初,美国研发紫杉醇侧链时,有3种主要类型:"直线型",即苯基异丝氨酸型;恶唑烷五环型和口一内酰胺四环型(图4).截至2004年,国外半合成紫杉醇主要使用手性』B.内酰胺侧链,如图5的(3R, 4S)的手性化合物,Hohon在其许多文献中所倡导的"可以使用外消旋体侧链,不必拆分成手性侧链" 的观点,在美国的大规模生产中(如施贵宝公司)也没有被采用,实施.但是,这一论点却对我国的紫杉醇半合成研发工作影响很大.在实际生产中,外消旋体侧链消耗量很大,成本居高不下.0ncoHMeNO/×苯基异丝氨酸甲酯型恶唑烷型-内酰胺型(直线型)(五环型)(四环型)图4紫杉醇的3种侧链在外消旋体侧链拆分中,美国是采用一种来源于洋葱假单胞菌的脂肪酶(如lipasePS.30),可以高对映选择性水解消旋体中的顺.3.乙酰氧基4.苯基一2一杂环丁酮分子中的(3S)乙酰基,未水解的(3R)乙S¨^●●●●●●●,4?精细与专用化学品第13卷第18期酸酯可作为侧链合成的前体¨….这种拆分方法成本很高,PS.30价格昂贵且不容易得到.用动物肝脏酯酶拆分成本相对低廉,对此进行探索,效果比较理想….直接合成手性侧链是大规模生产最低成本的策略.氨基酸属于手性化合物,采用一种氨基酸作为手性模板,直接合成手性/3一内酰胺侧链(图5).3.2紫杉醇半合成3.2.1国外的合成路线半合成紫杉醇是以10一去乙酰巴卡亭Ⅲ作为母核,首先用硅烷基团保护7位羟基,再乙酰化10位羟基.然后7-TES.baccatinⅢ与侧链前体缩合,然后水解除去7位和2位上的保护基团成为紫杉醇(图6).在紫杉醇半合成的4步反应中,最重要而且难以成功的关键技术是7-TES—baccatinⅢ与侧链对接,即酯化C.13或巴卡亭Ⅲ酰化反应.在对接反应的方法上,美国所发表的大多数文献是不真实的,比如Hohon的方法¨(图7).Ph.BzO'侧链阿体OOOOOOO./,OSiE\N—//...LJ...In;Ftr3～～图5外消旋体与手性紫杉醇和多烯紫杉醇侧链OAcSOj%HaO图6紫杉醇半合成路线BzNHO.EEO.PhOEE1NBz《5eq)皲96%图7Hohon的对接路线TEs里:!兰.91%Ta)(o1?______.?_-.--.?.………0.C.4days.2005年9月21日阎家颇:紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成?5? 这个反应实际无法进行,因为吡啶的加入量根本不能将7-TES—baccatinm和侧链溶解,更谈不上有那么高的产率.还是Holton的文献,他主张的醇锂盐方法,即用锂置换C.13位的氢,形成醇锂盐再与-内酰胺反应生成.氨基酯,然后转化成紫杉醇(图8).用正丁基锂对接侧链方法可取,但是Holton提出的反应条件是一78℃.在一78℃,正丁基锂是不能反应的,对接的转化率为≤5%,收率为0.国内有采用正丁基锂方法对接侧链的,使正丁基锂反应条件改变为一40℃左右,效果也算理想.Ojima等详尽地阐述了-内酰胺型侧链与7-TES.baccatinⅢ对接反应中碱的选用,比较了各种碱,反应条件及产率(表1).髓PhCONHO….广lIlO…?U图8Hohon醇锂盐法对接路线表1口-内酰胺型侧链与7-TES?baccatinm的对接方法比较堡:坚.紫杉酵由表1可知,最佳的反应条件应该是:NaHMDS(1.2equiv),溶剂THF,温度一30℃,时间30min,转化9l%,离析收率88%,转化收率97%.同时指出,使用Nail方法简便,90%的转化率也不低,但是转化率一旦超过90%,有时会突然发生产物分解.在实验中发现,NaHMDS作为碱活化13.OH与侧链酯化,并非Ojima认为的"最佳"反应,在这个对接反应中不是产生分解产物,而是在一30℃下基本上不反应.天津大学的专着里也论及到使用NaH.MDS产生一种去除不掉保护基的白色分解产物.在实际生产中,使用NaH方法较好.Ojima等认为按标准的方法(即Holton方法),在侧链加入之前,7-TES-baccatinⅢ用正丁基锂处理会发生严重的分解.对接反应是紫杉醇半合成成功与否的关键,也正因为如此,大量的不真实文献让人们扑朔迷离. 为此,我们不能轻信国外权威们的文献,要自己反复探索,去伪存真,因为研究的过程实际上就是明辨是非的过程.半合成紫杉醇是未来紫杉醇来源的惟一途径.合成步骤简化,产率,纯度高,原料完全国产化,生产成本低廉,是半合成紫杉醇在未来的国际市场竞争的优势所在.就技术经济而言,美国半合成1kg紫杉醇的生产成本至少26万美元,而我们目前半合成1kg紫杉醇则仅需不到40万元人民币.3.2.2国内的合成路线江苏佩沃特公司的半合成紫杉醇样品经中国科学院上海药物研究所H和"C.NMR,MS,IR和uV4 项光谱鉴定证实,化学合成的紫杉醇与天然产物结构完全一致.该所HPLC测定的产品纯度达到99.6%,远远高于美国FDA制定的紫杉醇原料药纯度(≥98.50%)标准.1997年,意大利科学家在紫杉醇半合成上取得了更大的突破.他们在法国Rhone.PoulencRorer公司半合成多烯紫杉醇和美国Bdsto1.MyereSquibb (施贵宝)公司半合成紫杉醇技术的基础上,研发了6?精细与专用化学品第13卷第18期新的合成工艺.其技术指标是,每合成1kg紫杉醇只需1.2kgl0.DAB和大约2kg的手性侧链,而且手性侧链的合成路线缩短,只需5步反应.其侧链结构如图9所示.本公司及时就这一侧链进行研究, 并成功合成了这一新型侧链.OPhSPh图9侧链pheny!(4S.5R)-2.4-dipheny!-4.5-dihydrooxazole-5-thiocarboxylate用该侧链合成紫杉醇收率高于美国和法国的方法,合成(对接)路线如图1O所示.rHF,15mj.L0℃004mo卜LHC¨nMeOH:H20,'p:1.5:1NaI-ICO3,H20,pH75,1OH..图lO佩沃特公司紫杉醇合成路线与20世纪90年代初Hohon的施贵宝公司半合成紫杉醇以及法国半合成多烯紫杉醇的工艺比较,1997年意大利报道的新工艺更适合大规模生产,无疑是一个较好,较实用的半合成紫杉醇方法.目前,比较可信的有关使用手性侧链半合成紫杉醇的技术大致有4种,重要中间体消耗(经济技术指标)各异,见表2.表2使用手性侧链半合成紫杉醇1kg所需重要中间体(经济技术指标)的比较kg(1)侧链为(3R,4S).1一benzoyl-3-(1-methoxy-1-methylethoxy)4? phenylazeIjdjn-2-one(2)侧链为Phenyl(4S,5R)-2,4-dipheny1..4,5-dihydrooxazole.5- thiocarboxylate4结语"泰素"是美国施贵宝公司全球销量最大的紫杉醇注射剂,年销售额15亿美元以上.自1997年美国FDA正式批准该公司半合成紫杉醇作为泰素的原料药开始,1999年起,施贵宝公司全部采用半合成紫杉醇生产制剂,废止天然红豆杉提取的紫杉醇.也就从1997年起,放开了曼地亚红豆杉植物物种对中国的出口.诸多文献公认,植物提取纯化紫杉醇是一件烦琐,艰辛,费力的工作,而且,对环境的污染很严重.于是,一些发达国家(甚至发展中国家的印度)都把这种植曼地亚红豆杉提取纯化紫杉醇的"烦琐","艰辛","费力"的工作交给中国人去做,他们压价回收产品.事实上,他们利用了我国的廉价劳动力,并把环境问题留给我们.近年来,植物提取紫杉醇在国际市场所占份额越来越少,取而代之的是半合成紫杉醇.现在,在国际市场上占有90%以上,具有垄断地位的美国施贵宝公司的"泰素",也在包装上赫然明确地用中,英文注明"人工半合成紫杉醇".紫杉醇半合成产业化将为临床提供充足的紫杉醇原料药和制剂,大大降低临床治疗费用,使得收入偏低的癌症病人能够用得起药,并且更少依靠国外进口紫杉醇,最终让我国的紫杉醇原料药与制剂进入世界药物的主流市场,造福广大肿瘤患者.口(参考文献见第11页)2005年9月21日李斌,等:2-巯基苯并噻唑>NH'+CS:+s\s/图22一巯基苯并噻唑的反应方程式苯胺法生产2-巯基苯并噻唑的特点是原料来源稳定,操作难度小,对反应器材质要求低;其缺点是由于该法生产的粗产品中2-巯基苯并噻唑含量较低(85%),焦油量大,收率较低.3生产在我国有上海汉飞生化科技有限公司,上海威方精细化工有限公司和上海实验试剂有限公司等企业进行2.巯基苯并噻唑的生产.日本主要有4家生产厂商:住友化学,大内新兴,川口化学和三新化学. 其他国外生产企业还有富莱克斯(Flexsys)和拜耳公司等.4需求噻唑类橡胶硫化促进剂的硫化速度并不是很快,但硫化状态比较平缓,硫化物性良好,因此是一类通用助剂.2-巯基苯并噻唑为通用型橡胶促进剂,对天然胶和一般硫磺硫化的合成胶具有快速促进作用,其硫化I临界温度低.作为酸性硫化促进剂, 可以使橡胶制品具有很高的拉伸强度和硬度,通过选择不同的组合成分,还能使其满足不同要求的性能,可用作增塑剂,增加天然胶的塑性.不过制品本身带有苦味,不适于制造与食品接触的橡胶制品,主要用于制造轮胎,内胎,胶带,胶鞋和工业品等.可以添加的对象橡胶有:天然橡胶(NR),异戊二烯橡胶(IR),丁苯橡胶(SBR),丁二烯橡胶(BR),丁腈橡胶(NBR),三元乙丙橡胶(EPDM),丁基橡胶(IIR)等.在橡胶中的用量(phr)为0.5～2.在作为橡胶助剂使用的需求方面,往往要受到汽车和房地产业波动的影响.日本国内的市场需求大约为200t/a.5价格在我国,上海实验试剂有限公司规格为分析纯,25g包装的牌价为29.25元.在日本,价格为600～800日元/kg,包装为20kg纸袋.口参考文献[1]奚国辉,王晓华.2一巯基苯并噻唑合成反应工艺研究[J].石化技术与应用,2003,21(4):259—262[2]范文革.硫化促进剂M合成新工艺研究[J].西北民族学院(自然科学版).2001.22(3):1317(上接第6页)参考文献[1]WaniMC,TaylorHL,WallME,eta1.PlantantitumoragentsVI. 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紫杉醇半合成紫杉醇（Paclitaxel）是一种重要的抗肿瘤药物，具有广谱的抗癌活性。

它最初是从紫杉树（Taxus brevifolia）中提取得到的天然化合物，但因为紫杉树生长缓慢且含量较低，导致紫杉醇供应量非常有限。

为了满足市场需求，研究人员开始探索紫杉醇的半合成方法。

本文将介绍紫杉醇的半合成工艺以及其在抗癌药物研究中的应用。

紫杉醇的半合成方法主要通过对天然产物发酵提取得到的紫杉内酯（10-DAB）进行化学转化得到。

紫杉内酯是从紫杉树叶和枝条中提取的，并经过一系列的分离纯化步骤得到高纯度产品。

在半合成过程中，紫杉内酯与其他化学试剂反应，逐步完成紫杉醇的构建。

紫杉醇的半合成过程通常分为四个主要步骤：保护羟基、氧化、脱保护和酯化。

保护羟基是为了防止羟基的不受控制的反应，通常使用酯化试剂对羟基进行保护。

氧化步骤是为了将紫杉内酯中的部分羟基氧化为酮基，这一步骤通常使用臭氧处理或者氧化还原方法。

脱保护步骤是去除保护羟基的化合物，以恢复原始的羟基结构。

最后，通过酯化反应可以将羧酸与脱保护后的紫杉内酯反应，形成最终的紫杉醇。

紫杉醇半合成的另一个关键步骤是选择合适的化学试剂和反应条件。

由于紫杉内酯的结构非常复杂，选择合适的转化方法对于控制反应的选择性和高产率至关重要。

研究人员通过大量的实验和反应优化，逐渐发现了一系列有效的反应路径和条件，使得半合成过程更加高效和可控。

通过半合成方法得到的紫杉醇与天然紫杉醇在结构上是一致的，并且具有相似的抗癌活性。

因此，半合成的紫杉醇成为了工业化生产的主要方式。

目前市场上的紫杉醇主要是通过半合成的方式获得的，其纯度和质量可以得到有效的控制。

紫杉醇作为一种有效的抗肿瘤药物，广泛应用于临床治疗中。

它可以抑制肿瘤细胞的生长，阻断肿瘤血管的生成，并增强化疗药物的疗效。

因此，紫杉醇被广泛应用于治疗卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤。

半合成的紫杉醇在治疗方面具有较大的优势，它可以大规模生产，满足临床需求，并可以通过结构修饰得到更多的衍生物，进一步提高抗癌活性和减少副作用。

紫杉醇半合成
紫杉醇半合成是一种化学过程，通过该过程，可以从天然来源的植物中提取紫杉醇，然后将其转化为具有更高活性的形式。

这个过程需要使用一系列的化学反应和分离技术，以确保最终产品的纯度和质量。

紫杉醇是一种具有抗癌活性的天然产物，它被广泛用于治疗乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症。

然而，天然来源的紫杉醇含量较低，因此需要进行半合成以提高其产量和纯度。

半合成紫杉醇的过程通常包括以下步骤：
1. 从植物中提取紫杉醇：这通常需要使用溶剂或其他提取方法来从植物中分离出紫杉醇。

2. 转化反应：将提取的紫杉醇进行一系列的化学反应，以将其转化为具有更高活性的形式。

3. 分离和纯化：通过一系列的分离和纯化技术，如结晶、过滤、蒸馏等，以获得高纯度的半合成紫杉醇。

半合成紫杉醇具有更高的抗癌活性和更低的副作用，因此被广泛应用于临床治疗。

然而，这个过程需要高度专业化的技术和设备，以确保最终产品的质量和安全性。