半合成紫杉醇工艺杂质研究_王永毅_冯锋_田连忠_等 (1)

紫杉醇的生产工艺第七章7.4 紫杉醇的生产工艺7.4.1 概述紫杉醇（Paclitaxel，Taxol?，图1），最早是由美国化学家Wani 和Wall于1971年从太平洋红豆杉的树皮中提取到的一种具有抗肿瘤活性的物质。

它具有独特的抗癌机制，其作用位点为有丝分裂和细胞周期中至关重要的微管蛋白。

紫杉醇能促进微管蛋白聚合而形成稳定的微管，并抑制微管的解聚，从而抑制了细胞的有丝分裂，最终导致癌细胞的死亡。

紫杉醇1992年12月被美国FDA批准用于治疗晚期卵巢癌。

1994年，批准用于治疗转移性乳腺癌，1997年FDA批准使用紫杉醇治疗爱滋病关联的Kaposi's恶性肿瘤；1998年和1999年，FDA 又分别批准半合成紫杉醇与顺铂联合使用作为治疗晚期卵巢癌和非小细胞肺癌的一线用药。

紫杉醇是近几年国际公认的疗效确切的重要的抗肿瘤药物之一。

-五羟基-紫杉-11-烯-9-酮-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-10-乙酰基-13-α,13β,7α,4α,2β,20-环氧-1β紫杉醇具有复杂的化学结构，整个分子由三个主环构成的二萜核和一个苯基异丝氨酸侧链组成。

分子中有11个手性中心和多个取代基团。

分子式C47H51NO14，分子量853.92，元素百分比C：66.41，H：6.02，N：1.64，O：26.23。

化学名：5 [(2′R,3′S) -N-苯甲酰基-3′-苯基异丝氨酸酯]紫杉醇的来源最初以天然提取为主，主要是从由红豆杉属植物的树皮中分离得到。

红豆杉植物是生长极为缓慢的乔木或灌木，其树皮中紫杉醇的含量平均为万分之一点五，从中提取紫杉醇的收率大约为万分之一，这样制取1 kg紫杉醇就需树皮10吨，这种生产紫杉醇的方法严重破坏资源和环境。

目前，包括我国在内的许多国家都已经禁止或严格限制用这种方法来生产紫杉醇。

为解决紫杉醇的大量供应问题，人们曾探索通过组织和细胞培养、化学合成等方法制取紫杉醇。

其中，化学合成是人们首先想到的解决紫杉醇药源问题的一条途径。

紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成第13卷第18期2005年9月21日精细与专用化学品FineandSpecialtyChemicalsV o1.13,No.18l?专论与综述紫材醇手牲坝殂链合成与紫材醇半合成阎家麒(江苏佩沃特生物基因工程有限公司,江苏常熟215500)摘要:介绍抗癌药物紫杉醇的几种合成方法,重点阐述紫杉醇手性侧链合成以及应用紫杉醇手性侧链的重要性.同时论述了国内外紫杉醇半合成的研究进展,重点讨论了江苏佩沃特公司研发的对映异构纯的口一内酰胺侧链中间体及其高效的对接路线.关键词:紫杉醇;半合成法;手性侧链;抗癌药物ChiralSynthesisoftheTaxolSideChainandSemisynthesisofTaxolNJia—qi(JiangsuPivertBio—geneticEngineeringCo.,Ltd.,Changshu215500,China) Abstract:Themethodsforsynthesizinganticarcinogentaxolareintroduced.Thesynthesisof chiralsidechainoftaxol andthesignificanceofapplicationofchiralsidechainaredescribedindetail.Meanwhile,ther esearchprogressonsemi—synthesisoftaxolathomeandabroadarenarrated,theenantiotropicpure口一lactamsidechainintermediatedevelopedJiang—SUPivertCo.,Ltd.Andhighlyeffectivemethodforcouplingisdiscussedemphatically. Keywords:taxol;semisyntheticmethod;chiralsidechain;anticarcinogen紫杉醇是一种来源于红豆杉属植物的二萜类化合物,由A,B,c,D四元环和一个苯基异丝氨酸侧链构成,见图1.1963年,美国科学家Wall和Wani从太平洋红豆杉的树皮中得到这种化合物…,发现其对离体培养的肿瘤细胞,包括L1210和P288白血病,Walker256肉瘤及B16黑色素瘤细胞都具有很强的抑制作用.图1紫杉醇化学结构紫杉醇是人类迄今发现的最有效的抗癌药物,1992年,美国食品药品管理局(FDA)批准紫杉醇上市和临床应用.作为广谱抗癌药物,紫杉醇对卵巢癌,乳腺癌,肺癌,食管癌等具有很好的疗效,现已在60多个国家获准临床应用.l专利之争紫杉醇于1992年由美国施贵宝公司(BMS)上市,在此后的8年内,BMS都是紫杉醇专利药持有者.但是在2000年后,BMS经过与Ivax公司一次旷日持久的斗争后失去了该药在美国的专利保护,Ivax公司的口服紫杉醇产品Onxol获准上市,使美国向非专利紫杉醇敞开了大门,至今已有多种非专利紫杉醇药物上市.紫杉醇的专利权和排它权均于收稿日期:2005-07—28作者简介:阎家麒,男,教授,中国药学会高级会员,主要研究领域为生物制药和天然产物的有机合成,在紫杉醇半合成和埃坡霉素全合成研究上取得较好成绩,发表学术论文50余篇,获发明专利11项.2-精细与专用化学品第13卷第18期1997年12月29El到期,其中包含NP和NCE(新药物和新化学实体).2合成方法2.1植物提取在我国提取紫杉醇所用植物材料主要是云南红豆杉.红豆杉属植物是冰川时期的孑遗物种,属于珍稀物种,在我国被列入国家一级保护植物.红豆杉树皮中紫杉醇含量极低,约0.009%左右,实际生产Ikg紫杉醇,需要大约20t红豆杉树皮,即需毁掉3000多株百年以上的红豆杉.然而,在经济利益的驱动下,我国红豆杉被非法采伐了80%以上,红豆杉物种在我国濒于灭绝.为了保护我国的红豆杉资源,政府加大了对红豆杉的保护力度,严惩了数十家用红豆杉提取紫杉醇的生产厂家以及经营企业,有效地遏止了对红豆杉的毁灭性破坏.2.2细胞培养法癌症是仅次于心血管疾病,危及人类生命的第二大病种,每年癌症的发病率是700万人.寻求紫杉醇新的药物来源是全世界科学家们孜孜以求的目标.近20年来,相继有多学科,多角度地探索性研究报道,有紫杉醇细胞培养,真菌发酵,全合成与半合成等等.其中,细胞培养生产紫杉醇不失为一种较理想的方法,但是其最高产率仅为22mg/L.细胞培养面临的主要难题有:①紫杉醇低水平表达;②由于植物细胞易于变异,长时间培养后,紫杉醇含量降低;③细胞对放大培养中的剪切耐受力低;④产量不稳定.只有这些问题解决之后,才能实现工业化生产.另一方面,细胞培养产出的细胞材料尚需下游工艺分离纯化,其工艺过程与植物提取紫杉醇方法完全相同.这样,两项成本的叠加,将使终产品紫杉醇在价格上失去市场竞争能力.至于真菌发酵法目前也只有在实验室进行,没有实用价值.紫杉醇全合成无疑是天然产物有机合成史上的丰碑,但是因步骤冗长烦琐,产率过低,不可能实现工业化生产.2.3半合成法1988年,法国Denis等首次报道了以10.去乙酰巴卡亭111(10一deacetylbaccatinIi/,10.DAB)为原料半合成紫杉醇.其后,美国Hohon教授和法国的Potier教授等也以巴卡亭Ⅲ为原料半合成了紫杉醇.10?去乙酰巴卡亭Ⅲ是从欧洲红豆杉的枝叶中分离出来的,其含量可达0.1%,由于枝叶再生能力强,因此紫杉醇半合成可有较丰富的原料.1992年在NCI主持召开的第二次红豆杉与紫杉醇研讨会上,Hohon等报道了紫杉醇的半合成路线,即利用紫杉醇侧链Ⅳ.苯甲酰.(2R,3S).3一苯基异丝氨酸经酯化后与巴卡亭Ⅲ相连接的方法.1994年美国施贵宝公司(BMS)采用Hohon教授半合成方法的专利生产半合成紫杉醇.1997年,半合成紫杉醇通过美国FDA批准上市.Hohon教授的半合成方法是弗罗里达州立大学科学家小组的专利技术,目前被称为"FSU'S紫杉醇半合成方法".比较之下,半合成紫杉醇则是最具商业应用价值的技术.本课题组曾在我国最早报道了紫杉醇提取纯化,纯度测定以及新型控释缓释制剂等系列研究..我国红豆杉资源贫乏的现实促使科研工作者改变了研究方向,提出"战胜癌症不再以毁灭红豆杉为代价"的科研宗旨.临床需要的紫杉醇必须满足,又要从根本上有效地保护红豆杉不被灭绝.因此,研究工作的重点必须由植物提取转移到化学合成方法上来.经过10年的精心探索,刻苦钻研,无数次地试验,紫杉醇半合成终于取得了成功.3半合成关键技术评价紫杉醇的化学合成可谓是20世纪最后10年中对有机合成的重大挑战.在迎接这场挑战中,各国科学家都将其作为热点课题,做出了杰出成绩.仅半合成紫杉醇的路线就有20多条,各种结构的侧链30余种.在药物研究的历史上,研究时间之长,文献量之大,当属紫杉醇.在浩如烟海的文献中,有些是有借鉴价值的,但也不乏空洞不实文章,这些对我国紫杉醇的研究影响颇大.3.1紫杉醇手性侧链合成侧链是合成紫杉醇的关键中间体.美国紫杉醇半合成着名科学家Hohon认为使用外消旋体侧链与7.TES.baccatinⅢ对接时其立体选择性的范围可以从3:1到100:1,不需要用手性侧链,即不需要将外消旋体侧链拆分成手性侧链,因为拆分成本过高.但是,在产业化半合成紫杉醇中发现,如要合成1kg紫杉醇,依据Hohon在其文献中强调的按5～7比例投料,则需要消耗1.5kg10.DAB和4.08～5.72kg外消旋体侧链.按每千克侧链8万元计,侧链费用32万～40万元,占总合成成本的一半还多.在Hohon本人的文献中有这样一个反应,路线如图2所示.2005年9月21日阎家麒:紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成?3? …...…:::=盏嚣鉴强秘图2外消旋体侧链合成紫杉醇反应路线对接后产物为8:2的非对映异构体的混合物,两者合计产率为80%一90%,其中被外消旋体侧链"带走"7-TES.baccatinllI而生成的(要弃掉的)异构体就占了20%,故在理论上总产率只有80%～90%的80%,即64%～72%.因此,使用外消旋体侧链是不经济的.更重要的是,Hohon所提出的"可以不必拆分成手性侧链,使用外消旋体侧链就可以低成本地合成紫杉醇"的理论,实践证明是不可行的.使用外消旋体侧链生成的是一对非对映异构体紫杉醇,这2个异构体化合物很难分离,必须采用手性色谱方法,况且采用哪种手性色谱分离技术尚在探讨中.所以,Hohond的提法实际上是一种误导,其目的无非在于保持美国在紫杉醇半合成上的垄断地位.尽管Holton在许多文献中极力鼓吹使用外消旋体侧链合成紫杉醇,但是,在美国以施贵宝为代表的半合成紫杉醇生产企业,却一直在使用手性侧链,从不使用外消旋体侧链.如果使用手性侧链,对接产物就只有2',3'.s非对映异构体一种.根据美国大规模生产的工艺,使用光学纯手性侧链仅为1.6～1.8,产率≥84%.7-TES—baccatinnl的分子量为700,最大也最常用的侧链(3R,4S)一1.benzoyl一3一(triethylsilyloxy)-4.phe. nylazetidin一2一one分子量为381.42.由此可以计算出,合成1kg紫杉醇,产率即使按80%计算,则需要7一TES—baccatin11I1250g(由10一DAB1200g合成), 手性侧链1089.77g,即合成1kg紫杉醇需用1.2kg10一DAB和大约1kg手性侧链.这不但提高了产率, 又节省了侧链费用,降低了合成成本,更重要的是使用手性侧链与7-TES—baccatinnl对接成功率高.美国施贵宝公司采用Hohon及其FloridaState University研究小组的最新紫杉醇半合成方法,所使用的侧链就是手性光学纯的(3,4S)一3.(1.甲氧基.1.甲基乙氧基)-4.苯基.2.氮杂环丁酮,见图3. BzOTE$CIHo…Ph/~n....AcOqt,00TES'--k--./oco卜嘲0..AcO0OH图3施贵宝公司使用手性侧链半合成紫杉醇路线最初,美国研发紫杉醇侧链时,有3种主要类型:"直线型",即苯基异丝氨酸型;恶唑烷五环型和口一内酰胺四环型(图4).截至2004年,国外半合成紫杉醇主要使用手性』B.内酰胺侧链,如图5的(3R, 4S)的手性化合物,Hohon在其许多文献中所倡导的"可以使用外消旋体侧链,不必拆分成手性侧链" 的观点,在美国的大规模生产中(如施贵宝公司)也没有被采用,实施.但是,这一论点却对我国的紫杉醇半合成研发工作影响很大.在实际生产中,外消旋体侧链消耗量很大,成本居高不下.0ncoHMeNO/×苯基异丝氨酸甲酯型恶唑烷型-内酰胺型(直线型)(五环型)(四环型)图4紫杉醇的3种侧链在外消旋体侧链拆分中,美国是采用一种来源于洋葱假单胞菌的脂肪酶(如lipasePS.30),可以高对映选择性水解消旋体中的顺.3.乙酰氧基4.苯基一2一杂环丁酮分子中的(3S)乙酰基,未水解的(3R)乙S¨^●●●●●●●,4?精细与专用化学品第13卷第18期酸酯可作为侧链合成的前体¨….这种拆分方法成本很高,PS.30价格昂贵且不容易得到.用动物肝脏酯酶拆分成本相对低廉,对此进行探索,效果比较理想….直接合成手性侧链是大规模生产最低成本的策略.氨基酸属于手性化合物,采用一种氨基酸作为手性模板,直接合成手性/3一内酰胺侧链(图5).3.2紫杉醇半合成3.2.1国外的合成路线半合成紫杉醇是以10一去乙酰巴卡亭Ⅲ作为母核,首先用硅烷基团保护7位羟基,再乙酰化10位羟基.然后7-TES.baccatinⅢ与侧链前体缩合,然后水解除去7位和2位上的保护基团成为紫杉醇(图6).在紫杉醇半合成的4步反应中,最重要而且难以成功的关键技术是7-TES—baccatinⅢ与侧链对接,即酯化C.13或巴卡亭Ⅲ酰化反应.在对接反应的方法上,美国所发表的大多数文献是不真实的,比如Hohon的方法¨(图7).Ph.BzO'侧链阿体OOOOOOO./,OSiE\N—//...LJ...In;Ftr3～～图5外消旋体与手性紫杉醇和多烯紫杉醇侧链OAcSOj%HaO图6紫杉醇半合成路线BzNHO.EEO.PhOEE1NBz《5eq)皲96%图7Hohon的对接路线TEs里:!兰.91%Ta)(o1?______.?_-.--.?.………0.C.4days.2005年9月21日阎家颇:紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成?5? 这个反应实际无法进行,因为吡啶的加入量根本不能将7-TES—baccatinm和侧链溶解,更谈不上有那么高的产率.还是Holton的文献,他主张的醇锂盐方法,即用锂置换C.13位的氢,形成醇锂盐再与-内酰胺反应生成.氨基酯,然后转化成紫杉醇(图8).用正丁基锂对接侧链方法可取,但是Holton提出的反应条件是一78℃.在一78℃,正丁基锂是不能反应的,对接的转化率为≤5%,收率为0.国内有采用正丁基锂方法对接侧链的,使正丁基锂反应条件改变为一40℃左右,效果也算理想.Ojima等详尽地阐述了-内酰胺型侧链与7-TES.baccatinⅢ对接反应中碱的选用,比较了各种碱,反应条件及产率(表1).髓PhCONHO….广lIlO…?U图8Hohon醇锂盐法对接路线表1口-内酰胺型侧链与7-TES?baccatinm的对接方法比较堡:坚.紫杉酵由表1可知,最佳的反应条件应该是:NaHMDS(1.2equiv),溶剂THF,温度一30℃,时间30min,转化9l%,离析收率88%,转化收率97%.同时指出,使用Nail方法简便,90%的转化率也不低,但是转化率一旦超过90%,有时会突然发生产物分解.在实验中发现,NaHMDS作为碱活化13.OH与侧链酯化,并非Ojima认为的"最佳"反应,在这个对接反应中不是产生分解产物,而是在一30℃下基本上不反应.天津大学的专着里也论及到使用NaH.MDS产生一种去除不掉保护基的白色分解产物.在实际生产中,使用NaH方法较好.Ojima等认为按标准的方法(即Holton方法),在侧链加入之前,7-TES-baccatinⅢ用正丁基锂处理会发生严重的分解.对接反应是紫杉醇半合成成功与否的关键,也正因为如此,大量的不真实文献让人们扑朔迷离. 为此,我们不能轻信国外权威们的文献,要自己反复探索,去伪存真,因为研究的过程实际上就是明辨是非的过程.半合成紫杉醇是未来紫杉醇来源的惟一途径.合成步骤简化,产率,纯度高,原料完全国产化,生产成本低廉,是半合成紫杉醇在未来的国际市场竞争的优势所在.就技术经济而言,美国半合成1kg紫杉醇的生产成本至少26万美元,而我们目前半合成1kg紫杉醇则仅需不到40万元人民币.3.2.2国内的合成路线江苏佩沃特公司的半合成紫杉醇样品经中国科学院上海药物研究所H和"C.NMR,MS,IR和uV4 项光谱鉴定证实,化学合成的紫杉醇与天然产物结构完全一致.该所HPLC测定的产品纯度达到99.6%,远远高于美国FDA制定的紫杉醇原料药纯度(≥98.50%)标准.1997年,意大利科学家在紫杉醇半合成上取得了更大的突破.他们在法国Rhone.PoulencRorer公司半合成多烯紫杉醇和美国Bdsto1.MyereSquibb (施贵宝)公司半合成紫杉醇技术的基础上,研发了6?精细与专用化学品第13卷第18期新的合成工艺.其技术指标是,每合成1kg紫杉醇只需1.2kgl0.DAB和大约2kg的手性侧链,而且手性侧链的合成路线缩短,只需5步反应.其侧链结构如图9所示.本公司及时就这一侧链进行研究, 并成功合成了这一新型侧链.OPhSPh图9侧链pheny!(4S.5R)-2.4-dipheny!-4.5-dihydrooxazole-5-thiocarboxylate用该侧链合成紫杉醇收率高于美国和法国的方法,合成(对接)路线如图1O所示.rHF,15mj.L0℃004mo卜LHC¨nMeOH:H20,'p:1.5:1NaI-ICO3,H20,pH75,1OH..图lO佩沃特公司紫杉醇合成路线与20世纪90年代初Hohon的施贵宝公司半合成紫杉醇以及法国半合成多烯紫杉醇的工艺比较,1997年意大利报道的新工艺更适合大规模生产,无疑是一个较好,较实用的半合成紫杉醇方法.目前,比较可信的有关使用手性侧链半合成紫杉醇的技术大致有4种,重要中间体消耗(经济技术指标)各异,见表2.表2使用手性侧链半合成紫杉醇1kg所需重要中间体(经济技术指标)的比较kg(1)侧链为(3R,4S).1一benzoyl-3-(1-methoxy-1-methylethoxy)4? phenylazeIjdjn-2-one(2)侧链为Phenyl(4S,5R)-2,4-dipheny1..4,5-dihydrooxazole.5- thiocarboxylate4结语"泰素"是美国施贵宝公司全球销量最大的紫杉醇注射剂,年销售额15亿美元以上.自1997年美国FDA正式批准该公司半合成紫杉醇作为泰素的原料药开始,1999年起,施贵宝公司全部采用半合成紫杉醇生产制剂,废止天然红豆杉提取的紫杉醇.也就从1997年起,放开了曼地亚红豆杉植物物种对中国的出口.诸多文献公认,植物提取纯化紫杉醇是一件烦琐,艰辛,费力的工作,而且,对环境的污染很严重.于是,一些发达国家(甚至发展中国家的印度)都把这种植曼地亚红豆杉提取纯化紫杉醇的"烦琐","艰辛","费力"的工作交给中国人去做,他们压价回收产品.事实上,他们利用了我国的廉价劳动力,并把环境问题留给我们.近年来,植物提取紫杉醇在国际市场所占份额越来越少,取而代之的是半合成紫杉醇.现在,在国际市场上占有90%以上,具有垄断地位的美国施贵宝公司的"泰素",也在包装上赫然明确地用中,英文注明"人工半合成紫杉醇".紫杉醇半合成产业化将为临床提供充足的紫杉醇原料药和制剂,大大降低临床治疗费用,使得收入偏低的癌症病人能够用得起药,并且更少依靠国外进口紫杉醇,最终让我国的紫杉醇原料药与制剂进入世界药物的主流市场,造福广大肿瘤患者.口(参考文献见第11页)2005年9月21日李斌,等:2-巯基苯并噻唑>NH'+CS:+s\s/图22一巯基苯并噻唑的反应方程式苯胺法生产2-巯基苯并噻唑的特点是原料来源稳定,操作难度小,对反应器材质要求低;其缺点是由于该法生产的粗产品中2-巯基苯并噻唑含量较低(85%),焦油量大,收率较低.3生产在我国有上海汉飞生化科技有限公司,上海威方精细化工有限公司和上海实验试剂有限公司等企业进行2.巯基苯并噻唑的生产.日本主要有4家生产厂商:住友化学,大内新兴,川口化学和三新化学. 其他国外生产企业还有富莱克斯(Flexsys)和拜耳公司等.4需求噻唑类橡胶硫化促进剂的硫化速度并不是很快,但硫化状态比较平缓,硫化物性良好,因此是一类通用助剂.2-巯基苯并噻唑为通用型橡胶促进剂,对天然胶和一般硫磺硫化的合成胶具有快速促进作用,其硫化I临界温度低.作为酸性硫化促进剂, 可以使橡胶制品具有很高的拉伸强度和硬度,通过选择不同的组合成分,还能使其满足不同要求的性能,可用作增塑剂,增加天然胶的塑性.不过制品本身带有苦味,不适于制造与食品接触的橡胶制品,主要用于制造轮胎,内胎,胶带,胶鞋和工业品等.可以添加的对象橡胶有:天然橡胶(NR),异戊二烯橡胶(IR),丁苯橡胶(SBR),丁二烯橡胶(BR),丁腈橡胶(NBR),三元乙丙橡胶(EPDM),丁基橡胶(IIR)等.在橡胶中的用量(phr)为0.5～2.在作为橡胶助剂使用的需求方面,往往要受到汽车和房地产业波动的影响.日本国内的市场需求大约为200t/a.5价格在我国,上海实验试剂有限公司规格为分析纯,25g包装的牌价为29.25元.在日本,价格为600～800日元/kg,包装为20kg纸袋.口参考文献[1]奚国辉,王晓华.2一巯基苯并噻唑合成反应工艺研究[J].石化技术与应用,2003,21(4):259—262[2]范文革.硫化促进剂M合成新工艺研究[J].西北民族学院(自然科学版).2001.22(3):1317(上接第6页)参考文献[1]WaniMC,TaylorHL,WallME,eta1.PlantantitumoragentsVI. Theisolationandstructureoftaxol,anovelantileukemicandantitu—moragentfromtaxusbrecifolia[J].JAmChemSo.1971.93: 2325—2327[2]RowinskyEK,OnettoN,CanettaRM,eta1.Taxol:thefirstofthe taxanes,animportantnewclassofantitumoragents[J].SeminOn—col,1992,19:646—655[3]阎家麒,范金城,王九一.紫杉醇提取纯化工艺[J].中国医药工业杂志,1996,27(12):531—535[4]王九一,阎家麒.紫杉醇半合成[J].中国药物化学杂志,1999.9(1):56—58[5]阎家麒,童岩,王九一.紫杉醇脂质体的制备及其抑瘤作用的研究[J].药物生物技术,1996,3(3):154—157[6]阎家麒,王悦,王九一.紫杉醇隐形脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布[J].药学,2000,35(9):706709[7]阎家麒,王惠杰,童岩,等.紫杉醇微乳的研究[J].中国药学杂志,2000,35(3):173—176[8]RobertAHohon.MethodforpreparationoftaxolusingaB-lactam[A].AbstractsofPapers.203rdNationalMeetingoftheAmerican ChemicalSociety[C】.SanFranciscoCA,AmericanChemicalSoci. ety:WashingtonDC,1992[9]SusanRM.MaximizingReturns[J].C&ENews,2003,Sept15: l7—2O[1O]PatelRN.Semisynthesisoftaxol[A].StereoselectiveBiocatalysis [M].2000,MarcelDekker,Inc:270MadisonAvenue.NewY ork,NY10016,108—112[11]阎家麒.牛肝酯酶催化紫杉醇侧链手性合成的研究[J].药物生物技术,2005,12(2):90—92[12]RobertAHohon.Methodforpreparationoftaxol[P].EP400971, l990.125[13]RobertAHohon.Methodforpreparationoftaxolusingtetalactam [P].US5175315.1992.12-29[14]元英进,葛志强,冯霞.抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇[M].北京:化学工业出版社,2002.61。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。

矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。

如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。

㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。

(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。

如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。

对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。

二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。

2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。

㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。

2、矿产品价格稳定性及变化趋势。

三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。

2、矿区矿产资源概况。

3、该设计与矿区总体开发的关系。

㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。

2、矿床开采技术条件及水文地质条件。