第5章 逆合成分析法

合成子是指分子中可由相应的操作生成该分子或用反向操作 使其降解的结构单元。
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：


合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
Chapter 5
Retrosynthetic Analysis and
Organic Synthesis Design
主要讲授内容
5.1
5.2 5.3 5.4
引言
逆合成分析的基本概念 逆合成分析步骤与原则 重要化合物的逆合成分析
5.5
有机合成路线设计
5.1
引

中性分子合成子（用e表示）。
问题
什么是逆合成分析中合理的切断？
合理 合成子
对应的反应：
合成等价体
5.2.2 官能团转变 (FGI) ( Functional Group Intercharge )
FGI 的作用：
逆合成分析中，把一个官能团转换成另一种官能团的操 作 —— 通过取代、加成、消除、氧化和还原等反应。
Example 2: 2-乙基戊酸的逆合成分析
MgBr
FGI
dis b
CHO
MgBr
dis a
CO2
Br
OH
dis c
MgBr
CHO
COOEt
c
Br
b
FGI
dis b
a
FGI FGA
COOH
COOEt
dis c
Br
COOEt
COOEt COOEt
dis c
Br
COOEt COOEt
dis b
Br
COOEt COOEt
5.2.1 切断与合成子 ( Disconnection and Synthon )
1. 切断（disconnection）
切断 ：
切断要将分子的一个键断开，是成键的逆过程。
切断的符号：
有关化学键切断用波纹线垂直标在该键上。 表示“逆推得到”的分子碎片，目标 分子可由这些 碎片合成。 表示合成反应，即从反应物到产物。
O C CH2CH2CH3
NaBH4 CH3OH
OH C CH2 H
实例表明：切断法是把分析问题的思维、分析过程形象地记录 下来，通过合成子指出所需试剂的反应类型(亲电或亲核)。
5.3.2 逆合成分析合理切断的技巧 (Skill of Retrosynthetic analysis)
逆合成分析合理切断的技巧：
3. 有机合成面临的挑战
首先是如何应用或创造各种反应以应付合成中随时会遇到 的化学、区域以及立体选择性要求，从而搭建目标分子特定的 构型和构造。 其次是如何采用最恰当的策略制定出最合理可行的合成路 线。
4. 有机合成设计
有机合成是一门实验科学，但是在开展合成工作之前，尤 其是对复杂有机分子的合成，必须要有一个合理的计划，这就 是合成设计工作，它是有机合成的灵魂。 早期合成化学家像建筑师一样从事着被他们看作“艺术” 的分子建筑的精细工作，一些复杂天然产物的合成中所显示出 的巧妙的合成路线确实使人赏心悦目，这样的合成似乎只能是 艺术大师的作品，因为每一个目标分子的合成都没有可以采用 的通用原则和步骤。 20世纪 60年代以后，在大量天然产物分子成功全合成的基 础上，有机合成化学家开始总结其中的规律，用逻辑推理的方 法探讨合成计划中的战略、战术。其中最著名、影响最大的是 由E.J.Corey提出并发展的逆合成分析等概念，由此形成了当今 有机合成中最为普遍接受的设计方法论。
（1）根据分子的结构特点确定对某一化学键进行切断。
a
OH C H CH2 CH2 CH3
b
（2）找出对应于合成子的试剂或合成等效体。
A法： Ph－C键的切断
a
OH C CH2 H CH2 CH3
合成子
1a
2a
OH C H CH2 CH2 CH3
OH C H CH2 CH2 CH3
Ph－MgBr
O H C CH2 CH2 CH3
合成等效体 ??
合成等效体
B法： C－H键的切断
OH C CH2 H
O
b
CH2
CH3
C
CH2CH2CH3
NaBH4
苯丁酮不是直接原料，其逆合成分析如下：
O C
O
CH2CH2CH3
C 合成子
c
CH2CH2CH3 合成子
O Cl C CH2CH2CH3
合成等效体
（3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。
方式 2：
每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，也就是通过两 个碳自由基结合形成碳-碳键。
表中：形成碳 -碳键的反应可由两个自由基结合而成(表示为· /.)； 而且可以由一方提供自由基与另一自由基接受体结合而成，用类似 于极性反应(+ / -)的符号( ·/。)来表示这一过程。
2. 合成子（synthon）
A法： Ph－C键的切断的合成路线
O MgBr H C CH2CH2CH3 Et2O
OMgBr C CH2 H CH2 CH3
NH4Cl H 2O
OH C CH2 H CH2 CH3
B法： C－H键的切断的合成路线
SOCl2 CH3CH2CH2COOH
CH3CH2CH2COCl
AlCl3 C6H6
CH2 CH3
分子内不含任何官能团，直接合成非常困难。若根据骨 架的特征，在适当位置引入官能团，可导向不同的切断。
Example 2 四环素中间体5-甲氧基四氢化萘-1-酮的合成
Fridel-Crafts 酰化反应是构建四氢 化萘环系的重要方法
逆合成分析：
CO2H
FGA
OCH3 O
O
Fridel - Crafts
目标分子
官能团转化
另外的目标分子
逆合成转变
前体 (合成子)
逆合成转变
前体的前体
原料(起始物)
Starting material , SM
E.J.Corey提出逆合成分析法，把一个复杂的合成问题通过 逆推法，由繁到简地逐级剖析，分解成若干简单的合成问题，而 后形成由简到繁的复杂分子合成路线。
复杂分子逆合成：
由于合成子是想象中的分子碎片，+/- 所表示只是其反应性， 在书写反应路线时，须用起相应作用（反应性）试剂代替。
合成等效体：
能起合成子作用的试剂，即与合成子对应的、具有同等功 能的稳定化合物。
Example 1: 醇的切断
合成子
合成等效体
Example 2: 酮的切断
酰基切断方式：
合成子
合成等效体
5.1.2 逆合成分析原理 (Retrosynthetic analysis)
有机合成：
合成是指利用一种或数种结构比较简单的原料经过一步或数 步有机化学反应得到既定目标产物的过程。
原料
反应
中间物
反应
目标分子(产物)
Target molecule , TM
逆合成分析：
逆合成分析是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简 单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出 与市售结构相同为止。
练习与作业：
1. 解释下列术语的含义。
逆合成分析 合成子 合成等效体 原子经济性 理想的合成
2. 解释下列字符的含义。 FGA FGI
5.3
逆合成分析的步骤及技巧
Step and Skill of Retrosynthetic analysis
5.3.1 逆合成分析步骤 (Step of Retrosynthetic analysis)
FGA 的作用：
逆合成分析的一个重要操作 —— 在不同的位置引入不 同的官能团可导向不同的切断。
FGA 使用的场合：
分子或分子中特定位置不含官能团——合成中进行官能团 转化。
反应需要选择性控制——在合成中引入活化基或保护基。
FGA 的符号：
Example 1: 9－甲基八氢化萘的合成
逆合成分析：
（1）导向最大程度的简化和更简单、更易得的前体。
Example 1: 2-环己基-2-丙醇的逆合成分析