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逆合成分析法

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课件6：3.4.2逆合成分析法

课件6：3.4.2逆合成分析法

[O] 4
C— OH
O
CH3CH2OH
1 +H2O
(石油裂解气) CH2
+Cl2 2
CH2
H2C— OH H2C— OH
水 3解
H2C— Cl H2C— Cl
O
OO OO
【练习1】如何合成环乙二酸乙二酯？ C CH2
C CH2 O
采用逆向合成法分析并OOH
氧化
4 OHC-CHO
C CH2 酯化
5
C CH2 O
HOCH2-CH2OH
3 氧化 HOCH2-CH2OH
加成
CH2=CH2
1
2 水解 BrCH2-CH2Br
学与问
CH3 HSCH2CHCO N
COOH
卡托普利为血管紧张 素抑制剂，临床上用于 治疗高血压和充血性心 力衰竭。请计算一下该 合成路线的总产率为多 少？
【学与问】（教材P66）
第2课时 逆合成分析法
学习目标 熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理 的有机合成路线和你合成分析方法，学会有机 合成推断题的解题方法。
伊莱亚斯·詹姆斯·科里提 出了系统化的逆合成概念， 将合成线路设计变成了一门 严格思维逻辑科学，借助计 算机辅助有机合成。
伊莱亚斯·詹姆 斯·科里
逆合成分析法（又叫逆推法）
O
【练习2】用2-丁烯、乙烯为原料设计
O 的合
成路线 认目标
巧切断
O
O
再切断 …… 得原料 得路线
1. 逆合成分析：
O
O
OH
Br
C OH
CH
CH2
CH2
CH2
O O
O
C OH

逆合成分析法

逆合成分析法

有机合成化学逆合成分析法Retrosynthesis in Organic Chemistry第一节切断与逆合成分析法理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。

合理的路线设计：逆合成分析法适当的实验技术有机合成，首要的任务都是设计合成路线。

合成路线的设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。

任何一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是合理的。

但是同样被认为是合理的路线之间，却有着有效程度大小的差别。

例如，1915年获得诺贝尔化学奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成路线，经历21步：OH 2NOHNOHNa/C2H5OHNH21)CH3I2)AgOHN(CH3)21)CH3I2)AgOH Br2quinoline1)2)1)HBr2)(CH3)2NH(CH3)2NNaC2H5OH(CH3)2NBr21)2)1)Br22)(CH3)2NHN(CH3)2BrBr1)NaOH,2)HCl+这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总的收率只有0.75％。

21年后，R.Robinsen 于1917年设计成第二条合成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高达90％。

合成的关键是巧用Mannich 反应：N(CH 3)2NCH 3NCH 3OCl -130 C MeCl1)HBr 2)NaOH 3)CrO 3R.Robinsen的方法CHO CHOCH2COO-CCH2COO-ONH2CH3pH=5++NCH3COO-O COO-NCH3COOHOCOOHNCH3OH+90%由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才能设计出一条好的合成路线。

Retrosynthesis AnalysisE. J. CoreyABC Dintermediates starting materialtarget moleculeintermediatesDCBAstarting materialtarget moleculeSynthesis of methyl methacrylateO +HCN( NaCN + H2SO4 )dilutedCNOHOOCH3OHH2SO4+ NH4HSO4OOOOHOOHOHOOHOHOOOHHCHO + CH 3CHBrCOOCH 3CN O+HCNCH 3CHBrCOOHSynthesis of 1,5-diphenylpentan-3-olMgBr+OOHTHFBrHBrH2SO41) Mg, ether2) HCO2Et3) H2OOHOHMgBr+H OEtOBrOHMgBr+OOMe NHMe OMeO OAcOMeMe OH HO抗癌抗生素FR901464(1)abO MeAcO OHAN 3MeOMeMe IBMeOMeOTES TMSMeMe OTES B21O TMSH B22OOTESOHICOHOTESOTESC1C21HOTES OOTES C22逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标分子原子或基团间的连接方式，在能够较为容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间的键连，从而产生较为简单的分子片断。

逆合成分析法与合成路线设计

逆合成分析法与合成路线设计

第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。

创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。

该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。

6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。

一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。

分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。

例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。

因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。

识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。

而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。

亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。

例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。

第六章 逆合成分析与合成路线设计

第六章 逆合成分析与合成路线设计
Me Me Me MeMgI Me OH Me O
FGI
Me
+
a' b'
MeMgI OH
CHO
a dis
Me
+
a' b'
OH CH3COH CH3CHO MgBr
a
b OH
+
dis b
Me
OH
O Me Me MgBr
FGI
+
Me
Br FGI
OH
disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：
CH3
CH3
CH3
CH3 + CH3
O
dis
CH3
COOH
FGA
CH3 H COOH
O O CH3 O
CH3
CH3 + CH3 CH3 O
O O O
无水AlCl3
CH3 O
W-K还原
CH3
H3PO4
CH3
CH3I Me3CO
CH3
CO2H
CH3 CH3
CO2H
CH3 O CH3 CH3
CH3 OH CH3
连接Con (connection);切断dis (disconnection);重排rearr(rearrangement);
官能团互变FGI (function group interconversion);
官能团引入FGA(function group addition); 官能团除去FGR (function group removal)
6.1 逆合成分析法
6.1.1 逆合成分析法概念
◆传统有机合成过程：

第11章 逆合成分析法

第11章 逆合成分析法
O
R
1
O
C
−
H R
CH
O R
2
R1 R2
O
练习
O
Br O O
O
O
OH
O
二、1,3-二官能团化合物
1、β-羟基羰基化合物
OH O R R' R R'
OH R R'
O R R'
+ −
OH O
O R
O R
OH OEt R R'
O
+ −
O OEt
O
R R'
R'
R'
BrZn OEt R'
R'
R
R'
R'
练习
OH COOEt
O
O
+
O
O OEt ONa
O O + OEt O
O−
四、添加辅助官能团后再切断
COOH
O
COOH
O
O O O +
五、将目标分子回推到适当阶段再切断
O
OH
2 O
HO
六、利用分子的对称性来考虑切断
O O
O +
HO HO
HC CH
2 HCHO + NaC
CNa
HO
O
OH
Br
+
HC
CH
11.2 常见有机化合物的逆合成分析举例
Fe HCl NH2 Br2 Br Br NH 2
Br
H3PO2
Br NaNO2 Br H2SO4
N2+HSO 4− Br

逆合成分析与合成路线设计

逆合成分析与合成路线设计

Me
+ Me
MeMgI
OH
Me O FGI
OH Me Me
+
O Me Me
MgBr
FGI
Me MeMgI
Me
a'
a'
+ OH
CHO
OH b' b'
CH3COH
+
CH3CHO MgBr
Br FGI
OH
disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：
OH
NaBr H2SO4
Br
Mg, Et2O
CC
C： + O C
C CO
O C
COOEt
O COOEt
• 反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元， 也是相应右边物质的合成子。
1-1-2 等价试剂
与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称 为等价试剂。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子
R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
O (CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2
⑦逆合成分析法的一般策略--利用分子的对称性进行切断 利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。
O
Me
O
HN NH
O Me O
番木瓜碱
HO
2
Me
N H
(CH2)7COOH
番木瓜酸
二. 合成路线设计
• 对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分 子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成 路线设计。
O
CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2

有机合成第一章逆合成分析法与有机反应概览资料

有机合成第一章逆合成分析法与有机反应概览资料
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，
也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。见15 页C-C单键的形成与切断
切断原则：（1）优先思考骨架形成（2）得到稳 定化的合成子为最好（对应于较稳定的试剂）（3）
官能团的形成
例如：几种代表性分子的切断
n Pr OH C
H3C CN
N Pr
C=O+H +
H3C
N Pr
C=O
H3C
试剂
CNNaCN
R CO
OH
R- + CO2 + H+
RMgX
H3+O
R
OH
R- + O
FGI
OAc
OH
OH OH
FGI
Ph
CH3
OH O
Ph FGI
Ph OH
CHO + MgBr
PhCHO
O +
O + PhMgBr
1.1.1.3 官能团添加（FGD functional group addition）
两种情况下需添加官能团：（1）当分子或
分子中特定的位置不含官能团时-前一种情
况涉及官能团的转化（2）当反应需要进行
RMgX
R1 R2 O
R O
R1- +
R2
+
O
R1MgX
Cl R2
O
R- + RMgX

第4章 逆合成分析法与有机合成设计

第4章 逆合成分析法与有机合成设计
O 2 R CH2C R' OH H+或 OHR CH2C R' CH R O C R' -H2O R CH2C R' C R O C R'
O
CHO
CH3 NaOH CH3 H2O-C2H5OH
CH
O CH C C
+
CH3 CH3
CH3C C
5） 1,2-二羰基化合物 6） 1,3-二羰基化合物 7） 1,4－二羰基化合物 丙酮基丙酮是最简单的1，4-二酮，由下列它的合成法中可以 体会出1，4-二酮应该怎样来拆开： O O O O CH2CCH3 [ CH3CCHCO2C2H5 ] Na + BrCH2CCH3 CH3C CHCO2C2H5
9）1，6 －二羰基化合物
那就是使用一个所谓的“切断”，而这个“切断” 实际上是把两个羰基连结起来：因为环已烯衍生物可以 用 Diels -Alder反应制得，所以我们很容易制取范围广 泛的各类1,6－二羰基化合物。
R O O R'
R R'
这样的反应可用臭氧或它的等价物来完成。
O Ph CO2H
4.2.1 合成子与等价试剂 合成子 (synson) 也称合成元：是指分子中可由相应的合成操作生成 该分子或用反向操作使其降解的结构单元。通常称带负电的为给予合成 子 (donor synthon) ，简称 d 合成子；称带正电的为接受合成子 (acceptor synthon)，简称a合成子。 等价试剂：由于大多数合成子不太稳定，常常需要把它转化为相应 的试剂后再使用，与合成子相对应的或能起合成子作用的化合物称为等 价试剂或合成等效剂。 极性转换：witting、格氏试剂
2－乙酰－3－甲基氧代戊酸乙酯的合成路线：

《逆合成分析法》课件

《逆合成分析法》课件
逆合成分析法的应用场景
VS
逆合成分析法在化学合成路线设计中具有重要作用，能够提供有效的策略和工具，帮助科研人员快速设计出可行的合成路径。
详细描述
逆合成分析法是一种通过逆向思维的方式，从目标化合物出发，反向分析合成过程中所需的中间体和起始原料，从而设计出合理的合成路线的分析方法。这种方法在化学合成领域中广泛应用于新药物、新材料等领域的研发。
通过逆向思维，分析现有工艺流程中的瓶颈和问题，提出改进方案。
总结词
在工艺流程优化中，逆合成分析法可以帮助我们了解现有工艺流程中的瓶颈和问题，提出改进方案。通过逆向思维，我们可以优化工艺流程，提高生产效率和产品质量。
详细描述
THANKS
感谢您的观看。
该方法主要适用于有机化学领域，对于其他领域的应用仍需进一步探索和研究。
逆合成分析需要进行大量计算和模拟，对计算资源要求较高，需要高性能计算机和专业的软件支持。
利用人工智能和机器学习技术，提高逆合成分析的自动化和智能化水平，减少对人工经验的依赖。
智能化发展
加强与其他学科的交叉融合，如物理学、生物学等，拓展逆合成分析法的应用领域。
特点
定义
03
降低成本和环境影响
合理的逆合成分析有助于选择更经济、环保的合成路径，降低生产成本和减少对环境的负面影响。
01
提高合成效率和成功率
通过逆向合成分析，可以避免不必要的尝试和失败，提高合成的效率和成功率。
02
发现新的合成方法和反应
逆合成分析法鼓励研究者从目标分子出发，探索新的合成方法和反应，推动化学领域的发展。
《逆合成分析法》PPT课件
目录
逆合成分析法概述逆合成分析法的基本原理逆合成分析法的应用场景逆合成分析法的实施步骤逆合成分析法的优势与局限性逆合成分析法案例分析

课件5：3.4.2逆合成分析法

课件5：3.4.2逆合成分析法
第2课时 逆合成分析法
学习目标定位
熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理的有机合成路线和逆合成 分析方法，学会有机合成推断题的解答方法。
以H2O、H218O、空气、乙烯为原料制取 相关反应的化学方程式。
，请设计合成路线并写出
正向合成分析法(又称顺推法)，合成示意图：基础原料→中间体→中间体→目标化合物
(1)上述流程中，属于或含加成反应的是①___④___⑤__⑥__。
(2)写出F的结构简式_C__H__3C__H__2M___g_X__。
(3)写出下列反应的化学方程式：
反应①__________________；
反应④___________________。
本节内容结束
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(1)HC≡CH＋HBr→CH2=CHBr
3.已知1,3-丁二烯与烯烃可发生成环反应，化学上称为双烯加成反应。例如：
提示：①RCH2CH=CH2＋Cl2 ―50―0℃→ RCHClCH=CH2＋HCl； ②合成反应流程图可表示如下图(无机试剂可任选)。
A反反―应应 ―条→物件B反反―应― 应条→物件C…→H
逆合成分析法
1.基本思路 目标化合物 ⇒ 中间体 ⇒ 中间体 ⇒ 基础原料 2.基本原则 (1)起始原料要廉价、易得、低毒性、低污染：通常采用四个碳以下的单官能团化合物和单 取代苯。 (2)应尽量选择步骤最少的合成路线：尽量选择与目标化合物结构相似的原料。 (3)合成路线要符合“绿色、环保”的要求：最大限度地利用原料分子的每一个原子，使之 结合到目标化合物中，达到零排放。 (4)有机合成反应要操作简单、条件温和、能耗低、易于实现。 (5)按一定的反应顺序和规律引入官能团、不能臆造不存在的反应事实：综合运用有机反应 中官能团的衍变规律及有关的提示信息，掌握正确的思维方法。

课件3：3.4.2逆合成分析法

课件3：3.4.2逆合成分析法
呈现出一些特殊现象，这是有机化学推断的重要依据之一。 ①能使溴水褪色的有机物通常含有碳碳双键(C══C)、碳
碳三键(C≡C)或醛基(—CHO) ②能使高锰酸钾酸性溶液褪色的有机物通常含有碳碳双键
(C══C)、碳碳三键(C≡C)、醛基(—CHO)或是苯的同系物 ③能发生加成反应的有机物通常含碳碳双键(C══C)、碳碳
④当反应条件为稀酸并加热时，通常为酯或淀粉的水解反 应
⑤当反应条件为催化剂并有氧气时，通常是醇氧化为醛或 醛氧化为酸
⑥当反应条件为催化剂存在下的加氢反应肘，通常为碳碳 双键、碳碳三键、苯环或醛基的加成反应
⑦当反应条件为光照且与卤素反应时，通常是卤素单质与 烷烃或苯环烷烃基取代基上的氢的取代反应，而当条件为 存在催化剂且与卤素反应时，通常为苯环上的氢原子直接 被取代
O C—OC2H2 C—OC2H2 O
O C—OH C—OH O2C2H5OH(2)羧酸可由醇氧化得到，草酸前一步的中间体应该是乙二
醇。
O
C—OH
CH2—OH
C—OH
CH2—OH
O (3)乙二醇的前一步中间体是1，2-二氯乙烷，1，2-二氯乙
烷可通过乙烯的加成反应而得到
CH2—OH
CH2—Cl
三键(C≡C)、醛基或苯环，其中醛基和苯环只能与氢气加成
④能发生银镜反应或能与新制备的Cu(OH)2悬浊液反应 的有机物含有醛基(—CHO) ⑤能与钠反应放出氢气的有机物必含羟基或羧基； ⑥能与Na2CO3或NaHCO3溶液反应放出CO2或使石蕊试 液变红的有机物必含羧基； ⑦能发生消去反应的有机物为醇或卤代烃； ⑧能发生水解反应的有机物为卤代烃、酯、糖或蛋白质；
（C6H8O4Cl2），由此推断甲的结构简式为（ A ）

逆合成分析法

逆合成分析法
有机合成设计
有机合成的灵魂 有机合成被誉为科学中的艺术， 有机合成被誉为科学中的艺术，合成设计的 成功实践使有机合成正逐步从艺术走向科学
路线设计能力
专业技术能力： ） 专业技术能力：（1）对各类各种有机反应的熟
悉和掌握；（ ）对同一目的， 悉和掌握；（2）对同一目的，不同有机合成反应 ；（ 在应用上的比较和把握；（ ；（3） 在应用上的比较和把握；（ ）对各个步骤操作条 件的熟悉和掌握；（ ；（4） 件的熟悉和掌握；（ ）对产品纯化和检测的能力 逻辑思维能力： 逻辑思维能力：对各步有机反应的选择及排列
合成子的分类
受电子合成子（ 以代表）：具有亲电性或接受电 以代表）： 受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电 子的合成子（ ），如碳正离子合 子的合成子（acceptor synthon），如碳正离子合 ）， 成子。 成子。 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电 以代表）： 供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电 子的合成子（ ），如碳负离子合成 子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成 ）， 子。 自由基（ 以代表 以代表） 自由基（r以代表） 中性分子合成子（ 以代表 以代表） 中性分子合成子（e以代表）
合成子与合成等效试剂
合合成子只是一些想象的碎片， 表示的只是其反 合合成子只是一些想象的碎片，+/-表示的只是其反 应性，在实际操作中， 应性，在实际操作中，必须以能起相应作用的试剂 代之。合成时，必须用它的对等物。 代之。合成时，必须用它的对等物。这个对等物就 叫合成等效试剂 合成等效试剂的概念（ 合成等效试剂的概念（synthetic equivalent reagents）：与合成子相对应的具有同等功能（反 ）：与合成子相对应的具有同等功能 ）：与合成子相对应的具有同等功能（ 应性）的稳定化合物； 应性）的稳定化合物；一种能起合成子作用的试剂 。

第7章逆合成分析法与合成路线设计

第7章逆合成分析法与合成路线设计

7.1.1 逆合成分析法概念
1．合成子
C M+ X C
C MgX + O
O C
OEt COOEt
C C + MX
C C OH O
COOEt
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
1．合成子
C：+ C C： + O C
CC C CO
O C
COOEt
O COOEt
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
CH2CH2COOCH3
(e) CH2CH2COOCH3
(f) CH3OCOCH2 (g) OCH3 CH2 CHCOOCH3
在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。因为(d)可以
修饰为C6H5COC-HCOOCH3，(e)可以修饰为 。
CH2
CH2COOCH3
7.1 逆合成分析法
逆向合成分析过程图
合成子：在切断时所 得出的概念性的分子 碎片，通常是个离子
6
7.1 逆合成分析法
7.1.1 逆合成分析法概念
反应
反应
原料
中间物
目标分子 ( 产物 )
官能团转换
目标分子
逆合成转变
另外的目标分子
逆合成转变
前体的前体
原料
前体(合成子)
目标分子
A
B
CO
D E
F GJ K L
H
M
N
多路线逆合成分析示意图
X
1
C
2
C
3
C
C4
C5
C
FG
X=杂原子 FG=官能团

模拟类推法和逆合成分析法的区别与联系

模拟类推法和逆合成分析法的区别与联系

模拟类推法和逆合成分析法的区别与联系逆合成分析法又称切断法，是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法。

逆合成分析法是一种可逆向的逻辑思维方法，从剖析目标分子的化学结构入手，根据分子中各原子间连接方式（化学键）的特征，综合运用有机化学反应方法和反应机制的知识，选择合适的化学键进行切断，将目标分子转化成一些稍小的中间体；再以这些中间体作为新的目标分子，将其切断成更小的中间体；依次类推，直到找到可以方便购得的起始材料为止。

是从合成产物的分子结构入手，采用“切断一种化学键”分析法，来得到所需合成原料（合成子）的方法。

逆合成分析法是从小分子出发去一次次尝试它们那构成什么样的分子--目标分子的结构入手，分析其中哪些化学键可以断掉。

而模拟类推法是指从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的设计方法，是化学合成。

逆合成分析法的基本原理

逆合成分析法的基本原理

逆合成分析法的基本原理
逆合成分析法（inverse gas chromatography）是一种测定物质表面特性的方法，其基本原理是利用气相色谱仪将某种极性气体（称为探针气体）引入到固体或液体样品表面，测定探针气体与样品表面相互作用的物理和化学性质，从而推断样品表面的化学组成、分子结构、极性、酸碱性、表面能等特性参数。

具体来说，逆合成分析法通常采用静态方法或动态方法。

静态方法是将已知量的某种探针气体置于封闭的装置中，在不同温度下等待一定时间（通常为数小时以上），然后利用气相色谱仪测定装置中残余探针气体的浓度，从而推断样品表面与探针气体的吸附量和相互作用能力。

动态方法是将某种探针气体连续地通过样品表面，在不同的流量和温度条件下，测定探针气体进出样品表面的速率和浓度，从而计算出样品表面的表面积、吸附活性、表面扩散系数、分子吸附热等参数。

逆合成分析法的优点是可以在室温下测定固体表面性质，对样品量要求低，测定结果具有可重复性和准确性；缺点是需要对探针气体的选择和修饰进行较为严格的控制，且在分子量较大、结构复杂或极性小的样品上测定结果可能受到很大影响。

逆合成分析

逆合成分析

逆合成分析
逆合成分析（ Reverse Synthesis Analysis）是一种用于改进、优化已有设计的结构分析方法。

它可以将复杂的系统划分为若干相互独立的子系统，并对每个子系统进行分析，从而得出改进系统性能的方案。

逆合成分析的步骤如下：
1. 鉴定系统功能：首先要确定系统的功能，根据系统的功能确定被分解的子系统。

2. 分解子系统：将系统分解为一系列相互独立的子系统，每个子系统都有其特定的功能，彼此之间没有相互依赖关系。

3. 分析子系统：对子系统进行详细的分析，找出每个子系统的优缺点，以及应采取的改进措施。

4. 改进子系统：根据分析结果，对子系统进行改进，使其性能达到最优。

5. 综合子系统：将改进后的各个子系统综合起来，形成一个新的系统，从而达到优化整个系统性能的目的。

04逆合成分析法

04逆合成分析法

2011年10月28日
2011－2012 学年
有机合成 Organic Synthesis
CO2Et CH CO2Et
a
CH2 CO2Et CH CO2Et
CH2
×
a
b
b
CH2
CO2Et CH CO2Et
CH2 Br
+
CO2Et NaOEt CH2 EtOH CO2Et
CH2
CO2Et CH CO2Et
O CCH2CH2CH3
目的：使一种切断成为可能 为切断进行必要的准备 为切断进行必要的准备。 目的：使一种切断成为可能,为切断进行必要的准备。 官能团互变 / 官能团转变 / 官能团转换
2011年10月28日源自2011－2012 学年有机合成 Organic Synthesis
切断： 切断： 合成： 合成：
这种能起合成子作用的试剂称为合成等有机合成organicsynthesis20112012学年2012年8月13日官能团互变functionalgroupinterconversionfgi把一种官能团转换成另一种官能团目的
有机合成 Organic Synthesis
第4章 逆合成分析法
逆合成分析法也叫“逆合成法” 逆合成分析法也叫“逆合成法”或“反合成法”。 反合成法” 它是从目标分子开始通过逆推、简化到合适的起始原 它是从目标分子开始通过逆推、 料的方法。 料的方法。
2011－2012 学年
目标分子 Target Molecule TM
2011年10月28日
有机合成 Organic Synthesis
官能团互变 (Functional Group Interconversion, FGI) 把一种官能团转换成另一种官能团
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28
例1，设计二甲基环己基加成的合成路线 分析：有如下两种可能的拆开方法：
O dis (1) OH O FGI dis OH
+
CH3MgI MgBr
+
CH3CHO
MgBr dis (2) OH O
+
29
例2 设计4 -硝基苯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲酮的合成 分析：将目标分子拆开为两部分有两种可能的拆开方法： 第一种情况根本不可能实现合成反应
I
N3
A
Me Me O OTES B21
12
Me
TMS
O Me
TMS
OTES C1
O OTES C21
OTES C22
H B22
OTES B1
逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标 分子原子或基团间的连接方式，在能够较为 容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间 的键连，从而产生较为简单的分子片断。再 用同样的方法分析分子片断，直至产生简单 分子，从而分析得到目标分子的合成路线。 由于复杂的有机分子存在大量的不同化学键， 采用不同“切断”方法，可分析得到不同的合 成路线和起始原料，对此进行优化即可得到相 对合理的合成方法。这种采取逆合成分析法来 设计合成路线可采取计算机辅助的方法。
反应中使用的绝对乙醚或THF兼起溶剂、络合剂、催化剂和保 护剂的作用，绝对乙醚是经过处理后的无水、无醇又无醛的乙 醚。
18
该反应中应该把握的重点是：a.叔醇中官能团-OH基所在的叔 碳原子是由酮原料提供的，而不是Grignard试剂所提供；b. 应用该方法可制备三个烃基不同的叔醇。所以，叔醇的拆开 有三种不同的方法。
X C1 FG C2 C 3 C 4 X=hetero atom FG=functional group
如果官能团本身的C1原子具有活性，则该试剂对应 d1或a1合成子，如果α碳原子（C2）具有活性，则为d2或 a2合成子，依此类推。官能团中电负性的杂原子被称为d0 合成子。
23
OH
NO2
OH NO2
A. 优先思考骨架的形成 一般情况下，在设计合成路线时，目标分子通常是结 构比较复杂的分子，合成的任务往往包含骨架和官能团两 方面的变化。在解决问题时，应该优先思考骨架的形成， 因为官能团也是连接在骨架上的。 B.进而联想官能团的形成 由于新骨架的反应总是发生在官能团上，或是受官能 团的影响而产生的活泼部位上，所以在优先思考骨架的形 成同时，进而要联想官能团的存在和变化。
CH3 NO2 dis(1) X OMe O CH3 NO2 dis(2) OMe O CH3 NO2 CH3 NO2
+
+
OMe O
30
OMe
COCl
3. 分析问题看整体，处理前步想后步
在判断分子的拆开部位时，无论是目标分子或中间体，都要从 整体和全局来看，每拆开一步，就包括一步反应，这步反应是 否会引起其它部位的副反应？甚至其它部位是否会遭到破坏？ 如果发生，应当采取什么措施，应该如何避免？同时，拆开前 步就应想着为下一步奠定拆开的基础。 例1 利用Williamson合成法合成异丙基正丁基醚 分析：Williamson反应的通式如下： RONa + R’X R-O-R’ + NaX
5
R.Robinsen的方法
CHO CH2COONH2CH3 COOpH=5 NCH3 O COONCH3 O 90%
+
CHO H+
+
C O CH2COO COOH
-
NCH3
O COOH
由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才 能设计出一条好的合成路线。
6
Retrosynthesis Analysis
3
O H2NOH
NOH Na/C2H5OH
NH2
1 2
)CH3 I )AgOH
)Br2 )(CH3)2NH 2
1
1
)CH3 I )AgOH 2
) 1 Br
2
1
N(CH3)2 (CH3)2N Na C2H5OH
2
)HBr )(CH3)2NH 2
) quinoline )NaOH, )HCl
(CH3)2N
R2 C O R3 R1 C R2 R3 R3 R1 C O R2 R3MgX OH R1 C O R2MgX R1MgX
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1.1 切断与合成子
切断(disconnection)：通常采取波纹线垂 直标在化学键上表示。 合成子(synthon)：分子内在的、与合成操 作相关的结构单元（目标分子化学键切断后 产生的假想的分子碎片）。 合成子虽是假想的碎片，但其表现的反应性 却实际存在，与活性中间体密切相关。
E. J. Corey
A
starting material
B
intermediates
C
C
D
target molecule
D
target molecule
7
B
A
starting intermediates material
Synthesis of methyl methacrylate
+
O
HCN ( NaCN + H2 SO4 ) diluted
34
FGA
dis Cl O CO
FGI HO O
O FGA
O dis
HO O CO Synthesis:
+
1 2
O CO
1
+
O CO
)AlCl3 HO O H2/Ni
) SOCl2 )AlCl3 TM
)Zn-Hg/HCl
2
NH2-NH2 (CH3)3COK, DMSO O
35
综上所述，合成路线的推导必须具备丰富的想 象力，为此，一方面要求掌握熟练的方法和技巧， 另一方面要求熟练地掌握大量重要的基本有机反应， 其中包括反应的实施方法、条件和机理。
dis
OH
COOCH3
+
COOCH3 FGA
CH3MgI
COOCH3 dis
+
CO2CH3
CO2CH3
FGI
CO2H
+
33
CH3OH
4.
加入官能团帮助拆开
对于比较复杂的大分子，应当广开思路，探求多种拆开法， 以便择优选用。有时即使是不太复杂的分子，直接拆开很 困难；或者是复杂分子拆开了几步后再往下拆开很困难， 但是如果在某部位添加一个适当的官能团，就会有助于顺 利地往下拆开。 例1 设计以苯为原料合成1,2,3,4－四氢化萘的合成路线 分析：苯环是平面结构，而环丁基如果要连接上去，就得迁 就苯环平面，所以，碳链应当是一个顺式烯键的衍生物， 并且链的两头应当存在有利于连入苯环的官能团才可。 于是作如下拆开和合成
有机合成化学
逆合成分析法
Retrosynthesis in Organic Chemistry
1
第一节 切断与逆合成分析法
理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、 资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得 的起始原料转化为天然或设计的目标分子。
合理的路线设计：逆合成分析法
适当的实验技术
2
有机合成，首要的任务都是设计合成路线。合成路线的 设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。任何 一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是 合理的。但是同样被认为是合理的路线之间，却有着 有效程度大小的差别。例如，1915年获得诺贝尔化学 奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成 路线，经历21步：
OH OH : OH CH FGI CH3 dis 2 CH3CHO
26
CH
CH2
CH2
CH3
CH2
CHO
例2 设计螺[5,6]-6-癸酮的合成 分析：螺[5,6]-6-癸酮分子中结构独特的部分是频哪酮结构， 而频哪酮则是由频哪醇重排获得的
O O pinacolone OH OH dis C pinacol O Synthesis 2 C O Mg-Hg C6H6 OH H2SO 4
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逆合成分析法中，根据已知的反应，假想在较大的 目标分子中将某些价键逐一打开，从而推导出 合成它应使用的较小的“碎片”(fragments)－ 原料分子和试剂分子。
对于目标大分子，决不能任意乱拆，因为每一个拆 开键的部位，应该是随后设计合成路线时连接 的部位，如果拆开的部位选错，后续合成时就 无法连接上。也就是说，正确的拆开法来自正 确的合成法。所以，只有学会合，然后才会拆。 或者说，掌握的合成反应越多，拆开各种结构 的灵活性就越大。
CN OH
CH3OH H2SO4
O
O
+ NH4HSO4
8
O
OH
O
O
OH O
OH OH
OH
OH
O
O
O
HCHO + CH3CHBrCOOCH3
CH3CHBrCOOH
9
+
O
HCN
CN OH
Synthesis of 1,5-diphenylpentan-3-ol
MgBr + O
OH
HBr
THF
Br
H2SO4
OH 1) Mg, ether 2) HCO2Et 3) H2O
10
OH
O + H OEt
MgBrBrMg源自r +OOH
11
Me AcO Me Me O NH O Me
Me O OH H
O
b
HO O
TESO O
H
I
a