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第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
有机合成——逆合成分析法及有机合成路线的设计【学习目标】1、熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理的有机合成路线2、掌握逆合成分析方法，学会有机合成推断题的解答方法 【主干知识梳理】一、有机合成的分析方法1、正向合成分析法：此法是采用正向思维方法，从已知原料入手，找出合成所需要的直接或间接的中间产物，逐步推向待合成有机物，其思维程序是：原料―→中间产物―→产品2、逆向合成分析法：此法是采用逆向思维方法，从产品的组成、结构、性质入手，找出合成所需要的直接或间接的中间产物，逐步推向已知原料，其思维程序是：产品―→中间产物―→原料3、正、逆合成分析：此法是采用综合思维的方法，将正向或逆向推导出的几种合成途径进行比较，从而得到最佳的合成路线4、逆合成分析法设计有机合成路线的思维程序(1)观察目标分子结构，即目标分子的碳架特征，以及官能团的种类和位置(2)由目标分子逆推原料分子，并设计合成路线，即目标分子碳架的构建，以及官能团引入和转化 (3)依据绿色合成的思想，对不同的合成路径进行优选5、逆向合成分析法应用例析：利用“逆合成分析法”分析由乙烯合成草酸二乙酯的过程 (1)逆合成分析思路，概括如下：(2)具体步骤如下：根据以上逆合成分析，可以确定合成草酸二乙酯的有机基础原料为乙烯(CH 2===CH 2)，通过五步反应进行合成，写出反应的化学方程式及合成路线合成反应流程图示例如下(无机试剂可任选)：A 反应条件反应物−−→−B 反应条件反应物−−→−C……―→H ①________________________________________________________________________②________________________________________________________________________ ③________________________________________________________________________ ④________________________________________________________________________ ⑤________________________________________________________________________ 【热身训练1】1、由CH 3CH==CH 2合成CH 2(OOCCH 3)CH(OOCCH 3)CH 2(OOCCH 3)时，需要经过的反应是( ) A ．加成→取代→取代→取代 B ．取代→加成→取代→取代 C ．取代→取代→加成→取代 D ．取代→取代→取代→加成2、以和为原料合成请用合成反应的流程图表示出最合理的合成方案(注明必要的反应条件) 提示：①②RCH 2CH==CH 2＋Cl 2−−→−︒C500RCHClCH==CH 2＋HCl ；③合成反应流程图示例如下(无机试剂可任选)：A 反应条件反应物−−→−B 反应条件反应物−−→−C……―→H二、有机合成路线的设计 1、常见有机物的转化关系若以乙醇为原料合成乙二酸(HOOC —COOH)，则依次发生反应的类型是消去反应、加成反应、水解(或取代)反应、氧化反应、氧化反应 2、有机合成路线设计思路3、常见的有机合成路线 (1)一元化合物合成路线：R —CH===CH 2−→−HX R —CH 2—CH 2X ∆−−−→−溶液NaOH R —CH 2—CH 2OH []−→−O R —CH 2—CHO []−→−O R —CH 2—COOH −−−−→−∆醇、浓硫酸、酯 (2)二元化合物合成路线CH 2===CH 2−→−2X CH 2X —CH 2X ∆−−−→−溶液NaOH HOH 2C —CH 2OH []−→−O OHC —CHO []−→−O HOOC —COOH −−−→−一定条件链酯、环酯、聚酯(3)芳香化合物合成路线①∆−−−→−溶液NaOH②光照−→−2Cl ∆−−−→−溶液NaOH −−−−→−∆醇、浓硫酸、芳香酯4、解决有机合成题的基本步骤第一步：要正确判断合成的有机物属于何种有机物，它带有什么官能团，它和哪些知识、信息有关，它所在的位置的特点等第二步：根据现有原料、信息和有关反应规律，尽可能合理地把目标有机物解剖成若干片段，或寻找官能团的引入、转换、保护方法，或设法将各片段(小分子化合物)拼接衍变，尽快找出合成目标有机物的关键和突破点。
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：原料( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HJCO L M N多路线逆合成分析示意图在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键及环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
在这类合成子中，带负电的称为给予合成子（donor synthon ）,简称为d 合成子；带正电的称为接受合成子（acceptor synthon ）,即a 合成子。
与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。
依照官能团和活性碳原子的相对位臵将合成子进行编号分类。
2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +C X C C +MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C C OC +C O ：COOEtC O OCOOEtCH 2CH 2COOCH 3如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果 -碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。
如果 -碳原子C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。
官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。
没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。
常见合成子和等价试剂2．逆合成转变逆合成转变是产生合成子的基本方法。
这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey 将这种结构称为逆合成子(retron)。
CCC CCCX 12345X=杂原子FG=官能团abO+H OH上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同常用的逆合成转变法是切断法(disconnection缩写dis)。
它是将目标分子简化最基本的方法。
切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。
究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。
一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。
2．逆合成转变逆合成分析法虽然涉及以上各方面，但并不意味着每一个目标分子的,逆合成分析过程都涉及各个过程。
例如，2-丁醇的两种切断OH H(a)+C2H5(d)CH3CHO C2H5MgBraadisCH3(d)CH3CH2CHOCH3MgBr OHOH(a)bdisb+第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。
对于叔醇的切断虽然，disb 的逆合成路线比disa 短，原料也比较容易得到。
6.1.2逆合成分析方法介绍将目标分子经过一系列逆合成操作使之简化，最终得出与市售原料结构相同的分子。
如何进行逆合成操作？这里介绍根据目标分子的结构特征，用与其相应的理论、知识和反应进行逆合成操作的一般方法，掌握这些方法对初学者是佷重要的。
1.逆合成分析法的一般策略 1) 在不同部位将分子切断分子切断部位的选择是否合适，对合成的成败有决定性影响。
当分子有一个以上可供切断的部位时，更多的情况是在某一部位切断比在其他部位优越，甚至改在其他部位切断会导致合成的失败。
因此，必须尝试在不同部位将分子切断，以便从中选择最合理的合成路线。
例如：【例1】对 （3,4-甲二氧苯基苄基甲酮）的逆合成分析（以下简称分析）。
OHMeMea b d i s a d i s bMeMeMgIMe OHFGIOHM ea 'b 'MeMe O MeMeOH FGIBrFGIOH+O OO abdisaO OCH 2O+O OBrO+烷基溴 路线(a)OOOO苯环被活化酰氯比烷基卤活泼 路线(b)在醇钠存在下，烷基卤脱去卤化氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择b 处切断。
2)在逆合成转变中将分子切断有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体，而这例 3 对 分析O【】Oab disadisbOX++ONa O X ++个前体在形成后，又经历了不包括分子骨架增大的多种变化才成为目标分子，因此，应先将目标分子变回到那个前体，然后进行切断。
例如：3)加入基团帮助切断有些目标分子要加入某些基团（或官能团）才能切断，从而找出正确的合成路线。
合成:例 4 对CH 3CHCH 2CH 2OH分析【】CH 3CHCH 2CH 2OHCH 3CHCH 2CHOCH 3CHOH CH 2CHOCH 3CHOCH 3CHO++例 5对H 3C CCH 33COCH 3分析】【OOH OHO2例 6【】对分析MgXHOOH+O+FGA2342OO②②在进行逆合成转变时，可以省去亲核体和亲电体过程，对逆合成转变进一步简化。
CH 33CH 3CH 33CH 3CH 33CH 3OCH 3CH 3O+CH 3IHCH 3CH 3COOHCH 3CH 3COOHOCH 3CH 3O O O+FGIFGAdisFGAdisCH 33O OO+3CH 33OCO 2HW-K 还原CH 33CO 2H34CH 3CH 3O CH 3CH 3OCH 3还原CH 33OHCH CH 33CH 3CH 3I 2hoCCH 3CH 3CH 3Me3CO在目标分子中引入羟基帮助切断：【】例 7 对CH 3CH 3CH 3分析例 8 对Ph分析【】PhPhOH PhOHPh OHH 2O_Ph Ph+Ph OHH 2O_PhPh(无生成)合成: 在目标分子中引入酯基帮助切断。
例如，N-甲基哌啶酮的切断：利用Michael 反应进行合成。
4)在杂原子两侧切断碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可考虑选用这一策略。
例如:PhOHBrMgPhO +PhH 2O_ Me 2COH 2OOHBrPhMg, Et 2O,①③例 9 对分析NO H 3C 】【CH 3NH 2+CO 2Et CO 2EtNOH 3C NOH 3C CO 2EtNH 3C CO 2EtCO 2Et【】例11 对分析CH 2CH 2CH 2CH CH 2O CH 2CH 2CH 2CH CH 2OC OOHCH 2CH 2CH 2CH CH 2Br+O O【】例12对分析OOO +HOHOHO HOHOHO2HCHO +H C C HHO HOHOHO2HCHO H C C HNa, 液氨，oC 190~220Na C C Na H 2, Pd/C 4OOCH 3CH 3OCH 2CHCH 3 HCl 2【】例13对分析合成有以下两种方法： 方法一此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。
方法二CH 3CH 3OCH 2CHCH 3 HCl 2CH 3CH 3CH 2CHCH 3O +CH 3CH 3OH CH 2CHCH 3OCH 3CH 3OCH 2CCH 3NOH CH 3CH 3CH 2CCH 3O +CH 3CH 3OH ClCH 2CCH 3CH 3CH 3OCH 2CCH 3CH 3CH 3CH 2CCH 3O +CH 3CH 3OH ClCH 2CCH 3NH 2OHNa, EtOH or LiAlH 4CH 3CH 3CH 2CHCH 3O NH 2CH 3CH3CH 2CHCH O +CH 3CH 3OH CH 2CHCH OCH 3CH 3CH 2CHCH 3O 233CH 2CHCH 3NNa O OCH 3CH 3CH 2O CHCH 3NOONH 2NH 22_【】例14 对(取代芳胺) 分析N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2NCF 3N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2N3FGIClNO 2O 2N3ClCF 3HN(CH 2CH 2CH 3)2+Cl3FGICl3FGICl33disdis目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反应引入。
在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位臵。
经卤素交换反应可将—CCl3转变为—CF3，而—CCl3可以从—CH3的彻底卤代得到。
甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基阶段引入对位氯原子。
合成：5)围绕官能团处切断官能团是分子最活跃的地方。
合成：Cl3323Cl323SbF 3Cl3ClNO 2O 2N 3324N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2N3COOH【】例15 对分析COOHBrOHCO+ClOFGIFGIFGIdisO+CCl OFGAdis6)变不对称分子为对称分子某些目标分子表面看起来是不对称的，实际上是潜在的对称分子。
例如：(CH 3)2CHCH 2CCH 2CH 2CH(CH 3)2OC C CH 2CH(CH 3)2H C C H1 NaNH 224(CH 3)2CHCH 27）利用分子的对称性进行切断一些目标分子常含有一定的对称因素，如对称面、对称中心等。
