磷脂酶A2及脂蛋白相关磷脂酶A2与动脉粥样硬化相关疾病的研究进展_何建新

doi ：10．3969／j．issn．1006-5725.2014.07．052作者单位：510010广州军区广州总医院心血管内科（何建新）；510120广州市，广东省中医院心血管科（徐丹苹）通信作者：徐丹苹E-mail ：xudanping＠hotmail．com磷脂酶A2及脂蛋白相关磷脂酶A2与动脉粥样硬化相关疾病的研究进展何建新徐丹苹具有分泌功能的磷脂酶A2（sPLA2）和脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是循环水平与酶活性相关的两种物质，它们已经被证实为心血管相关风险的生物标记物，不管是在健康人身上还是在冠心病患者身上，都有临床研究证实［1－6］。

1磷脂酶A2的结构及生物学形态磷脂酶A2超家族由12个亚型组成，包括特异性的GIII sPLA2，这些蛋白相对分子量16kDa 及有三维结构［7－9］。

由于基因编码GIIA sPLA2和GV sPLA2接近人类染色体同源区域，这些组成可能表现为一个基因簇。

尽管人类的sPLA2同功酶有共同特征，但它们在不同的蛋白质和特定的组织上表现出各种特异的酶的属性。

每个同种功能作为酶和配位体受体，控制和转换生物效应或调节酶的行动［10－11］。

生物效应包括各种角色生理的和病理生理的条件，包括炎症性疾病，如动脉粥样硬化和风湿性关节炎［12］。

对于链接蛋白sPLA2，M-type 受体（PLA2R1）是sPLA2最特异的受体。

PLA2R1是一种Ⅰ型膜蛋白，分子量为180kDa ，属于其超级家族中的C 型凝集素［13］。

它有一个简单跨膜区，一个胞质尾区和一个包含N 端半胱氨酸有外细胞区域，一个纤维连接蛋白，8个明显的C 型外凝集原串联反复。

但目前，PLA2R1的生物学功能，其内在的配体与其他非哺乳动物的sPLA2同工酶，以及相关的信号通路仍不明确。

2磷脂酶A2与动脉粥样硬化磷脂酶A 在脂蛋白的磷脂质和细胞膜中进行水解sn-2ester 酯键，包括结构和功能的转换，从而促使炎症的反应。

哺乳动物的sPLA2是由以下亚型组成：ⅠB ，ⅡA ，ⅡC ，ⅡD ，ⅡE ，ⅡF ，Ⅲ，Ⅴ，Ⅹ，其中ⅡA ，ⅡD ，ⅡE ，Ⅲ，Ⅴ和Ⅹ亚型影响人类动脉粥硬化的形成。

这些同源异构体之间虽然结构不同，但它们有共同的作用机制：都需钙的催化，存在若干个二硫化物的桥梁，从而形成了一个非常稳定的三维结构。

而在动脉粥样硬化的形成过程中，磷脂酶A2与各种生理和病理的作用相关，包括脂质的吸收，细胞的分裂增殖，心肌损伤，肿瘤形成等等。

正因为这样，磷脂酶A2的活性涉及胆固醇的平衡，目前临床上的研究更多的集中在，磷脂酶A2家族中的Lp-PLA2的动脉粥样硬化与心血管疾病风险相关性的研究，磷脂酶A2的临床研究较少。

3Lp-PLA2的结构与生物学形态Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，并受炎性介质的调节，人循环中的Lp-PLA2以与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2／3与低密度脂蛋白结合，1／3与高密度脂蛋白、极低密度脂蛋白结合［14］。

正是因为它有这样的生物学特性，所以能够水解氧化低密度脂蛋白（oxLDL ），导致动脉粥样硬化部位产生大量的溶血卵磷脂和游离的氧化脂肪酸等水解产物，引起单核细胞趋化，内皮功能障碍，诱导内皮细胞表达白细胞黏附因子、血小板源性生长因子和表皮生长因子，从而导致炎症的发生。

4Lp-PLA2与颈动脉粥样硬化疾病的相关性研究Lp-PLA2与颈动脉粥样硬关系的相关文献系统评价提示，若Lp-PLA2升高，OR 1．16，95％CI ：1．02～1．31，P ＝0．018，若Lp-PLA2不升高，则OR ：1．07，95％CI ：1．07～0．95，P ＝0．262，提示Lp-PLA2活性与与颈动脉粥样硬化相关，其次颈动脉粥样硬化与性别有关，但Lp-PLA2活性与性别无关。

sPLA2活性模型中没有透露任何重要的非线性与颈动脉粥样硬化的关系。

sPLA2活性和颈动脉粥样硬化之间的关系仍然受多个风险因素的影响，如抗高血压药物和他汀类药物使用（OR ：1．23，95％CI ：1．05～1．44，P ＝0．007）。

Dallit Mannheim等用免疫印迹及免疫染色法，检测了167例颈动脉粥样硬化患者的Lp-PLA2水平，观察稳定斑块氧化应激、炎症反应和量化了NAD （P ）H 氧化酶活性，低密度脂蛋白（LDL ）免疫反应性、巨噬细胞和胶原蛋白染色。

lysoPC 浓度测定在55斑块使用液相色谱串联质谱分析。

结果提示：颈动脉粥样硬化有症状患者Lp-PLA2水平表达明显高于无症状患者（1．66±0．19vs．1．14±0．10，P ＜0．05），且主要病变核心在于低密度脂蛋白和巨噬细胞。

同样的，Lp-PLA2表达和胶原含量的相关性，在有症状的颈动脉粥样斑块患者中比无症状的患者要低［（9．1±2．2）vs．（18．5±1．7），P ＜0．001］［15］。

颈动脉粥样硬化是多因素疾病，但目前研究并未明确其发病机制。

近几年炎症在动脉粥样硬化的发生发展进程中起重要作用的观点被不断的证实。

其中炎症因子Lp-PLA2，因为其有氧化修饰LDL ，生成促炎物质溶血磷脂酰胆碱的作用，促进一系列的内皮炎症反应，而受到研究颈动脉粥样硬化的研究者的重视。

目前，颈动脉内中膜厚度的检测作为研究动脉粥样硬化的有效途径已被广泛接受，而Lp-PLA2有望成为另一个评估指标，作为颈动脉斑块形成与相关风险评估的指标。

但目前，颈动脉粥样硬化斑块与Lp-PLA2相关研究的临床文献报道较少。

5Lp-PLA2与心血管疾病相关风险关系研究高水平的GIIA sPLA2可以预测稳定冠心病患者的不稳定心绞痛［16］，冠心病患者急性心肌梗死患者的全因死亡率。

在流行病学研究中，两组高sPLA2浓度和sPLA2活性人群的心血管疾病事件发生率高于健康人［17］。

某些GIIA-sPLA2编码基因的多态性（snp ）PLA2G2A 浓度与血清GIIA-sPLA2被证实与心血管事件有相关性［18］。

因·综述·其炎症的介导作用，能促使血小板活化因子生成，有促进血小板聚集、中性粒细胞和单核细胞趋化、白三烯等炎症介质释放等作用，进而促进血栓形成和炎症反应，但是最近研究证实，其更大的作用在于促进动脉粥样硬化的发生与发展，因此被提出可作为心血管疾病相关风险的预测指标。

Thompson等［3］通过分析79036例患者的32个前瞻性研究，研究了Lp-PLA2浓度和活性与心血管疾病事件的关联。

该研究显示，总体而言，冠心病和缺血性中风风险随着Lp-PLA2活性或浓度的增加而增加，也与年龄、性别、基线血管疾病的历史和其他非脂质和脂质风险因素相关。

冠心病事件的风险比为1．10（95％CI：1．05～1．16）。

所以，相关因素分析提示，Lp-PLA2活动与冠心病稳定型心绞痛的冠脉事件之间的关联是有显著意义的。

Lp-PLA2质量是预测冠心病事件的参与者。

后续这个荟萃分析，从护士健康研究方面报道，Lp-PLA2活动与事件相关的心肌梗死（相对危险度1．75，95％CI：1．75～1．09）。

经多变量调整后脂质和炎症为风险因素［4］。

研究认为Lp-PLA2水平升高与主要不良事件发生率增高相关，而且该相关性独立于传统冠状动脉粥样硬化心脏病危险因素。

在Lp-PLA2水平和已知风险因素的相关性研究方面，有研究提示性别的相关性。

有研究招募了来自北京中国队列研究，共有1471例参与研究（688例男性），了解Lp-PLA2活动水平和Lp-PLA2活动与已知危险因素之间的相关性，比较性别差异。

结果显示，Lp-PLA2活动和已知的心血管疾病的风险因素在男性和女性不同，男性高于女性。

Lp-PLA2活动表现出的性别差异同样表现在这个队列的心血管相关风险中［19］。

该研究结果为Lp-PLA2预测心血管风险提出了更为细化的性别差异因素。

5展望作为动脉粥样硬化疾病相关的两个不同的但又有一定相关性的生物学标记物，对磷脂酶A2及其起家族成员Lp-PLA2进行研究，目的是为了未来更好的对动脉粥样硬化疾病进行短期和长期的管理，包括风险管理，治疗策略等，根据其结构及生物学特性的差异，寻求不同的干预靶点，如降低相关胆固醇水平，开发相关抑制剂等，从而在更前的源头寻找对动脉粥样硬化疾病的干预，控制动脉粥样硬化的进展及减少相关心血管事件的发生。

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