KDIGO指南解读_特发性膜性肾病治疗

膜性肾病（MN）的治疗：2021、2020、2012版KDIGO指南对照解读来啦！自从改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）肾小球肾炎临床实践指南问世以来，给全球肾内科临床医生的诊疗行为带来极大的影响与帮助。

近十年来，肾脏疾病的诊断与治疗一直在不断更新，新疗法层出不穷。

本期我们一起来梳理下，从2012 年、2020 年、2021 年，三版 KDIGO 指南对于膜性肾病的诊疗有哪些更新。

MN：膜性肾病；NS：肾病综合征；PLA2R-Ab：抗磷脂酶A2受体抗体；TSHD7A-Ab：抗1型血小板反应蛋白7A域抗体；CNI：钙调神经磷酸酶抑制剂；eGFR：估计肾小球滤过率；IMN：特发性膜性肾病图 1：2012 年、2020 年、2021 年 KDIGO 指南 MN 章节比较与 2020 年草案版相比，2021 年正式版指南对于评估疾病进展风险的实验室指标有较大改动。

指南再次明确，蛋白尿小于3.5g/d、血清白蛋白＞30 g/L（BCP 或免疫学测定）、eGFR >60 mL/min/1.73 m2 的膜性肾病患者不需要免疫抑制治疗。

而对于存在至少一项疾病进展危险因素的膜性肾病患者，建议根据风险评估选择利妥昔单抗或环磷酰胺联合类固醇（激素）治疗6 个月，或使用以钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为基础的至少6 个月的治疗（图 2）。

图 2：2021 年 KDIGO 指南建议ＭＮ患者进行风险评估及其治疗选择需要注意的是，2020 年草案版指南建议治疗开始后 3 个月、6 个月检测 PLA2R 抗体水平，而新版指南则建议在治疗开始后 6 个月检测PLA2R 抗体水平，根据抗体水平决定下一步治疗方案（图 3）。

而对于难治患者，如治疗后eGFR 稳定，可尝试利妥昔单抗进行二次治疗。

3 个月后如对治疗无反应，尝试环磷酰胺联合糖皮质激素。

膜性肾病治疗指南膜性肾病（Membranous nephropathy）是一种以肾小球基底膜肾小球损伤为特征的肾脏疾病，其临床特点是肾病综合征，具有高蛋白尿、低蛋白血症和水肿等症状。

膜性肾病的治疗主要包括药物治疗和支持性治疗。

以下是膜性肾病治疗的指南：1.药物治疗：-常用的一线药物是ACEI/ARB（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂），用于控制高血压和减少肾脏蛋白丢失。

同时，它们还具有减少蛋白尿的作用。

-有些患者可能需要使用免疫抑制剂，如糖皮质激素和细胞毒药物。

糖皮质激素，如泼尼松，可减少肾小球蛋白尿和炎症反应。

细胞毒药物，如环磷酰胺和环孢素，可抑制免疫反应并降低蛋白尿。

- 对于无法耐受或无反应的患者，可考虑使用雷米刚（Rituximab）或人工免疫球蛋白（Intravenous Immunoglobulin），以减少肾小球蛋白尿。

2.支持性治疗：-对于肾功能不全的患者，特别是伴有水肿和高血压的患者，应进行液体平衡和电解质调节，以减轻症状和维持肾功能。

-高脂血症是膜性肾病患者的常见合并症，因此需要密切监测血脂并进行必要的调节，如限制饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，并使用降血脂药物。

-心血管疾病是膜性肾病患者的主要死亡原因之一，因此应进行心血管风险评估，并给予适当的预防，如使用抗血小板药物和控制血压。

3.近年来的新治疗：-近年来，人们对膜性肾病的治疗进行了深入的研究，并取得了一些新的进展。

其中包括对免疫抑制治疗的优化，如联合应用糖皮质激素和环孢素，并在需要时加入其他免疫抑制剂。

- 另外，一些新型药物如B淋巴细胞抗原（CD20）抗体奥利司他韦（Olxacarbazepine）和复显海马霉素（Remidoxyl）等，也被证实对膜性肾病具有一定的疗效。

总的来说，膜性肾病的治疗主要以控制症状、保护肾功能和降低并发症为目标。

早期诊断和治疗对于预防或延缓疾病进展非常重要。

同时，临床医生也应根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，并定期随访评估疗效和调整治疗方案。

特发性膜性肾病(IMN)的KDIGO指南7.1 膜性肾病(MN)的评估7.1.1对所有肾活检证实的MN病例应进行合理的检查以排除继发性病因。

(未分级)7.2 成人IMN免疫抑制剂的治疗选择7.2.1推荐只有表现为肾病综合征且具备以下条件之一的患者, 才考虑糖皮质激素和免疫抑制剂治疗;●至少经过6个月的降血压和降蛋白治疗的观察期, 尿蛋白仍持续大于4 g/d和超过维持在高于基线水平50%以上, 且无下降趋势。

(1B)●肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的临床表现。

(1C)●在确诊后6-12个月内血清肌酐升高≥30%, 但估计的肾小球滤过率(eGFR)不低于25-30 ml/min/1.73m2, 且上述改变非肾病综合征并发症所致。

(2C)7.2.2对血清肌酐持续>3.5mg/dl(309μmol/L)(或eGFR<30 ml/min/1.73m2)及超声显示肾脏体积明显缩小者. 例如长度小于8cmm 或出现严重的合并症或潜在的危及生命的感染, 建议避免使用免疫抑制治疗。

(未分级)7.3 IMN的初始治疗7.3.1我们推荐初始治疗包括口服和静脉糖皮质激素(每月交替)以及口服烷化剂, 疗程6个月。

(1B)7.3.2建议首选环磷酰胺, 次选苯丁酸氮芥。

(2B)7.3.3除非肾功能出现恶化或肾病综合征引起严重、致残或者威胁生命的临床表现, 初始治疗结束后, 如果没有临床缓解, 我们推荐至少再持续治疗6个月再考虑是否治疗失败。

(1C)7.3.4只有在病人存在肾功能快速恶化(1-2个月观察期内的血肌酐翻倍)且没有大量蛋白尿(>15g/d)时才考虑进行重复肾活检。

(未分级)7.3.5根据病人的年龄和eGFR水平调整环磷酰胺或苯丁酸氮芥的剂量。

(未分级)7.3.6我们建议每日(非周期性)服用烷化剂可能同样有效, 但出现毒副作用的风险增加, 尤其是使用剂量>6个月时。

(2C)7.4 IMN初始治疗的替代治疗方案: 钙调磷酸酶抑制剂(CNI)治疗7.4.1对未选择上述治疗方案或有禁忌证的符合初始治疗标准的患者(如7.2.1推荐), 推荐使用环孢素A或他克莫司至少6个月。

742019.11基础研究特发性膜性肾病诊治进展孙　贤浙江省嘉善县第一人民医院 浙江省嘉兴市 314100【摘　要】特发性膜性肾病（IMN）近年来患病率逐渐升高，其病因及发病机制尚不明确。

明确诊断IMN 不仅需要肾穿刺活检，更需要结合患者病史及实验室检查，排除继发性膜性肾病（SMN）。

KDIGO 指南推荐对于需要激素及免疫抑制剂治疗的IMN，初始治疗首选激素联合环磷酰胺（CTX），替代方案可选择激素联合神经钙调蛋白抑制剂（CNI），如环孢素（Cs）或他克莫司（FK506）。

IMN 患者预后差异较大，其治疗应个体化。

【关键词】特发性膜性肾病；诊断；鉴别诊断；治疗膜性肾病（membranous nephropathy ，MN ）根据病因可分为特发性膜性肾病（Idiopathlic membranous nephropathy ，IMN ）及继发性膜性肾病（secondary membranous nephropathy ，SMN ），患病率较高，在我国成人肾病综合征（nephrotic syndrome ，NS ）的常见病因中约占20%[1]。

IMN 属于原发性膜性肾病，其发病原因及发病机制至今尚不明确。

IMN 好发于中老年，男性多见，起病隐匿，约80%表现为肾病综合征，其余则症状不典型，且激素敏感性较差，预后差异大。

近年来，肾活检资料显示，IMN 的患病率呈逐年上升趋势。

本文就IMN 近年来的诊治进展作简要综述。

这就要医护工作者需加大临床医学检验的科普工作，使患者能够明晰药物、饮食对检验结果带来的偏差，同时积极履行医护职责，特别是住院治疗的患者应履行提醒义务，督促患者规范自身行为。

（2）在患者标本的处理阶段暴露出的较大问题为时机与部位不准确，占比高达总失误例数的20.7%。

就这一检验的影响因素的分析而言，多为主观因素所导致。

这就要求在临床医学检验的质量控制中，应从患者自身的年龄、性别、运动、情绪等因素进行统筹控制，有效地降低不良因素对临床检验质量的影响。

另⼀项纳⼊73例原发性膜性肾病患者，对⽐他克莫司联合激素及环磷酰胺联合激素治疗MN的疗效及安全性的多中⼼RCT研究（中国）显⽰：在治疗过程中（12个⽉），他克莫司单药组与环磷酰胺组患者发⽣完全缓解及部分缓解患者⽐例相似，治疗结束后，他克莫司组80%的患者达到缓解。

值得注意的是他克莫司组发⽣尿路感染的风险显著低于环磷酰胺组，且⽆严重肺部感染的发⽣，环磷酰胺组发⽣1例严重肺部感染。

环磷酰胺治疗会增加特发性MN患者恶性肿瘤发⽣风险。

⼀项纳⼊272例特发性MN患者，中位随访时间为6.0年，评估MN患者使⽤环磷酰胺相关的恶性肿瘤风险的研究结果显⽰：环磷酰胺可使特发性MN患者恶性肿瘤的发⽣风险增加3倍，环磷酰胺治疗组恶性肿瘤的发⽣率为21.2/千⼈/年，⽽⾮环磷酰胺组的发⽣率为4.6/千⼈/年。

⽆研究证据表明他克莫司可增加特发性MN恶性肿瘤发⽣风险，多项研究研究表明他克莫司可下调NFATc1抑制膀胱癌⽣长，靶向活化T细胞核因⼦抑制⿊⾊素瘤细胞的⽣长、迁移和侵袭，⽆⾻髓抑制、⽆⽣殖毒性（妊娠及育龄期患者可安全使⽤）、⽆膀胱毒性。

他克莫司vs利妥昔单抗他克莫司和利妥昔单抗治疗MN的机制不同。

MN的发病机制如前所述，免疫系统异常激活导致抗体产⽣，抗原抗体结合形成免疫复合物激活补体，最终导致⾜细胞损伤及蛋⽩尿的产⽣。

⽽他克莫司不仅可以发挥上游强效免疫系统抑制，全⾯阻断⾃⾝抗体产⽣，⽽且可以靶向⾜细胞TRPC6通路，抑制TRPC6的活性，抑制⾜细胞损伤，抑制synaptopodin的去磷酸化，稳定⾜细胞⾻架结构，发挥⾜细胞保护作⽤。

⽽⽣物制剂如仅作⽤B细胞的利妥昔单抗，仅可诱导CD20 B淋巴细胞的凋亡，抑制抗体的产⽣（图5）。

因此，与利妥昔单抗相⽐，他克莫司缓解速率更快，可实现早期快速缓解蛋⽩尿，减轻肾脏损伤。

图5 他克莫司与利妥昔单抗治疗MN机制在他克莫司单药研究中，他克莫司第2个⽉的总体缓解率⾼达36%，第6个⽉的总体缓解率为56%，显著⾼于⽀持治疗组；⽽利妥昔单抗第6个⽉的总体缓解率仅为35.1%，与⽀持治疗对⽐并⽆统计学差异。

膜性肾病治疗指南膜性肾病是一种常见的肾小球疾病，其特点是肾小球基膜的膜性增厚和肾小球滤过膜损伤。

该疾病被分为原发性和继发性两种类型，原发性膜性肾病并没有明确的原因，而继发性膜性肾病则由其他疾病引起，如系统性红斑狼疮、糖尿病等。

下面是膜性肾病的治疗指南。

1.原发性膜性肾病的治疗：- 糖皮质激素：对于病情较重的患者，常常采用大剂量的糖皮质激素进行治疗。

一般情况下，开始治疗时每天口服泼尼松60-80mg，然后逐渐减量至10-15mg/d，并维持治疗几个月至一年的时间。

-免疫抑制剂：如果患者对糖皮质激素不敏感或者病情进展迅速，可以考虑联合应用免疫抑制剂，如环磷酰胺或环孢素A等。

这些药物的使用需要监测血常规、肝肾功能及药物浓度等指标。

-血浆置换：对于病情急剧进展、严重水肿或肾功能急剧减退的患者，血浆置换是一种有效的治疗方法。

血浆置换可以清除体内的免疫复合物，减轻肾小球的炎症反应，并改善症状和肾功能。

-阿利西酮：一种口服免疫抑制剂，近年来被用于治疗膜性肾病。

研究表明，阿利西酮可以通过抑制B淋巴细胞的增殖和免疫球蛋白的合成来改善肾功能。

2.继发性膜性肾病的治疗：-基础疾病治疗：对于继发于其他疾病的膜性肾病，需要首先治疗其基础疾病，如系统性红斑狼疮、糖尿病等。

有效控制基础疾病的活动有助于减轻肾脏病变和改善肾功能。

-免疫抑制剂：对于继发性膜性肾病，特别是由系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病引起的膜性肾病，可以考虑使用免疫抑制剂进行治疗。

常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、环孢素A等。

-血浆置换：对于继发性膜性肾病患者，血浆置换也可以用于清除体内的免疫复合物，减轻肾小球的炎症反应，并改善肾功能。

-药物治疗：继发性膜性肾病的治疗还可以考虑使用糖皮质激素、ACE抑制剂或ARB等药物以改善肾功能和减轻症状。

无论是原发性膜性肾病还是继发性膜性肾病，治疗的原则是控制病情、改善肾功能，并预防肾衰竭的发生。

除了药物治疗，患者还需要注意饮食控制，适当减轻蛋白质和盐的摄入，合理补充营养。

膜性肾病3.1诊断：实践要点3.1.1. 兼有临床及血清学表现的患者，确诊膜性肾病可能不需要肾活检。

实践要点3.1.2. 不管是否存在PLA2Rab和/或TSHD7Aab，膜性肾病患者应评估相关病情（膜性肾病图解3）。

膜性肾病图解3 膜性肾病患者相关病情的评估·筛查恶性病变（人口学及年龄相关的）·胸片（结节病）·肾脏超声·用药史（非甾体抗炎，金制剂，青霉胺）·乙丙艾梅感染（有指征时）·抗核抗体·完整病史（全身性疾病，甲状腺疾病等）和体格检查（皮肤、关节）各国国情不同；肿瘤筛查的收获不是很高，尤其是相对年轻患者；很多医学中心会进行胸部平片或CT检查，寻找铁缺乏及要求患者必须参加胸部和结肠癌症的全国筛查计划；50-60岁以上男性进行前列腺特异性抗原的检测。

3.2预后实践要点3.2.1. 使用临床及实验室标准来评估膜性肾病患者肾功能进行性恶化的风险（膜性肾病表1）。

膜性肾病表1评估肾功能进行性恶化的临床标准低风险中风险高风险很高风险·eGFR正常，蛋白尿＜3.5g/d 和或血清白蛋白＞30g/L ·eGFR正常，蛋白尿＞4g/d或使用ACEI/ARB的保守治疗6个月后下降不大于50%·PLA2Rab＜50RU/ml·轻度低分子量蛋白尿·筛选系数＜0.15·尿IgG＜250mg/d·eGFR＜60ml/min/1.73m2*·持续6个月以上的蛋白尿8g/d·PLA2Rab＞150RU/ml†·大量的低分子量蛋白尿尿IgG＜250mg/d·筛选系数＞0.20·威胁生命的肾病综合征·不能用其他解释的肾功能快速恶化·间隔6-12个月的两次集尿标本显示大量的低分子量蛋白尿很多研究是使用血清肌酐值来指导治疗，通常以>1.5 mg/dl来定义肾功能不全。