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药品注册研制现场核查常见问题（药学研究原始记录）分析《药品注册管理办法》要求“申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责”。
作为配套的规范性文件，2008年国家食品药品监督管理局发布《药品注册现场核查管理规定》，规定应对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证，对原始记录进行审查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。
原始记录是申请人或其委托人进行了相应的研制工作的证据性文件，也是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。
申报资料中申请人或其委托人完成实验工作所使用的物料、仪器设备，采用的实验条件、实验方法、操作步骤、实验过程，观察到的现象，测定的数据，得出的结果结论等均应在原始记录中有记载和体现，是对原始记录中记载的试验内容的总结与提炼。
真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。
只有客观、准确、及时的记录整个药品研制的过程，真实地反映试验过程和结果，研究轨迹清楚、可追溯，研究过程可重复，才能证明申报资料的真实性，才能保证其申报资料的数据准确、可靠。
2000年1月3日国家药品监督管理局为加强药品研究监督工作，保证药品研究质量，发布了《药品研究实验记录暂行规定》。
明确药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料。
基本要求是真实、及时、准确、完整，防止漏记和随意涂改。
临床前研究分为药学研究和药理毒理研究。
2003年为提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全，国家食品药品监督管理局发布了《药物非临床研究质量管理规范》。
药理毒理研究尤其是安全性试验，一般是在GLP实验室完成的。
由于在GLP实验室认证和日常检查中，对其研究记录有严格的要求和审查，因此，其研究记录一般比较规范。
而药学研究单位由于没有类似这样的准入限制和日常监管，药品注册研制现场核查时经常发现一些实验室原始记录存在规范性的问题，不符合对原始记录的基本要求，有可能影响到试验结果的准确和完整。
药品研发数据是支持药品审评对药品安全性、有效性、质量可控评价的重要证据，是药品注册现场核查的重要内容［１－３］。
《药品管理法》、《药品注册管理办法》的修订与实施，赋予了药品注册核查新的定位与要求。
２０２１年国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）发布了《药品注册核查工作程序（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》，与２００８年发布的《药品注册现场核查管理规定》相比，进一步强化了药品注册核查与审评工作的衔接，进一步细化了药学研制和生产现场核查的要点［４－８］。
本文对近２年化学药品药学研制现场核查情况进行梳理，分析了研制现场核查要点的变化和常见问题，为新法实施后药品注册申请人加强药品研发管理提供思路。
Part 1、药学研制现场核查要点２０２１年发布的《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》药学研制现场核查要点（以下简称２０２１年核查要点）包括质量管理、处方工艺、样品试制、原辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）、质量控制、对照品和参比制剂、稳定性、数据可靠性９个方面，它在２００８年《药品注册现场核查管理规定》药品注册现场核查要点及判定原则药学方面（以下简称２００８年核查要点）工艺及处方研究（１. １～１. ３），样品试制（２．１～２．８），质量、稳定性研究及样品检验（３．１～３．１０），委托研究（４）的基础上，结合了我国药品研发实际和药品监管工作需要，充分吸收了ＩＣＨ，ＷＨＯ，ＰＩＣ／Ｓ等国际通行的指南内容，也更加贴合申报资料。
相关核查要点对应关系见表１。
表1 2021年与2008年药学研制现场核查要点对应关系２０２１年核查要点在如下几个方面进行了深化：①将质量管理作为一个专项进行描述，包括了组织机构与人员、研究记录、文件和记录、变更和偏差管理、委托研究５个方面的要求。
２０２１年核查要点既包含了２００８年核查要点中关于与研发工作相适应的仪器设备、场所，委托研究的相关要求，还进一步提出了建立与研究内容相适应的组织机构和质量管理体系，制订相应的管理制度或标准操作规程并遵照实施，并强调了药物进入临床阶段后的变更和偏差管理。
药物研发实验原始记录的9点要求与审核要点药物研发实验原始记录的9点要求与审核要点1、重视原始记录中的签名原始记录一般有检测人员、校核人员签名。
签名意味着签名人已对该原始记录进行了必要的校对或审核，是对原始记录进行的最后把关，以便及早发现检测人员检测的失误。
对原始记录中的任何疑点，都应在输入检验报告之前给予解决，必要时进行复测，以确保数据准确无误。
2、选择适合的检测方法CNAS要求实验室应使用适合的方法和程序进行所有检测。
实验室面对的是产品，不同的产品执行的标准不同，使用的检测方法也不同。
对于执行标准明确的产品，直接选取标准中的检测方法即可。
实际工作中，我们会遇到大量的非标产品，尤其是委托检验时，需要与客户沟通，采用满足客户需求并适用于所进行的检测的方法。
当客户未指定所用方法时，实验室应从国际、区域或国家、行业标准中发布的，或由知名的技术组织或有关科学书籍和期刊公布的，或由设备制造商指定的方法中选择合适的检测方法。
实验室制定的或采用的检测方法如能满足预期用途并经过确认也可使用。
对于这样的沟通一定要有记录备查，客户的要求与送检样品的任何差异，应在检测开始之前得到解决，并且应得到实验室和客户双方的接受。
如果客户的要求，实验室的能力和资源无法满足，则应对客户说明。
3、规范记录样品信息接收样品后，不要急于检测，要先检查样品状态是否存在影响正常检测的缺陷。
对于一些封装的样品，无法直接观察到缺陷的，打开封装发现有缺陷时，也应立即终止检验，对样品进行妥善处理并及时与客户沟通。
即便无缺陷，也应在原始记录中对样品状态进行适当描述。
4、对标准的理解要准确标准是检测工作的依据，选择正确的、现行有效的标准进行检测，是不言而喻的。
对标准的理解要准确，就不是简单的事了。
实验室是依据标准进行检测的，理解标准一定要准确。
5、有足够的信息量CNAS要求观察结果、数据和计算应在产生的当时予以记录，并要求每项检测的记录应包含充分的信息，以便在可能时识别不确定度的影响因素，并确保该检测在尽可能接近原条件的情况下能够重复。
药物研究中原始记录和数据如何管理及其注意事项总结1.简介1.1世界范围内的药品监管体系主要依赖于组织机构内部开发、生产、包装、测试、销售及监督医药产品的知识。
在评估审核过程中，默认监管当局与接受监管的企业之间存在相互信任的关系，即文件内包含的或在日常决策过程中使用的信息完整、全面和可靠。
因此，决策所基于的数据应当是可靠的，具有可追溯性、清晰可辨性、即时性、原始性和准确无误性。
1.2这些基本的ALCOA原则和用于确保数据可靠性的相关规范预期结果并非是新概念同时，业已存在高级或中级的规范性指南。
但是，近年来，在检查药品生产质量管理规范（GMP）、药物临床试验质量管理规范（GCP）及非临床研究质量管理规范（GLP）过程中，关于数据记录管理规范（GDRP）的问题数量越来越多。
毫无疑问，监管部门越来越担心数据可靠性的原因涉及多个因素，包括法规意识不断增强，行业内部的选择与适当的现阶段管控策略之间存在一定的差距。
1.3造成该等问题的因素包括相关机构未能实施有效的数据风险防范系统，或未能改进探查损害数据可靠性的情形，和/或在危害发生时未能调查和找出该等情况的根源。
例如，遵守医疗产品规范要求的组织机构在过去几十年来，一直使用经确认的计算机系统，但是未能适当地审核管理原始电子记录，或只是审核管理不完整和/或不适当的打印输出结果。
这些观察结果突出强调了业界开展下列措施的必要性：制定现代化的控制策略，在当前的业务模式中使用现代质量风险管理（QRM）和合理的科学原理（如外包和全球化），并运用当前正在使用的技术（如计算机系统）。
1.4 为了保证良好的数据管理策略，要求实施开发和加强的控制措施示例包括但不限于：■通过实施管理，使得预期结果与实际工艺能力相符，从而有效保证患者安全、产品质量及数据有效性的质量风险管理办法。
管理层应当首先制定契合当前工艺、方法、环境、人员或技术能力的切实可行的预期目标，实施良好的数据管理；■管理层根据根据监管要求监督实施的流程和分配必要的资源，以保证和改善基础设施（如，不断改善流程和方法，保证适当设计维护建筑物、设施、设备及系统；保证供电和供水可靠；提供必要的人员培训；分配必要的资源，用于监督合同执行方和供应商，确保符合质量标准）。
药物研发实验原始记录的9点要求与审核要点1、重视原始记录中的签名原始记录一般有检测人员、校核人员签名。
签名意味着签名人已对该原始记录进行了必要的校对或审核，是对原始记录进行的最后把关，以便及早发现检测人员检测的失误。
对原始记录中的任何疑点，都应在输入检验报告之前给予解决，必要时进行复测，以确保数据准确无误。
2、选择适合的检测方法CNAS要求实验室应使用适合的方法和程序进行所有检测。
实验室面对的是产品，不同的产品执行的标准不同，使用的检测方法也不同。
对于执行标准明确的产品，直接选取标准中的检测方法即可。
实际工作中，我们会遇到大量的非标产品，尤其是委托检验时，需要与客户沟通，采用满足客户需求并适用于所进行的检测的方法。
当客户未指定所用方法时，实验室应从国际、区域或国家、行业标准中发布的，或由知名的技术组织或有关科学书籍和期刊公布的，或由设备制造商指定的方法中选择合适的检测方法。
实验室制定的或采用的检测方法如能满足预期用途并经过确认也可使用。
对于这样的沟通一定要有记录备查，客户的要求与送检样品的任何差异，应在检测开始之前得到解决，并且应得到实验室和客户双方的接受。
如果客户的要求，实验室的能力和资源无法满足，则应对客户说明。
3、规范记录样品信息接收样品后，不要急于检测，要先检查样品状态是否存在影响正常检测的缺陷。
对于一些封装的样品，无法直接观察到缺陷的，打开封装发现有缺陷时，也应立即终止检验，对样品进行妥善处理并及时与客户沟通。
即便无缺陷，也应在原始记录中对样品状态进行适当描述。
4、对标准的理解要准确标准是检测工作的依据，选择正确的、现行有效的标准进行检测，是不言而喻的。
对标准的理解要准确，就不是简单的事了。
实验室是依据标准进行检测的，理解标准一定要准确。
5、有足够的信息量CNAS要求观察结果、数据和计算应在产生的当时予以记录，并要求每项检测的记录应包含充分的信息，以便在可能时识别不确定度的影响因素，并确保该检测在尽可能接近原条件的情况下能够重复。
实验室原始记录存在的问题汇总一、不良记录习惯会带来哪些问题？1将实验数据记录于纸片实验操作时，由于未携带实验记录本，有时将某些实验现象随手记录于身边的纸片或其他纸质材料的空白处，本想以后再将其转抄至实验记录本，但由于随手记录的内容一般欠详细，待需要正式记录时遗忘了其细节甚至关键内容，或小纸片根本就遗失了。
为避免上述现象发生，须养成随身携带实验记录本的习惯，或将实验操作流程打印并贴于操作台，打印时旁边留一定空间用于填写某些随想或改变的条件，待实验结束时再将其贴到实验记录本上。
2实验记录不及时有人习惯用脑子记忆当天（甚至几天）的实验过程，待空余时再将其记录于实验记录本，殊不知好记性远不如一只烂笔头，某些事情是瞬间记忆，转身即忘，或仅记住一部分，遗忘或记错的后果可能使某些重要实验现象被遗漏，有时恰巧是成功与失败的关键数据，导致与成功失之交臂。
尤其对于某些实验操作过程中临时改动的条件，若未及时记录，即使此次实验成功，日后也难以重复，因为某些细微变化根本不可能回忆起来。
兹举一例：某学者喜用脑记忆，且习惯于临时改变实验条件，某次对一个长时间未能成功的实验进行改动，居然获得成功，为完善该实验的对照条件，须重复相同实验，但由于未及时记录改变的条件，事后花费半年时间才重复出相同结果，代价之大可想而知。
3实验数据整理不及时实验数据的及时整理极为重要，否则难以从中发现实验的某些规律，也难以对后续实验的实施和调整提供正确指导。
实验者常期望在有限时间内尽可能多做一些实验，往往将实验数据简单整理，甚至不整理，即匆匆进入下一轮实验操作，结果可能导致某些实验错误持续性存在，或重复某些无意义、无价值的实验，或使应该深入的线索不能及时被发现，或导致长时间都在实验失败的痛苦中挣扎。
所以在实验中，有时快即是慢，慢也可能即是快。
养成实验后及时整理和分析实验数据的习惯，常会有意想不到的收获。
4不记载实验的年份和时间请将年份记载于实验记录上，因为转眼就是一年。
审评专家谈药学研究原始记录常见问题密度极高。
此类原始记录一般存在恶意造假的情况，一般是试验时只零散的记录了一些数据，甚至根本没有进行试验，申报资料参照模板整理完后，按照申报资料抄写原始记录，根据需要，随意的取舍，甚至编造试验及数据。
没有筛选、摸索过程和试验依据，没有失败的记录。
常常出现申报资料的信息量大于原始记录，或者申报资料的内容是正确的，而原始记录是错误的情况。
对于这类情况，在原始记录核查中会通过对试验可行性的审查、可疑数据的复查等，在现场进行确认，一经发现存在真实性问题，均按照不通过处理。
2、原始记录不规范问题解析除发现存在真实性问题的品种外，核查时还发现记录不规范，不符合原始记录基本要求的情况，存在准确性和完整性的问题。
2.1 造成原始记录不规范的主要原因包括以下几方面2.1.1事后誊写将物料量、测定数据、试验结果等随意记在一张纸上，或找一个临时的本子记录，试验完成后再誊写或整理实验记录。
不仅有可能在誊写过程中出现笔误，增大了发生错误的几率，造成结果不准确，出现申报资料与原始记录不一致的情况；甚至还有可能参照实验结果，向着自己主观判断的结果靠，给修改数据和现象“制造”了机会，造成偏差。
2.1.2 先试验后记录液相、气相等试验，对样品进行处理、进样等，打出图谱，几天后，按照图谱的信息写试验记录，试验记录日期晚于图谱日期。
这样有可能造成称样量、溶液体积、配制过程等数据的错误，影响最终结果。
2.1.3 以试验方案代替实验记录试验前将试验方案抄写在记录本上，试验过程中仅将称量、测定数据填写在相应的位置，未及时记录真实的试验过程。
这样有可能使试验过程中的一些非预期情况漏记，造成错误，影响数据和结果的准确性。
2.1.4采用模板化原始记录由于药品研制不同于药品生产和日常检验工作，存在许多不可预知的情况，不同品种的试验方法、试验过程、现象及结果往往是不同的，模板往往不能将所有的研究情况统统包括在内，在使用模板化原始记录时，对于模板不适用的非预期情况，不能如实记录，造成结果不准确。
2.2 原始记录不规范情况解析《药品研究实验记录暂行规定》中规定原始记录的内容包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容，现将各部分内容发现不规范的常见情况及原因解析如下，并对如何满足其规定要求，提供一些意见和建议。
2.2.1实验名称课题名称和实验名称，需保密的可用代号。
常见问题：一些创新药，往往采用代码，但研究过程中代码随意变更，不同研究组、委托研究等使用的代码不一致。
对于研究课题较多的研究单位，使用代号的应该有代号的管理制度及相应的文字记录，既能起到保密作用，也可以避免出现差错且可溯源。
2.2.2 实验设计或方案是实验研究的实施依据。
在试验开始之前，应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。
应该包括文献调研分析及参考文献、前期试验总结、拟解决的问题、初步的实验方法和步骤等。
2.2.3实验时间每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。
常见问题：没有记录实验日期；试验记录是活页纸，没有按照时间顺序成册（包括仪器使用记录），造成时序的混乱。
由于研制记录涉及的内容多，时间跨度长，如果没有按照时间顺序记录试验并明确的标注时间，往往会影响试验的有序开展，容易造成混乱和差错；此外，如果研究时序没有清楚的脉络，往往对现场核查造成困扰，有可能做出“存在真实性问题”的判断。
2.2.4 实验材料在首次使用或试验材料有变化时，应在相应的试验记录中加以说明；要保留实验材料的来源证明性材料：如发票、合格证、出入库记录、购货合同等；如为赠送的，要有赠送证明；自行试制或饲养的，要有试制记录、饲养记录、内部领取凭证（或交接记录）等。
常见问题：试验材料信息记录不完整，试验不能重现，准确性无法判断；物料来源资料不完整，使用数量大于购买数量等。
以下几类试验材料记录中应包括的信息如下。
2.2.4.1样品和对照品的来源、批号及效期。
常见问题：记录不完整：①方法学研究中未记录样品的批号/供试品来源信息。
不同工艺研究阶段样品的杂质情况有可能不同，在原始记录和申报资料中，进行有关物质研究时，尤其要注明所用样品的批号。
在方法开发及研究阶段，要重视所用的样品信息，记录所使用样品的批号，做到样品的可追溯性，保证方法的适用性。
②质量研究原始资料中，未见相关对照品、杂质对照品来源、批号、标化等信息，且在进行有关物质、异构体、含量测定等计算时，均未对使用的对照品纯度等信息进行标示。
③原始记录中没有原研制剂的相关信息。
④未见异构体检查时用消旋体对照品的来源记录及标化记录。
研究所用消旋体对照品多为自制，其制备记录常常在原始记录核查时，没有与其他记录同时提交。
这一情况的发生，往往反映了原始记录存档工作不规范，没有对研究中涉及的记录等及时归档，造成遗漏。
造成供试品、样品来源信息缺失的原因常见的有以下几种情况：①粗品是合成室提供，质量研究所使用的合成粗品未记录粗品来源、批号、含量等信息；②小试样品、空白辅料等由制剂室提供，空白试验、专属性试验、辅料干扰试验、强制降解试验等质量研究中使用辅料、空白、阴性空白等，原始资料中未见相关的试制记录、来源及批号。
尤其在研究复方制剂，空白处方可能不同，一定要明确空白辅料的配制情况；③外包、委托试验要注意留存试制记录、相互之间物料的交接、邮寄记录和凭证，以便溯源及作为证明性的文件使用。
尤其对原、辅料进行了特殊处理，而申报单位没有相应的条件时，更应该保存相应的证明性文件。
如某原料药微粉化处理外包完成，原始记录中缺少样品交接、微粉后样品粒度分布检测评价的相关内容，造成制剂中对原料粒度要求不够明确。
2.2.4.2 仪器设备名称、型号、仪器编号：详细记录试验所使用仪器设备的名称、型号，仪器编号，即对实验所用仪器设备可溯源。
实验室有多台同型号或同类别的仪器时，应进行编号，赋予每台仪器唯一性信息，并在实验记录中详细注明仪器使用的情况。
同一研究课题在不同仪器上同时进行同一试验项目时，尤其要在实验记录上注明各试验是在哪台仪器上进行的。
如：在质量研究中，使用大量相同型号仪器、色谱柱，实验人员仅记录了仪器型号、色谱柱填料、色谱柱长度直径等内容，但未标注具体唯一标识，造成各试验及图谱仪器使用情况无法追溯；在HPLC检测条件摸索中，更换色谱条件时，仅从图谱看，平衡时间不够，实际的情况是为节约时间，提前在另一台液相色谱仪上冲洗色谱柱；还有的出现两张图谱时间重叠情况，实际是在两台同型号的液相色谱仪上同时进行检测，但实验记录上均未详细记录，疑似存在真实性问题。
在试验中如果用到了特殊的仪器设备、器皿等，也应特别注明。
如：某试验，因样品的特殊性应采用铂金坩埚，在测定炽灼残渣时记录中没有体现，无法证明其试验过程和结果的真实性。
2.2.4.3 自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。
使用按照药典或确定的标准配置的溶液时，也应详细记录溶液的配置时间、配制过程，包括称样量、溶剂的加入体积等。
常见问题：没有记录取样量、操作步骤等，无法判断溶液浓度的准确性。
如：氯化物的鉴别试验原始记录不完整，仅写依法测定；重金属检查中，无标准铅浓度及取样量的记录；比旋度、鉴别、酸度及溶液的澄清度与颜色所使用的溶液，均无取样量及稀释过程记录。
在进行这类试验时，往往是在统一模板中记录，模板只根据质量标准规定了具体的操作方法，如：取样量、样品配制浓度、检查方法等，但在操作部分没有设计相应的空格记录上述信息。
对于缓冲溶液、流动相、储备液、标准液等即使是经常配制的，每次在配制时都应该记录各试剂的实际称样量、溶剂使用体积、简单配制步骤等，以保证数据的完整性和准确性。
对于多次使用的试剂、溶液，更应该注意要标注配制日期、效期、批号、保存条件等。
2.2.5 实验环境根据实验的具体要求，对环境条件敏感的实验，应记录当天（时）的天气情况和实验的微小气候（如光照、通风、洁净度、温度及湿度等）。
2.2.5.1没有记录环境情况，导致不确定因素增加，对于一些实验的异常情况，无法确定原因。
此外，受环境影响的试验，如无相应记录，无法判断试验的准确性。
如：含量测定为非水滴定，滴定液的温度，测定时的温度都没有相关记录；非水滴定含量项下高氯酸滴定液浓度未进行温度校正；比旋度测定一般测定温度要求20℃，原始记录无相应试验时的温度记录。
2.2.5.2稳定性试验、影响因素试验、破坏试验没有取、放样记录，没有记录样品的存放条件，未记录样品的包装情况，没有记录放样、取样时间。
如：对光敏感的试验，未记录避光情况；影响因素试验、光照破坏试验中光照试验未记录光照强度。
虽然按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，影响因素试验一般是去除包装进行试验的，稳定性试验是采用上市包装，但在进行具体试验时，尤其在考察样品稳定性的初期阶段以及包装材料筛选时应明确记录放样时样品的状态。
2.2.5.3 稳定性试验方案中规定了稳定性试验放样条件，在原始记录中没有填写具体的放样条件，只是写明了试验目的，如：加速、长期、影响因素光照、高湿、高温40℃，高温60℃等，在原始记录中没有填写具体的放样条件。
未记录放样时是否去除包装。
虽然试验方案中规定了相应的条件，但在进行试验时，要记录每个观测点的温湿度、光照等数据，观测频率要根据控制环境的设备的稳定性情况来定，并应进行过相应的验证。
2.2.5.4稳定性试验、影响因素试验取出样品后，未立即检测的，缺少样品取出后的放置方式和条件。
如：影响因素10天取样时，由于其他课题的试验正在进行，取样后未立即测定（如92.5%RH10天取样后放置至14天测定）也没有记录存放条件。
2.2.5.5热循环试验只有实验方案，无具体操作步骤。
对于热循环试验，除在实验方案中明确试验方法和步骤外，还应在试验过程中详细记录试验的操作步骤，包括温度、取放样时间等，以保证试验的可重复性，保证数据的准确性。
如热循环试验历时12天，经2℃～8℃2天，40℃2天，3次循环，条件变更无具体记录，无具体时间、条件等记录，无取样记录。
2.2.6 实验方法常规方法在首次实验记录时注明来源，简述步骤；改进、创新方法应详细记录实验步骤和操作细节。
要记录确定方法的依据，包括提供文献资料及与早期试验的关联。
在进行工艺、质量、动物试验方法学摸索试验时，应记录方法有哪些改变、改变目的、考察指标等。
2.2.7 实验过程具体操作、观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。
对于药学实验，在实验过程中应具体记录的内容为物料：固体，应记录具体的称量量；液体记录体积；溶液配制方式：加热、振摇、磁力搅拌、超声等。
工艺：物料的前处理、投入的物料名称和量、投入方式和步骤、操作步骤、各工艺参数、现象、得到的物料量、异常情况及处理等。
