芬戈莫德

·专家论坛·基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.81473110）芬戈莫德研发历程概述钮俊兴，胡立宏（中国科学院上海药物研究所，中药现代化中心，上海201203）摘要：芬戈莫德是以真菌的次级代谢产物ISP -I 为苗头化合物所研发的免疫调节剂，于2010年被FDA 批准上市，用以治疗免疫性疾病多发性硬化症。

与传统的免疫抑制剂不同，它不影响淋巴细胞的活化和增殖，主要作用于细胞表面的1-磷酸鞘氨醇（S1P ）受体来发挥免疫抑制和免疫调控作用。

本文通过梳理芬戈莫德的研发流程，阐述结构优化和改造步骤，为药物化学研究提供经验。

关键词：芬戈莫德；ISP -I ；多发性硬化症免疫调节剂中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：2095-5375（2015）12-0683-006专家简介 胡立宏，男，中国科学院上海药物研究所研究员、研究组长、博士生导师，研究工作主要涉及“基于中草药资源的药物发现”研究领域。

现任世界中医药学会联合会中药分析专业委员会理事、中国植物学会民族植物学分会理事、上海市药学会天然药化专业委员会委员、上海市口腔医学重点实验室学术委员会委员，以通讯作者身份在Journal of Neuroscience ，Chemistry &Biology ，Journal of Medicinal Chemistry ，Diabetes ，Green Chemistry ，Organic Let-ters 等国际主流刊物上发表研究论文190余篇，获得发明专利授权10余项。

2009年以“天然药物化学”研究方向获得“国家杰出青年基金”资助，并入选“中国科学院百人计划”，2012年获得了“上海市优秀学科带头人”称号。

A research and development overview of FingolimodNIU Jun-xing ，HU Li-hong（Shanghai Research Center for Modernization of Traditional Chinese Medicine ，Shanghai Instituteof Materia Medica ，Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 201203，China ）Abstract ：Fingolimod （FTY720），a novel immunomodulator agent ，is developed from ISP -I ，which is a secondary metabolites offungi.It was approved by FDA in 2012for the treatment of autoimmune disease multiple sclerosis.Unlike the traditional immunosup-pressive agents ，fingolimod exerts immunosuppressive and immunoregulatory functions mainly through interaction with shhingosine -1-phosphate （S1P ）receptors on the cell surface without affecting activation and proliferation of lymphocyhtes.This article briefly reviewedthe development process of fingolimod ，elaborate the structural optimization and transformation ，in order to provide experience for chemi-cal rsearch.Key words ：Finglimod ；ISP -I ；Multiple Sclerosis ；Immunomodulator1 背景多发性硬化症（multiple sclerosis ，MS ）是以中枢神经系统蛋白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。

网络出版时间：２０２４－０１－１０１０：３６：５１　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２４０１０８．１８３２．０５４◇研究简报◇芬戈莫德增效多黏菌素Ｂ抗铜绿假单胞菌活性的发现吴夏丽１，黄　维２，典灵辉１（１．广东医科大学药学院，广东东莞　５２３０００；２．深圳市人民医院检验科，暨南大学附属第二临床医学院，南方科技大学第一附属医院，广东深圳　５１８０２０）ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃｐｏｌｙｍｙｘｉｎＢａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａＷＵＸｉａ ｌｉ１，ＨＵＡＮＧＷｅｉ２，ＤＩＡＮＬｉｎｇ ｈｕｉ１（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄｏｎｇ ｇｕａｎＧｕａｎｇｄｏｎｇ　５２３０００，Ｃｈｉｎａ；２．ＤｅｐｔｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭｅｄｉ ｃｉｎｅｏｆＳｈｅｎｚｈｅｎＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｏｕｔｈｅｒｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＳｈｅｎｚｈｅｎＧｕａｎｇｄｏｎｇ　５１８０２０，Ｃｈｉｎａ）关键词：铜绿假单胞菌；多黏菌素Ｂ；芬戈莫德；ｐｍｒＢ；点突变ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３０７０６２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２４）０１－０１９５－０２中国图书分类号：Ｒ３７；Ｒ３７８ ９９１；Ｒ９７８ １６；Ｒ９７９ ５Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；ｐｏｌｙｍｙｘｉｎＢ；ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ；ｐｍｒＢ；ｐｏｉｎｔｍｕｔａｔｉｏｎ开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：收稿日期：２０２３－０９－２１，修回日期：２０２３－１１－２８基金项目：国际合作研究项目（ＮｏＧＪＨＺ２０２２０９１３１４２８００００１）；广东省基础与应用基础联合基金（Ｎｏ２０２２Ａ１５１５１４０１２９）；深圳市科技研发基金；深科技创新资（２０２３）５５号作者简介：吴夏丽（１９９８－），女，硕士生，研究方向：细菌与耐药监控，Ｅ ｍａｉｌ：１０１３３５６３２０＠ｑｑ．ｃｏｍ；黄　维（１９８２－），男，博士，教授，硕士研究生导师，研究方向：细菌与耐药监控，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ＿ｓｚ＠１６３．ｃｏｍ；典灵辉（１９７０－），女，药剂学博士，教授，硕士研究生导师，研究方向：药物缓控释与靶向制剂，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｄｉａｎｌｈ＠１６３．ｃｏｍ 耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（ＣａｒｂａｐｅｎｅｍｒｅｓｉｓｔａｎｔＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，ＣＲＰＡ）已被世界卫生组织列为迫切需要开发新抗生素的最优先级关键性病原体之一［１］。

一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体盐酸芬戈莫德（hydrochloride fenclonine）是一种常用的神经调节剂，用于治疗抑郁症和精神病等疾病。

其合成方法一般涉及几个重要的中间体。

首先，盐酸芬戈莫德可以通过对双丙氨基甲苯（dipropyramine）的化学反应来合成。

这个过程包括如下几个步骤。

步骤一：双丙氨基甲苯首先通过酸催化剂在乙酸甲酯（acetic methyl ester）中饱和硝化，形成相应的硝基化合物。

此反应需要加入适量的浓硫酸和硝酸。

步骤二：接下来，硝基化合物通过氢氧化钠（sodium hydroxide）的作用，在醇溶剂中进行还原反应，得到相应的氨基化合物。

步骤三：经过还原反应得到氨基化合物后，通过对其进行氯化处理，生成氯莫衍生物。

此反应需要加入适量的氯化亚砜（thionyl chloride）和五氯硅烷（silicon tetrachloride）等试剂。

步骤四：氯莫衍生物通过将其与氨（ammonia）或二甲基胺（dimethylamine）反应，进行还原反应，得到芬戈基胺。

此反应需要在高压下进行，并在其中加入一定量的氢气气氛。

步骤五：最后，芬戈基胺与盐酸反应，生成最终的盐酸芬戈莫德。

以上所述的合成方法是盐酸芬戈莫德的一种较常用的合成方法。

虽然该方法中所使用的试剂较多，合成步骤较多，但是该方法具有可行性和高产率的特点。

此外，该方法还可以通过合理地选择和改进试剂和反应条件来改进产率和纯度。

盐酸芬戈莫德的中间体包括硝基化合物、氨基化合物、氯莫衍生物和芬戈基胺。

在合成过程中，这些中间体的选择和转化反应是非常关键的。

对这些中间体的制备和转化反应进行优化，可以有效提高盐酸芬戈莫德的产率和纯度。

总的来说，盐酸芬戈莫德是一种重要的神经调节剂，其合成方法包括多个步骤和中间体。

在合成过程中，对中间体的选择和反应条件的控制是非常重要的。

进一步的研究和改进可以提高盐酸芬戈莫德的合成效率和纯度，更好地满足临床需求。

Fingolimod SUNThe Patient/Parent/Caregiver reminder guide▼This medicine is subject to additional monitoring. This will allow quick identification of new safety information. You can help by reporting any side effects you may get. You can report side effects to your doctor, or directly at .au/reporting-problems.• What FINGOLIMOD is and how it works;Fingolimod Sun contains the active substance fingolimod, which belongs to a group ofmedicines known as sphingosine 1-phosphate (S1-P) receptor modulators. Fingolimod Sun can alter the way the body’s immune system works and is used in adults, *children andadolescents (10 years of age and above) to treat relapsing remitting multiple sclerosis (MS). • What multiple sclerosis is;MS is a long-term condition that affects the central nervous system (CNS), particularly how the brain and spinal cord work. In MS, inflammation destroys the protective cover around the nerves (called myelin) and stops the nerves from working properly.The cause of MS is unknown but it is thought that an abnormal response by the body’simmune system plays an important part in the process which damages the CNS.This medicine slows down the progression of physical disability and decreases the number of flare-ups (relapses) in patients with relapsing MS.• Patients should read the package leaflet thoroughly before starting treatment and should keep it in case they need to refer to it again during treatment;• Importance of reporting adverse reactions;Reporting suspected adverse reactions after registration of the medicinal product isimportant. It allows continued monitoring of the benefit-risk balance of the medicinalproduct.Adverse reactions can be reported to Sun Pharma ANZ through email: adverse.events.aus@ or phone: 1800 726 229 or directly to TGA https://.au/safety/reporting-problems.• Patients should have a baseline ECG and blood pressure measurement prior to receiving the first dose of FINGOLIMOD;• Heart rate should be monitored for 6 or more hours after the first dose of FINGOLIMOD, including hourly pulse and blood pressure checks. Patients may be monitored with continuous ECG during the first 6 hours. An ECG at 6 hours should also be performed and, in somecircumstances, monitoring may involve an overnight stay;• Patients should call their doctor in case of treatment interruption as the first dose monitoring may need to be repeated, depending on duration of interruption and time since starting of FINGOLIMOD treatment;• Patients should report immediately symptoms indicating low heart rate (such as dizziness, vertigo, nausea or palpitations) after the first dose of FINGOLIMOD;…continued overleaf• FINGOLIMOD is not recommended in patients with cardiac disease or those taking medicines concomitantly known to decrease heart rate, and they should tell any doctor they see that they are being treated with FINGOLIMOD.• Signs and symptoms of infection, which should be immediately reported to the prescriber physician during and up to two months after FINGOLIMOD treatment.• The need to undergo cancer screening, including Pap test, and vaccination for HPV-related cancer, as per standard of care, will be assessed by the prescriber physician;• Any symptoms of visual impairment should be reported immediately to the prescriber during and for up to two months after the end of treatment with FINGOLIMOD.FINGOLIMOD is teratogenic. Women of child-bearing potential, including adolescent females, should:Be informed before treatment initiation and regularly thereafter by their physician about FINGOLIMOD’s serious risks to the foetus, and about the contraindication in pregnant women and in women of childbearing potential not using effective contraception, facilitated by the pregnancy-specific patient reminder card.Have a negative pregnancy test before starting FINGOLIMOD;Be using effective contraception during and for at least two months followingdiscontinuation of FINGOLIMOD treatment;Report immediately to the prescribing physician any (intended or unintended) pregnancyduring and up to two months following discontinuation of FINGOLIMOD treatment;• A liver function test should be performed prior to treatment initiation; liver function monitoring should be performed at months 1, 3, 6, 9 and 12 during FINGOLIMOD therapy, and periodically thereafter;• Skin cancers have been reported in MS patients treated with FINGOLIMOD. Patients should inform their doctor immediately if any skin nodules (e.g., shiny, pearly nodules), patches or open sores that do not heal within weeks are noted. Symptoms of skin cancer may include abnormal growth or changes of skin tissue (e.g., unusual moles) with a change in color, shape or size over time;• Seizure may occur. The doctor should be informed about a pre-existing history or family history of epilepsy;• Stopping FINGOLIMOD therapy may result in return of disease activity. The prescribing physician should decide whether and how the patient should be monitored after stopping FINGOLIMOD.…continued overleafSpecifically for Paediatric patients:The following should be considered:• Physicians should assess Tanner staging and measure height and weight as per standard of care;• Precautions should be taken during the first dose of FINGOLIMOD and when patients are switched from 0.25 to 0.5 mg daily;• Depression and anxiety are known to occur with increased frequency in the MS population and have been reported also in paediatric patients treated with FINGOLIMOD;• Cardiac monitoring guidance;• Patients should ensure medication compliance and avoid misuse, especially treatment interruption, and repeat cardiac monitoring;• Signs and symptoms of infection;• Seizure monitoring guidance.Things to remember about Fingolimod SUNThis medicine is under additional monitoring; consequently patients are encouraged to report side effects:If you get any side effects, talk to your doctor, pharmacist or nurse. This includes any possible side effects not listed in the CMI. You can also report side effects directly via .au/ reporting-problems. By reporting side effects you can help provide more information on the safety of this medicine.Sun Pharma ANZ Pty Ltd, ABN 17 110 871 826, Macquarie Park, NSW 2113. Ph: +61 2 9887 2600, Fax: +61 2 8008 1639. MedicalInformationandtoreportadverseevents:********************************************.Date of preparation: February 2023 FIN02/2023PAGU。

芬戈莫德分子式和结构式
芬戈莫德（Fengomethyl）是一种有机化合物，其分子式为C6H4F2O。

它可以通过一系列的化学反应来合成。

芬戈莫德的结构式如下所示：
F
\
OCH
/
F
其中，F代表氟原子，O代表氧原子，C代表碳原子，H代表氢原子。

结构式中氧原子与碳原子之间是一个双键，碳原子与氟原子之间是单键。

芬戈莫德是一个有机酮类化合物，具有两个氟原子和一个甲基基团。

它的化学性质主要受甲基基团的影响，甲基基团使其具有一定的亲疏水性。

芬戈莫德可溶于有机溶剂，而在水中的溶解度相对较低。

芬戈莫德在有机合成中有着广泛的应用，例如可以用作有机合成中的试剂、催化剂和中间体等。

它的分子结构和性质使其具有一定的反应活性，可以参与各种有机反应，如取代反应、加成反应和氧化反应等。

芬戈莫德的分子结构和性质对于研究有机化学、药物化学和
材料科学等领域具有重要的意义。

通过对其结构的调整和修饰，可以产生具有特定功能和性质的化合物，为相关领域的研究和
应用提供了有力的支持。

盐酸芬戈莫德胶囊Fingolimod英文名称: Fingolimod Hydrochloride Capsules【成分】芬戈莫德【适应症】用于治疗10岁或10岁以上患者的复发型多发性硬化（RMS）。

【规格】0.5mg(按C19H33NO2计)【用法用量】口服。

成人和10岁及以上且体重超过40kg的儿童患者：推荐剂量为每日一次，口服0.5mg。

【不良反应】♦非常常见（≥10%）：流感、鼻窦炎、头痛、咳嗽、腹泻、背痛、肝酶升高（ALT、γ谷氨酰转移酶、天冬氨酸转氨酶升高）。

♦常见（≥1 - <10%）：疱疹病毒感染、支气管炎、花斑藓、基底细胞癌、淋巴细胞减少症、白细胞减少症、抑郁症、头晕、偏头痛、视力模糊、心动过缓、房室传导阻滞、高血压、呼吸困难、湿疹、脱发、瘙痒、肌痛、节痛、虚弱、血甘油三酯升高。

♦不常见（≥0.1% - <1%）：肺炎、恶性黑素瘤、血小板减少症、抑郁情绪、癫痫发作、黄斑水肿、恶心、中性粒细胞计数降低。

♦罕见（≥0.01% - <0.1%）：淋巴瘤、鳞状细胞癌、可逆性后部脑病综合征（PRES）。

♦非常罕见（<0.01%）：卡波氏肉瘤、T-波倒置。

♦频率未知：进行性多灶性白质脑病（PML）、隐球菌感染、梅克尔细胞癌、外周水肿、治疗启动后产生超敏反应，包括皮疹、荨麻疹和神经性水肿。

【禁忌】♦免疫缺陷综合征患者。

♦机会性感染风险升高的患者，包括免疫抑制患者（目前接受免疫抑制治疗或由于既往治疗导致的免疫抑制患者）。

♦重度活动性感染、活动性慢性感染（肝炎、肺结核）。

♦活动性恶性肿瘤患者。

♦重度肝损伤（Child-Pugh C级）。

♦近6个月罹患心肌梗死、不稳定性心绞痛、卒中/短暂性脑缺血发作、失代偿性心力衰竭（需住院治疗）或纽约心脏协会（NYHA）III级/IV级心力衰竭的患者（见【注意事项】）。

♦需服用Ia或III类抗心律失常药物进行抗心律失常治疗的严重心律失常患者（见【注意事项】）。

盐酸芬戈莫德合成路线盐酸芬戈莫德是一种药物合成中常用的一种化学试剂，它广泛应用于医药工业中的药物制造过程中。

下面将介绍盐酸芬戈莫德的合成路线。

盐酸芬戈莫德的合成需要通过一系列的化学反应来完成。

合成路线如下：1. 原料准备：合成盐酸芬戈莫德的主要原料有苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、盐酸、甲醇等。

这些原料需要经过精细的处理和纯化，以保证反应的高效进行。

2. 反应一：将苯乙烯与甲基丙烯酸甲酯在溶剂的存在下进行酯化反应，生成酯化物。

3. 反应二：将酯化物与盐酸在适当的温度和压力条件下反应，进行酸解反应，生成芬戈莫德。

4. 提纯：将反应产物进行过滤和洗涤，去除杂质，并通过适当的方法进行结晶、脱溶剂等处理，得到纯净的芬戈莫德。

5. 盐酸化：将芬戈莫德与盐酸反应，生成盐酸芬戈莫德。

6. 结晶：通过适当的溶剂和结晶方法，将盐酸芬戈莫德进行结晶，得到高纯度的盐酸芬戈莫德晶体。

7. 干燥：对盐酸芬戈莫德晶体进行干燥处理，去除残留的溶剂和水分，得到干燥的盐酸芬戈莫德。

8. 包装：将干燥的盐酸芬戈莫德按照一定的规格和要求进行包装，以便储存和运输。

通过以上的步骤，盐酸芬戈莫德的合成路线就完成了。

整个合成过程需要仔细控制反应条件和操作技术，以确保产物的品质和纯度。

盐酸芬戈莫德作为一种重要的化学试剂，在药物合成和医药工业中具有广泛的应用。

它可以用于合成各种药物，如抗癌药物、抗生素、抗病毒药物等。

其合成过程中的每一个步骤都需要精确控制，以确保反应的高效和产物的纯度。

盐酸芬戈莫德合成路线是一个复杂而精细的化学合成过程。

通过逐步反应和精细处理，可以得到高纯度的盐酸芬戈莫德。

这为医药工业的发展和药物的研发提供了重要的支持。

同时，也需要科学家们不断努力，通过改进合成路线和优化反应条件，进一步提高合成效率和产物的质量。

专利名称：芬戈莫德在治疗根尖周炎中的用途专利类型：发明专利
发明人：朱玲新,肖岚,张洁,彭彬
申请号：CN201510294127.3
申请日：20150601
公开号：CN104887654A
公开日：
20150909
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了芬戈莫德（Fingolimod）在治疗根尖周炎中的用途。

本发明通过体内实验发现Fingolimod可显著抑制开髓所导致的根尖周炎病灶局部炎症细胞的浸润和骨质破坏；并通过降低S1P1和RANKL表达水平，动态调节根尖周炎灶局部RANKL/OPG比值，达到治疗根尖周炎的作用。

上述结果表明Fingolimod是一种有效治疗根尖周炎的药物，Fingolimod可用于制备治疗根尖周炎的药物。

申请人：武汉大学
地址：430072 湖北省武汉市武昌区珞珈山武汉大学
国籍：CN
代理机构：武汉科皓知识产权代理事务所(特殊普通合伙)
代理人：常海涛
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芬戈莫德可减轻麻醉手术后认知功能障碍？认知功能障碍是常见的麻醉手术并发症，尤其好发于老年患者。

芬戈莫德(FTY720)是一种1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，并且已经被报道在多种中枢神经系统疾病的动物模型上具有神经保护作用，但是否可减轻术后认知功能障碍相关报道较少。

中国中南大学湘雅第三医院张洁等的一项最新研究将小鼠通过腹腔注射D-半乳糖的方法，诱导构建加速老化模型小鼠，进行七氟醚麻醉下部分肝叶切除术，再于麻醉手术前3 h和麻醉手术后24 h 腹腔注射1 mg/kg的FTY720干预。

(1)麻醉手术后6 h进行Y迷宫实验检测发现，与未进行麻醉手术的小鼠相比，麻醉手术可明显导致小鼠空间记忆能力受损，术后2-4 d进行黑白箱实验检测发现，麻醉手术导致小鼠问题解决能力和长期记忆功能受损，而FTY720能改善小鼠术后的认知功能的障碍；(2)采用免疫组织化学染色和Western blot检测显示，FTY720能显著抑制麻醉手术后6 h和3 d小鼠海马CA1区小胶质细胞的过度激活，并下调海马突触相关蛋白PSD95和GluR2的表达；(3)上述结果提示，芬戈莫德(FTY720)改善D-半乳糖诱导的衰老小鼠术后认知功能障碍。

文章研究成果发表在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2020年7月第7期。

文章摘要：认知功能障碍是常见的麻醉手术并发症，尤其好发于老年患者。

芬戈莫德(FTY720)是一种1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，并且已经被报道在多种中枢神经系统疾病的动物模型上具有神经保护作用，但是否可减轻术后认知功能障碍相关报道较少。

实验以此观察FTY720是否能减轻D-半乳糖诱导老化小鼠的麻醉手术后认知功能障碍。

将小鼠通过腹腔注射D-半乳糖的方法诱导加速老化模型小鼠，进行七氟醚麻醉下部分肝叶切除术，再于麻醉手术前3 h和麻醉手术后24 h腹腔注射1 mg/kg 的FTY720干预。

(1)麻醉手术后6 h进行Y迷宫实验检测发现，与未进行麻醉手术的小鼠相比，麻醉手术可明显导致小鼠空间记忆能力受损，术后2-4 d进行黑白箱实验检测发现，麻醉手术导致小鼠问题解决能力和长期记忆功能受损，而FTY720能改善小鼠术后的认知功能的障碍；(2)采用免疫组织化学染色和Western blot检测显示，FTY720能显著抑制麻醉手术后6 h和3 d小鼠海马CA1区小胶质细胞的过度激活，并下调海马突触相关蛋白PSD95和GluR2的表达；(3)上述结果提示，芬戈莫德(FTY720)改善D-半乳糖诱导的衰老小鼠术后认知功能障碍。