第四十三章 四环素类及氯霉素类抗生素
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第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素四环素类的基本类别 天然品(抗生素):四环素 土霉素(氧四环素) 金霉素(外用);半合成品(半合成抗生素):美他环素(甲烯土霉素) 多西环素(脱氧土霉素,强力霉素) 米诺环素抗菌作用• 广谱G+,G-,立克次体,支原体,衣原体,螺旋体,某些原虫,放线菌,布氏杆菌病,阿米巴原虫 米诺环素>多西环素>四环素>土霉素;• 绿脓杆菌,病毒与真菌无效;• 本类之间有交叉耐药性,由耐药质粒介导,产生膜蛋白,改变膜通透性抗菌机制•与细菌核蛋白体30S亚单位在A位上特异性结合,阻止aa-tRNA在该位置上的联结,阻止肽链延伸和蛋白质合成;•细胞膜通透性改变,使胞内核苷酸和其他重药成分外漏,抑制DNA复制高浓度时有杀菌作用体内过程• 四环素吸收较土霉素好;• 含多价阳离子的药物和食物可与四环素络合;• 胃液中酸度高时药物吸收良好(溶解完全);• 口服四环素与土霉素吸收量有一定限度,服药量>0.5g以上,血药浓度并不随剂量增加而提高,只增加粪便中的排泄量;• 广泛分布于各组织中,并能沉积于骨及牙,不易渗入CSF,易渗入胸腔,腹腔,胎儿循环及乳汁中;• 主要以原形经肾脏排泄,尿液浓度较高,可治疗尿路感染;• 形成肝肠循环,胆汁中浓度为血药浓度的10 ~ 20倍应用立克次体感染,支原体肺炎首选※不良反应•胃肠道反应 直接刺激恶心,呕吐,上腹不适,腹胀,腹泻,土霉素多见,与食物同服可减轻;•二重感染(菌群交替症) 婴儿,老年人,体弱者,腹部手术者,机体抵抗力低下时较易发生,以消化道念珠菌感染最多见,如鹅口疮或肠炎,较严重的是伪膜性肠炎,发病急,腹泻,脱水,休克,近年多为难辨梭菌所致,抢救宜用万古霉素或甲硝唑 常见致病菌: 真菌(白色念珠菌),金黄色葡萄球菌,大肠杆菌,变形杆菌,厌氧菌,绿脓杆菌 常见感染部位:消化道,呼吸道,泌尿道 •对骨、牙齿生长的影响易与形成期的牙齿和骨骼中的沉积钙相结合,釉质发育不全,牙齿黄染,易发生龋齿;妊娠5 个月以上孕妇服用,损及胎儿乳齿;出生后4~6个月——7岁幼儿服用,影响恒齿;抑制婴幼儿的骨骼生长停药后易恢复;孕妇,乳母及7岁以下儿童禁用•其他 长期大量口服或静脉给药,致严重肝脏损害,也能加剧原有的肾功能不全;皮疹药热等过敏反应多西环素(doxycycline,强力霉素)•抗菌作用 抗菌作用较四环素强2~10倍 对土四环素耐药的金葡菌有效,与天然四环素无明显交叉耐药性,半衰期长,不良反应轻•体内过程 脂溶性高;肠肝循环;半衰期长达20小时,可维持有效血药浓度24小时以上;药物大部分随粪便排泄•临床应用 呼吸道感染,泌尿道感染,胆道感染;对肾功能不良患者的肾外感染也可使用;霍乱不良反应常见胃肠道刺激性反应,宜饭后服用;皮疹及二重感染少见;静注过程中舌头麻木,口内特殊气味,个别有呕吐相互作用与肝药酶诱导及合用时,多西环素半衰期可缩短,为7小时左右,血药浓度降低而减效米诺环素(minocycline,二甲胺四环素)特点• 长效(半衰期约为13小时,药物在体内长期存留于脂肪组织,经尿,粪排泄量本类最低);• 高效,抗菌作用为四环素类中最强;• 应用 尿路,胃肠道,呼吸道,脓皮病,疟疾,骨髓炎,眼耳鼻喉部感染 • 不良反应 与其他四环素类基本相同,但可致可逆性前庭反应,包括恶心,呕吐,头昏,眼花及运动失调等氯霉素(chloramphenicol,chloromycetin)抗菌作用 广谱,同四环素相似而较强;G->G+,伤寒, 副伤寒杆菌及其他沙门氏菌, 百日咳杆菌,立克次体有特效,因造血系统不良反应,伤寒, 副伤寒已为喹诺酮类所替代;某些敏感菌所致的严重感染抗菌机制 核糖体50S亚基,与其发生可逆性结合后,阻止氨基酰-tRNA与核糖体结合,并抑制肽酰基转移酶的转肽反应,影响肽链的延伸•耐药性 细菌对氯霉素耐药较少,较慢,可自动消失;耐药机制,通过基因突变,也可通过R因子的转移而获得耐药性,获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶(acetyltransferase),使氯霉素灭活•体内过程 脂溶性高,口服吸收量取决于制剂颗粒粗细;肌注吸收慢,持效长;广泛分布于全身各组织及体液中,CSF浓度较其他抗生素为高,约为60%血药浓度;尿中原形药5%~15%,达有效抗菌浓度•应用 流感杆菌所致脑膜炎及其他特效的严重的感染效果最好不良反应 较严重•抑制骨髓造血机能 ※可逆的抑制骨髓造血机能较常见,反应的发生率及严重性与剂量和疗程有关,线粒体铁AU合酶的抑制,及时发现,立即停药,多能恢复;※不可逆的再生障碍性贫血,少见但死亡率高,属变态反应,与剂量疗程无直接关系,因抑制骨髓造血细胞线粒体中与细菌相同的70S核糖体 避免滥用,应用时应勤查血象; •胃肠道反应;•二重感染;•过敏反应,皮疹及血管神经性水肿;•灰婴综合征 新生儿与早产儿剂量过大时出现循环衰竭。
第42章四环素类及氯霉素类抗生素①抗菌谱广泛,属广谱抗生素,对革兰阳性菌和阴性菌均有快速抑菌作用。
②两类药也对立克次体、支原体和衣原体具有较强的抑制作用。
③其中四环素对某些螺旋体和原虫尚有抑制作用。
第一节四环素类本类药的化学结构中有菲烷的基本骨架,在酸性溶液中较稳定,在碱性溶液中易被破坏,林穿一般用其盐酸盐。
四环素、土霉素、金霉素和地美环素属天然四环素。
美他环素、多西环素和米诺环素属于半合成四环素。
[抗菌作用特点]药物的抗菌活性为:米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>四环素>土霉素。
[作用机制]本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。
对于革兰阴性菌,药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运,再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。
对于革兰阳性菌,药物进入的转运机制不十分清楚。
在胞浆内,药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合,阻止氨基酰tRNA进入A 位,阻碍肽链延长和蛋白质合成。
药物尚可使细菌细胞膜通透性改变,导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏,从而抑制细菌DNA的复制。
高浓度时也具有杀菌作用。
哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制,同时其核糖体对药物的敏感性低,所以药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。
[耐药性]耐药性产生的机制有四种:①药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强,大量生产的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用,保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响;②药物使大肠埃希菌的染色体突变,导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少,阻碍四环素药物进入菌体内;③细菌产生四环素类药物泵出基因,其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用,使军体内药物浓度降低;④细菌产生灭活酶,使药物失活。
四环素[抗菌特点]对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌,但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素和头孢菌素类,对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。
极高浓度时具有杀菌作用。
对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。
第四十三章四环素类及氯霉素类抗生素
[内容提示及教材重点]
一、四环素与土霉素
抗菌作用:广谱,对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等有效;对革兰阴性细菌的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌(如拟杆菌、梭形杆菌)都有效。
此外,对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌也有抑制作用,还能间接抑制阿米巴原虫,对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。
抗菌机制:与细菌核蛋白体30S亚基在A位特异性结合,阻止aa-tRNA的联结,阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成,还可引起细胞膜通透性改变,使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏,从而抑制DNA复制。
临床应用:对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎有良效,为首选。
对革兰阳性菌和阴性菌感染,百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染,可用新四环素作次选药。
不良反应:1.胃肠道反应 2.二重感染 3.对骨、牙生长的影响4. 长期大量口服或静脉给予可造成严重肝脏损害,也能加剧原有的肾功能不全,影响氨基酸代谢而增加氮质血症 5.引起药热和皮疹等过敏反应。
二、氯霉素
抗菌作用:对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用,且对后者的作用较强,对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强,对立克次体感染如斑疹伤寒也有效,但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。
作用机制:与核蛋白体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制蛋白质合成。
临床应用:曾广泛用于治疗各种敏感菌感染,后因对造血系统有严重不良反应,故对其临床应用现已做出严格控制。
可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染,在脑脊液中浓度较高,也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。
不良反应:抑制骨髓造血机能:一可逆的各类血细胞减少,其中粒细胞首先下降,这一反应与剂量和疗程有关;二不可逆的再生障碍性贫血,少见,但死亡率高。
此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。
也可产生胃肠道反应和二重感染。
此外,少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应,但都比较轻微。
新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭(灰婴综合征),这是由于他们的肝发育不全,排泄能力差,使氯霉素的代谢、解毒过程受限制,导致药物在体内蓄积。
[作业测试题]
一、选择题
(一)A型题
1. 下列药物中抗菌谱最广的是
A青霉素G B红霉素C诺氟沙星
D四环素E氧氟沙星
2. 四环素对下列病原体无效的是
A 肺炎球菌
B 溶血性链球菌
C 破伤风杆菌
D 炭疽杆菌
E 绿脓杆菌
3. 四环素的药代动力学特点是
A 主要在肝代谢
B 服用等量的碳酸氢钠,吸收药量增加
C 不易渗入胸、腹腔
D 胆汁浓度高,为血浓度的10~20倍
E 脑脊液浓度高
4. 长期应用广谱抗生素常引起二重感染的病原体是
A 溶血性链球菌
B 肺炎球菌
C 霍乱弧菌
D 大肠杆菌
E 白色念珠菌
5. 治疗斑疹伤寒的首选药是
A四环素B氯霉素C青霉素G
D庆大霉素E红霉素
6. 强力霉素吸收快而完全是因为
A 脂溶性大
B 脂溶性小
C 极性大
D 分子小
E 酸性强
7. 四环素类产生耐药性是由于
A 产生钝化酶
B 改变细胞膜的通透性
C 核糖体靶位结构改变
D 药酶的诱导
E RNA多聚酶的改变
8. 治疗伤寒、副伤寒的首选药是
A四环素B氯霉素C青霉素G
D庆大霉素E红霉素
9. 氯霉素最严重的不良反应是
A胃肠道反应B二重感染C骨髓抑制
D肾毒性E过敏反应
10. 口服铁剂对下列何药的肠道吸收影响最大
A异烟肼B乙酰螺旋霉素C磺胺嘧啶
D四环素E氧氟沙星
11. 在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活的药是
A多西环素B氯霉素C青霉素G
D磺胺嘧啶E多粘菌素
12. 胆道感染宜选用
A四环素B青霉素G C庆大霉素
D氯霉素E异烟肼
13. 服用四环素引起二重感染,应如何抢救
A 服用头孢菌素
B 服用林可霉素
C 服用土霉素
D 服用万古霉素
E 服用青霉素
14. 由于四环素的各种不良反应,以下哪些人应禁用此药
A 心脏病患者
B 淋病患者
C 甲肝患者
D 肺结核患者
E 孕妇、乳母
15. 革兰氏阴性杆菌引起的脑膜炎首选
A 氯霉素
B 卡那霉素
C 万古霉素
E 林可霉素E 四环素
(二)B型题
A青霉素G B四环素C氯霉素D多粘菌素B E万古霉素
16. 作用于细菌核蛋白体30S亚基,抑制蛋白质合成的是
17. 作用于细菌核蛋白体50S亚基,抑制蛋白质合成的是
18. 影响胞浆膜通透性的是
A 四环素
B 米诺环素
C 土霉素
D 强力霉素E氯霉素
19. 口服吸收大于和快于肌注的药物是
20. 约有76%病人发生可逆性前庭反应
21. 抗菌作用较四环素强2~10倍的半合成抗生素是
A 痢疾杆菌
B 病毒
C 伤寒杆菌D脑膜炎球菌E阿米巴原虫
22. 四环素类抗菌谱中不包括的是
23. 氯霉素首选治疗的疾病是由于哪种细菌引起的疾病
(三)X型题
24. 四环素的抗菌谱包括
A立克次体
B支原体
C破伤风杆菌
D氯脓杆菌
E真菌
25. 关于四环素的描述,正确的是
A属慢速抑菌药,抗菌作用较弱
B同类药物之间可有交叉耐药性
C多价阳离子可妨碍其口服吸收
D在体内分布广泛,易透过血脑屏障
E可形成肝肠循环
26. 关于氯霉素的描述,正确的是
A口服不易吸收,多注射给药
B不易透过血脑屏障
C各种细菌都能对其产生耐药性
D新生儿不宜使用
E多以原形经尿排除,故可用于泌尿系统感染
27. 氯霉素引起再生障碍性贫血系
A 与抑制骨髓干细胞有关
B 与抑制骨髓造血细胞内线粒体中70S核蛋白体有关
C 与抑制骨髓造血细胞内线粒体中50S核蛋白体有关
D 与抑制骨髓造血细胞内微粒体中70S核蛋白体有关
E 与抑制骨髓造血细胞内微粒体中50S核蛋白体有关
28. 可引起粒细胞下降的抗菌药是
A 红霉素
B氯霉素
C卡那霉素
D磺胺异噁唑
E氨苄西林
29. 天然四环素对下列病原体感染有效
A 痢疾杆菌
B 大肠杆菌
C 伤寒杆菌
D脑膜炎球菌
E阿米巴原虫
30. 氯霉素其特点是
A 是广谱抗菌药,对G+、G-均有作用
B 能通过血脑屏障
C主要通过肝脏代谢灭活
D 可产生灰婴综合症
E 为肝药酶的抑制剂
(四)英文选择题
31. The use of chloramphenicol may result in
A Bone marrow stimulation
B Phototoxicity
C Aplastic anemia
D Staining of teeth
E Alopecia
32. The most effective agent in the treatment of Rickettsia,Mycoplasma,and Chlamydia infections is
A Penicillin G
B Tetracycline
C Vancomycin
D Gentamicin
E Bacitracin
二、问答题
33. 四环素可作为哪些疾病的首选药?
34. 四环素主要引起的不良反应是什么?如何防治?
35. 对氯霉素敏感的病原体有哪些?临床应用是什么?
36. 氯霉素的不良反应是什么?
37. 强力霉素区别于同类药物的特征有哪些?
[参考答案]
(一)1. D 2. E 3. D 4. E 5. A 6. A 7. B 8. B 9. C 10. D 11. B 12. A 13. D 14. E 15.A (二)16.B 17.C 18.D 19.E 20.B 21.D 22.B 23.C
(三)24.ABC 25.BCE 26.CD 27.AC 28.BD 29.ABCDE 30.ABCDE
(四)31.C 32.B。