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第四十二章 四环素类及氯霉素类抗生素四环素类的基本类别 天然品（抗生素）：四环素 土霉素（氧四环素） 金霉素（外用）；半合成品（半合成抗生素）：美他环素（甲烯土霉素） 多西环素（脱氧土霉素，强力霉素） 米诺环素抗菌作用• 广谱G+，G-，立克次体，支原体，衣原体，螺旋体，某些原虫，放线菌，布氏杆菌病，阿米巴原虫 米诺环素＞多西环素＞四环素＞土霉素；• 绿脓杆菌，病毒与真菌无效；• 本类之间有交叉耐药性，由耐药质粒介导，产生膜蛋白，改变膜通透性抗菌机制•与细菌核蛋白体30S亚单位在A位上特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，阻止肽链延伸和蛋白质合成；•细胞膜通透性改变，使胞内核苷酸和其他重药成分外漏，抑制DNA复制高浓度时有杀菌作用体内过程• 四环素吸收较土霉素好；• 含多价阳离子的药物和食物可与四环素络合；• 胃液中酸度高时药物吸收良好（溶解完全）；• 口服四环素与土霉素吸收量有一定限度，服药量＞0.5g以上，血药浓度并不随剂量增加而提高，只增加粪便中的排泄量；• 广泛分布于各组织中，并能沉积于骨及牙，不易渗入CSF，易渗入胸腔，腹腔，胎儿循环及乳汁中；• 主要以原形经肾脏排泄，尿液浓度较高，可治疗尿路感染；• 形成肝肠循环，胆汁中浓度为血药浓度的10 ~ 20倍应用立克次体感染，支原体肺炎首选※不良反应•胃肠道反应 直接刺激恶心，呕吐，上腹不适，腹胀，腹泻，土霉素多见，与食物同服可减轻；•二重感染（菌群交替症） 婴儿，老年人，体弱者，腹部手术者，机体抵抗力低下时较易发生，以消化道念珠菌感染最多见，如鹅口疮或肠炎，较严重的是伪膜性肠炎，发病急，腹泻，脱水，休克，近年多为难辨梭菌所致，抢救宜用万古霉素或甲硝唑 常见致病菌： 真菌（白色念珠菌），金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，变形杆菌，厌氧菌，绿脓杆菌 常见感染部位：消化道，呼吸道，泌尿道 •对骨、牙齿生长的影响易与形成期的牙齿和骨骼中的沉积钙相结合，釉质发育不全，牙齿黄染，易发生龋齿；妊娠5 个月以上孕妇服用，损及胎儿乳齿；出生后4~6个月——7岁幼儿服用，影响恒齿；抑制婴幼儿的骨骼生长停药后易恢复；孕妇，乳母及7岁以下儿童禁用•其他 长期大量口服或静脉给药，致严重肝脏损害，也能加剧原有的肾功能不全；皮疹药热等过敏反应多西环素（doxycycline，强力霉素）•抗菌作用 抗菌作用较四环素强2~10倍 对土四环素耐药的金葡菌有效，与天然四环素无明显交叉耐药性，半衰期长，不良反应轻•体内过程 脂溶性高；肠肝循环；半衰期长达20小时，可维持有效血药浓度24小时以上；药物大部分随粪便排泄•临床应用 呼吸道感染，泌尿道感染，胆道感染；对肾功能不良患者的肾外感染也可使用；霍乱不良反应常见胃肠道刺激性反应，宜饭后服用；皮疹及二重感染少见；静注过程中舌头麻木，口内特殊气味，个别有呕吐相互作用与肝药酶诱导及合用时，多西环素半衰期可缩短，为7小时左右，血药浓度降低而减效米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）特点• 长效（半衰期约为13小时，药物在体内长期存留于脂肪组织，经尿，粪排泄量本类最低）；• 高效，抗菌作用为四环素类中最强；• 应用 尿路，胃肠道，呼吸道，脓皮病，疟疾，骨髓炎，眼耳鼻喉部感染 • 不良反应 与其他四环素类基本相同，但可致可逆性前庭反应，包括恶心，呕吐，头昏，眼花及运动失调等氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）抗菌作用 广谱，同四环素相似而较强；G-＞G+，伤寒, 副伤寒杆菌及其他沙门氏菌, 百日咳杆菌，立克次体有特效，因造血系统不良反应，伤寒, 副伤寒已为喹诺酮类所替代；某些敏感菌所致的严重感染抗菌机制 核糖体50S亚基，与其发生可逆性结合后，阻止氨基酰-tRNA与核糖体结合，并抑制肽酰基转移酶的转肽反应，影响肽链的延伸•耐药性 细菌对氯霉素耐药较少，较慢，可自动消失；耐药机制，通过基因突变，也可通过R因子的转移而获得耐药性，获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶（acetyltransferase），使氯霉素灭活•体内过程 脂溶性高，口服吸收量取决于制剂颗粒粗细；肌注吸收慢，持效长；广泛分布于全身各组织及体液中，CSF浓度较其他抗生素为高，约为60%血药浓度；尿中原形药5%~15%，达有效抗菌浓度•应用 流感杆菌所致脑膜炎及其他特效的严重的感染效果最好不良反应 较严重•抑制骨髓造血机能 ※可逆的抑制骨髓造血机能较常见，反应的发生率及严重性与剂量和疗程有关，线粒体铁AU合酶的抑制，及时发现，立即停药，多能恢复；※不可逆的再生障碍性贫血，少见但死亡率高，属变态反应，与剂量疗程无直接关系，因抑制骨髓造血细胞线粒体中与细菌相同的70S核糖体 避免滥用，应用时应勤查血象； •胃肠道反应；•二重感染；•过敏反应，皮疹及血管神经性水肿；•灰婴综合征 新生儿与早产儿剂量过大时出现循环衰竭。
第42章四环素类及氯霉素类抗生素①抗菌谱广泛，属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌均有快速抑菌作用。
②两类药也对立克次体、支原体和衣原体具有较强的抑制作用。
③其中四环素对某些螺旋体和原虫尚有抑制作用。
第一节四环素类本类药的化学结构中有菲烷的基本骨架，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易被破坏，林穿一般用其盐酸盐。
四环素、土霉素、金霉素和地美环素属天然四环素。
美他环素、多西环素和米诺环素属于半合成四环素。
［抗菌作用特点］药物的抗菌活性为：米诺环素＞多西环素＞美他环素＞地美环素＞四环素＞土霉素。
［作用机制］本类药物必须进入菌体内才能发挥抑菌作用。
对于革兰阴性菌，药物首先以被动扩散方式经细胞壁外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。
对于革兰阳性菌，药物进入的转运机制不十分清楚。
在胞浆内，药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A 位，阻碍肽链延长和蛋白质合成。
药物尚可使细菌细胞膜通透性改变，导致胞内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA的复制。
高浓度时也具有杀菌作用。
哺乳动物细胞缺乏主动转运四环素类药物的生物机制，同时其核糖体对药物的敏感性低，所以药物可选择性抑制细菌的蛋白质合成过程。
［耐药性］耐药性产生的机制有四种：①药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生产的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响；②药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，阻碍四环素药物进入菌体内；③细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用，使军体内药物浓度降低；④细菌产生灭活酶，使药物失活。
四环素［抗菌特点］对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，但是对革兰阳性菌的作用不如青霉素和头孢菌素类，对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。
极高浓度时具有杀菌作用。
对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。
第四十三章四环素类及氯霉素类抗生素
[内容提示及教材重点]
一、四环素与土霉素
抗菌作用：广谱，对革兰阳性的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等有效；对革兰阴性细菌的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌（如拟杆菌、梭形杆菌）都有效。
此外，对肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌也有抑制作用，还能间接抑制阿米巴原虫，对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。
抗菌机制：与细菌核蛋白体30S亚基在A位特异性结合，阻止aa-tRNA的联结，阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成，还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。
临床应用：对立克次体感染和斑疹伤寒、恙虫病以及支原体引起的肺炎有良效，为首选。
对革兰阳性菌和阴性菌感染，百日咳、痢疾、肺炎杆菌所致的尿道、呼吸道与胆道感染，可用新四环素作次选药。
不良反应：1.胃肠道反应 2.二重感染 3.对骨、牙生长的影响4. 长期大量口服或静脉给予可造成严重肝脏损害，也能加剧原有的肾功能不全，影响氨基酸代谢而增加氮质血症 5.引起药热和皮疹等过敏反应。
二、氯霉素
抗菌作用：对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强，对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。
作用机制：与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。
临床应用：曾广泛用于治疗各种敏感菌感染，后因对造血系统有严重不良反应，故对其临床应用现已做出严格控制。
可用于有特效作用的伤寒、副伤寒和立克次体病等及敏感菌所致的严重感染，在脑脊液中浓度较高，也常用于治疗其他药物疗效较差的脑膜炎患者。
不良反应：抑制骨髓造血机能：一可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关；二不可逆的再生障碍性贫血，少见，但死亡率高。
此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。
也可产生胃肠道反应和二重感染。
此外，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。
新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限制，导致药物在体内蓄积。
[作业测试题]
一、选择题
（一）A型题
1. 下列药物中抗菌谱最广的是
A青霉素G B红霉素C诺氟沙星
D四环素E氧氟沙星
2. 四环素对下列病原体无效的是
A 肺炎球菌
B 溶血性链球菌
C 破伤风杆菌
D 炭疽杆菌
E 绿脓杆菌
3. 四环素的药代动力学特点是
A 主要在肝代谢
B 服用等量的碳酸氢钠，吸收药量增加
C 不易渗入胸、腹腔
D 胆汁浓度高，为血浓度的10～20倍
E 脑脊液浓度高
4. 长期应用广谱抗生素常引起二重感染的病原体是
A 溶血性链球菌
B 肺炎球菌
C 霍乱弧菌
D 大肠杆菌
E 白色念珠菌
5. 治疗斑疹伤寒的首选药是
A四环素B氯霉素C青霉素G
D庆大霉素E红霉素
6. 强力霉素吸收快而完全是因为
A 脂溶性大
B 脂溶性小
C 极性大
D 分子小
E 酸性强
7. 四环素类产生耐药性是由于
A 产生钝化酶
B 改变细胞膜的通透性
C 核糖体靶位结构改变
D 药酶的诱导
E RNA多聚酶的改变
8. 治疗伤寒、副伤寒的首选药是
A四环素B氯霉素C青霉素G
D庆大霉素E红霉素
9. 氯霉素最严重的不良反应是
A胃肠道反应B二重感染C骨髓抑制
D肾毒性E过敏反应
10. 口服铁剂对下列何药的肠道吸收影响最大
A异烟肼B乙酰螺旋霉素C磺胺嘧啶
D四环素E氧氟沙星
11. 在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活的药是
A多西环素B氯霉素C青霉素G
D磺胺嘧啶E多粘菌素
12. 胆道感染宜选用
A四环素B青霉素G C庆大霉素
D氯霉素E异烟肼
13. 服用四环素引起二重感染，应如何抢救
A 服用头孢菌素
B 服用林可霉素
C 服用土霉素
D 服用万古霉素
E 服用青霉素
14. 由于四环素的各种不良反应，以下哪些人应禁用此药
A 心脏病患者
B 淋病患者
C 甲肝患者
D 肺结核患者
E 孕妇、乳母
15. 革兰氏阴性杆菌引起的脑膜炎首选
A 氯霉素
B 卡那霉素
C 万古霉素
E 林可霉素E 四环素
（二）B型题
A青霉素G B四环素C氯霉素D多粘菌素B E万古霉素
16. 作用于细菌核蛋白体30S亚基，抑制蛋白质合成的是
17. 作用于细菌核蛋白体50S亚基，抑制蛋白质合成的是
18. 影响胞浆膜通透性的是
A 四环素
B 米诺环素
C 土霉素
D 强力霉素E氯霉素
19. 口服吸收大于和快于肌注的药物是
20. 约有76％病人发生可逆性前庭反应
21. 抗菌作用较四环素强2～10倍的半合成抗生素是
A 痢疾杆菌
B 病毒
C 伤寒杆菌D脑膜炎球菌E阿米巴原虫
22. 四环素类抗菌谱中不包括的是
23. 氯霉素首选治疗的疾病是由于哪种细菌引起的疾病
（三）X型题
24. 四环素的抗菌谱包括
A立克次体
B支原体
C破伤风杆菌
D氯脓杆菌
E真菌
25. 关于四环素的描述，正确的是
A属慢速抑菌药，抗菌作用较弱
B同类药物之间可有交叉耐药性
C多价阳离子可妨碍其口服吸收
D在体内分布广泛，易透过血脑屏障
E可形成肝肠循环
26. 关于氯霉素的描述，正确的是
A口服不易吸收，多注射给药
B不易透过血脑屏障
C各种细菌都能对其产生耐药性
D新生儿不宜使用
E多以原形经尿排除，故可用于泌尿系统感染
27. 氯霉素引起再生障碍性贫血系
A 与抑制骨髓干细胞有关
B 与抑制骨髓造血细胞内线粒体中70S核蛋白体有关
C 与抑制骨髓造血细胞内线粒体中50S核蛋白体有关
D 与抑制骨髓造血细胞内微粒体中70S核蛋白体有关
E 与抑制骨髓造血细胞内微粒体中50S核蛋白体有关
28. 可引起粒细胞下降的抗菌药是
A 红霉素
B氯霉素
C卡那霉素
D磺胺异噁唑
E氨苄西林
29. 天然四环素对下列病原体感染有效
A 痢疾杆菌
B 大肠杆菌
C 伤寒杆菌
D脑膜炎球菌
E阿米巴原虫
30. 氯霉素其特点是
A 是广谱抗菌药，对G+、G-均有作用
B 能通过血脑屏障
C主要通过肝脏代谢灭活
D 可产生灰婴综合症
E 为肝药酶的抑制剂
（四）英文选择题
31. The use of chloramphenicol may result in
A Bone marrow stimulation
B Phototoxicity
C Aplastic anemia
D Staining of teeth
E Alopecia
32. The most effective agent in the treatment of Rickettsia,Mycoplasma,and Chlamydia infections is
A Penicillin G
B Tetracycline
C Vancomycin
D Gentamicin
E Bacitracin
二、问答题
33. 四环素可作为哪些疾病的首选药？
34. 四环素主要引起的不良反应是什么？如何防治？
35. 对氯霉素敏感的病原体有哪些？临床应用是什么？
36. 氯霉素的不良反应是什么？
37. 强力霉素区别于同类药物的特征有哪些？
[参考答案]
（一）1. D 2. E 3. D 4. E 5. A 6. A 7. B 8. B 9. C 10. D 11. B 12. A 13. D 14. E 15.A （二）16.B 17.C 18.D 19.E 20.B 21.D 22.B 23.C
（三）24.ABC 25.BCE 26.CD 27.AC 28.BD 29.ABCDE 30.ABCDE
（四）31.C 32.B。
