肝豆状核变性(Wilson病)的治疗进展

肝豆状核变性的治疗进展
马溦;刘元元
【期刊名称】《中国老年学杂志》
【年(卷),期】2015(0)9
【摘要】肝豆状核变性(HLD)亦称Wilson’s病,世界范围发病率约为3/10万,致病基因携带者约1/90,发病时间可早至3岁或迟至50岁以后。

首发症状在小年龄组以肝脏症状多见,与一般肝硬化无特征性差异,在大年龄组以神经症状多见,主要表现为椎体外系症状;角膜色素环(K-F)是由于铜沉积于角膜后弹力层所致,为HLD的特异性表现。

该病是遗传性疾病中为数不多的可治性疾病,一旦诊断应终身治疗并持续监测。

【总页数】3页(P2562-2564)
【作者】马溦;刘元元
【作者单位】吉林大学第一医院二部消化内科，吉林长春 130031;吉林大学第一医院二部消化内科，吉林长春 130031
【正文语种】中文
【中图分类】R742.4
【相关文献】
1.肝豆状核变性的中医治疗进展 [J], 于露;王艳昕
2.肝豆状核变性的诊断与治疗进展 [J], 李光明;范建高
3.肝豆状核变性诊断及治疗进展 [J], 侯枭
4.肝豆状核变性(Wilson病)的治疗进展 [J],
5.肝豆状核变性治疗进展 [J], 汪刘根;蔡永亮
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综述暴发性肝衰竭型肝豆状核变性的诊治进展吴建良，洪铭范（广东药科大学附属第一医院神经内科，广东广州510080）摘要：肝豆状核变性（Wilson's disease ，WD ），又名威尔森氏病，是一种铜代谢障碍的常染色体隐性遗传疾病。

肝损伤症状是WD 的主要临床表现形式，其中暴发性肝衰竭型肝豆状核变性（fulminant Wilson's disease ，FWD ）是WD 临床上的一种特殊类型，其具有病情进展迅速、早期诊断困难、病死率高等特点，早期的识别并采取积极治疗措施，直接影响患者的预后。

关键词：肝豆状核变性；暴发性肝衰竭；肝移植中图分类号：Ｒ575．3；Ｒ742．4文献标志码：A文章编号：2096-3653（2019）03-0456-04DOI ：10．16809/j．cnki．2096－3653．2019010205收稿日期：2019-01-02作者简介：吴建良（1991—），男，2016级在读硕士研究生，Email ：1656686997@qq．com 通信作者：洪铭范（1963—），男，教授，主任医师，主要从事神经免疫性疾病、肝豆状核变性研究，Email ：hmf9001@163．com 。

网络出版时间：2019-01-2115：05：56络出版地址：http ：//kns．cnki．net /kcms /detail /44．1733．r．20190121．1505．003．htmlProgress in diagnosis and treatment of fulminant Wilson's diseaseWU Jianliang ，HONG Mingfan *（Department of Neurology ，the First Affiliated Hospital Guangdong Pharmaceutical University ，Guangzhou 510080，China ）*Corresponding author Email ：hmf9001@163．comAbstract ：Hepatolenticular degeneration ，also known as Wilson's disease （WD ），is an autosomal recessive inherited disorder of copper metabolism．Symptoms of liver injury are the main clinical manifestations of WD．Fulminant Wilson's disease （FWD ）is a special clinical type of WD ，which is characterized by rapid progression ，difficult early diagnosis and high mortality．Early identification and active treatment directly affect the prognosis of patients．Key words ：Wilson's disease ；fulminant hepatic failure ；liver transplantation肝豆状核变性（Wilson's disease ，WD ）是一种好发于儿童及青少年的常染色隐性遗传疾病，全世界范围内患病率为1/3万，发病率为15 25/（100万·年）［1］。

肝豆状核变性治疗新进展
肝豆状核变性（Huntington's disease）目前还没有被治愈的方法，但是有一些新进展正在发生，包括以下几个方面：基因编辑：基因编辑技术已经被用来尝试修复导致Huntington's disease的基因突变，尤其是CRISPR/Cas9基因编辑技术。

这些研究还处于早期阶段，但是这种技术有可能成为一种治疗Huntington's disease的新方法。

抗体治疗：一些研究表明，通过抑制Huntington's disease 导致的蛋白质聚集可以缓解症状。

因此，正在研究开发一些抗体药物，以便减缓疾病进展和缓解症状。

细胞治疗：干细胞治疗被认为是一种治疗Huntington's disease的新方法，目前已经进行了一些初步的临床试验。

这种治疗方法的目标是通过引入健康的细胞来替换损坏的神经细胞，从而改善症状。

药物治疗：虽然目前还没有能够治愈Huntington's disease的药物，但是一些药物被用来减轻症状，包括抗精神病药物、抗抑郁药物、抗惊厥药物等。

此外，一些研究还在测试其他药物的疗效，如生长激素和维生素E等。

总之，虽然治疗Huntington's disease的方法仍然很有限，但是一些新的技术和方法正在不断出现，为治疗提供了新的希望。

肝豆状核变性的护理进展肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称Wilson病（wilson’s disease，WD），属常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。

主要是铜蓝蛋白合成不足和胆管排铜障碍，导致铜在体内过度蓄积而引起一系列临床症状，尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜等组织蓄积为重，发病率约为1／3万[1]。

临床表现复杂，症状多样，极易误诊[2，3]。

此病病情发展缓慢，治疗以驱铜、阻止铜的吸收为主，是目前对症治疗有效的遗传病之一。

其疗效与开始治疗的时间、饮食控制、是否坚持长期服药密切相关[4]，开始治疗越早，预后越好，早期治疗可使症状消失[5]，故加强对WD的护理尤为重要。

近年来，围绕此病的护理文献日益增多，本文重点就WD的护理进展综述如下。

1 心理护理1.1 对患儿的心理护理：WD病多为儿童，年龄较大的儿童对自己的疾病较敏感，情绪上表现为极度紧张、多疑，加之病情的恶性进展可能进一步加重其悲观、焦虑、抑郁及绝望心理。

因此我们应以热情和充满爱心的工作态度来建立良好的护患信赖关系，真诚而坦率地与患儿交谈，鼓励将其郁积情绪倾吐出来，对患儿的痛苦和困难表示理解，并给予安慰和帮助。

使患儿消除顾虑，树立信心，积极主动配合治疗。

同时应注意使患儿保留童年应有的嬉戏玩耍的时间和权利[6]。

对伴有精神障碍的患儿，我们应主动了解其爱好，创造一个轻松的环境，做一些有益的游戏，对患儿的怪异动作不耻笑和嘲弄。

主动联系老师、同学前来看望，增加其归属感。

多表扬其优点，增强自信心与自尊心。

患儿的情绪控制能力较差，应注意防止意外发生，要留神防范可能出现的自杀等极端行为[7]。

1.2 对患儿家属的心理护理：本病因临床表现无特异性，误诊是普遍现象[8]。

一旦确诊，又是遗传病之一，病程长，又无特效药，长期治疗带来的经济负担，加重了家庭的精神压力。

家属易产生悲观、失望心理。

我们应向家属讲解疾病相关知识，告之早期、正规的治疗可获得与正常人接近的生活质量和寿命[9]，使其增强信心，积极配合治疗。

肝豆状核变性诊治现状卢志勇;张玲【摘要】Wilson's disease (WD), which has high mortality, is an autosomal recessive disease. The aetiologi-cal agent is the loss of function or receding of ATP7B gene mutation. Clinical manifestations of WD include liver cir-rhosis, vertebral body symptoms, and corneal pigmentation. Early diagnosis and early treatment are important for pa-tients with WD. The most effective method for patients with advanced disease is liver transplantation.%肝豆状核变性(WD)是一种常染色体隐性遗传病，病死率高。

因ATP7B基因突变导致ATP7B功能丧失或减弱而致病，临床表现为肝硬化、椎体外系症状、角膜色素沉着环等，该病必须早期诊断、早期治疗，晚期患者目前最有效的方法是肝移植。

【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2015(000)015【总页数】4页(P2271-2274)【关键词】肝豆状核变性;临床诊断;治疗【作者】卢志勇;张玲【作者单位】广西中医药大学，广西南宁 530000;广西中医药大学，广西南宁530000【正文语种】中文【中图分类】R657.3肝豆状核变性又称Wilson病(Wilson disease，WD)，是一种常染色体隐性遗传病，以原发性铜代谢障碍为主要特征[1]，生理病理学改变主要是铜代谢紊乱导致过量的铜沉积于肝、脑、肾、眼关节等部位。

中医药治疗Wilson病的研究进展近年来，中医药治疗肝豆状核变性较纯西药相比疗效显著，特别是中西医结合、专病专方等研究备受关注。

本文从病因病机、辨证分型、辨证论治、中西医结合治疗、专病专方及中医药治疗机理等方面，简述中医药治疗肝豆状核变性研究概况，探讨肝豆状核变性治疗的新方法、新思路，以期进一步提高治疗肝豆状核变性的疗效。

标签：肝豆状核变性；辨证论治；中医药疗法肝豆状核变性又称Wilson病（Wilson’s disease，WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病，由于ATP7B基因突变引起体内铜异常沉积，从而出现进行性加重的肝、脑损害等临床表现，严重者可危及生命[1-2]。

本病多为隐匿起病，缓慢进展，易被长期误诊、漏诊，如不积极治疗，患者常致残、致死，故早期诊断和及时治疗对预后至关重要，治疗愈早预后愈好[3]。

对于本病西医主要用青霉胺等铜络合剂治疗，因治疗手段单一，部分患者在治疗过程中可出现病情恶化或出现嚴重的不良反应，其使用受到限制，目前尚缺乏疗效好且不良反应少的理想药物。

近年来有较多中医治疗WD有效的报道，显示出对本病治疗的良好前景。

1 病因病机中医学将WD归于臌胀、黄疸、颤症、肝风、癫狂等范畴[1，4]。

现已知本病的根本病因是先天禀赋不足，但本病临床表现复杂多变，对其病机认识至今仍未取得一致。

杨任民等[5]根据部分患者出现眼黄、尿黄、口苦口臭、舌质红、苔黄腻、脉弦数或弦滑等证候，据《内经》：“诸逆冲上，皆属于火；诸痉项强，皆属于湿”，认为铜毒内聚、肝胆湿热内蕴为本病主要病因病机。

吴登山[6]则提出WD病机为肝血不足，筋脉失养，血虚风动。

童康尔[7]认为，WD与血瘀有关，发病早期为湿热炽盛、瘀血内蕴；中晚期为气血亏虚、瘀血阻滞。

焦永琴[8]认为WD为肝的阴阳失调、气滞血瘀、气阴两虚、血运行不畅所致。

董其谦等[9]提出WD病因病机为“胆之气液不泄，胆气逆每挟铜毒累及全身各脏腑组织”。

肝豆状核变性治疗进展肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD)又称Wilson病(Wilson' s disease, WD)是常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病，是发病率较高的少数几种可治性遗传病之一，其发病机制是体内铜代谢障碍造成铜在体内各脏器尤以大脑豆状核、肝脏、肾脏及角膜大量沉着，造成沉积部位产生程度不等的功能与结构损害，临床出现如震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝脾肿大、腹水等临床表现。

如果能够获得早期的诊断和早期有效的排铜治疗，对改善患者的生活质量、降低病死率均有重要的意义。

笔者对近年来HLD的相关治疗进展作一综述。

1 中医药治疗由于HLD患者需要终身用药治疗，长期服用中医制剂对肝肾功能的影响较小，故中医药在治疗HLD方面亦起到很重要的作用。

祖国医学将该病归于“痉症”、“颤证”、“黄疽”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。

中医学认为本病因于禀赋不足、肾精亏虚、肝血不足。

肾藏精、主骨、生髓，脑为髓之海，肾精不足则髓海空虚;肝藏血、主筋，精亏血少则血不养筋，血虚生风故见智能衰退、肢体强直、震颤等神经精神障碍。

病情发展的不同阶段，由于铜毒内聚，可产生风、火、痰、淤等病理产物以致肝胆湿热内蕴，痰浊郁毒内生，淤热互结，神扰风动[1]。

表现为肢体震颇、口臭流涎、构音障碍、肝脾肿大、黄疽、角膜色素环、性格怪异等。

本病属本虚标实证，其本为肝肾亏虚;其标为风、火、痰、淤互结。

治疗应辨清标本轻重缓急。

临床可辨证分型为痰淤互结、风痰上扰型；肝胆湿热内蕴型；肝郁积聚鼓胀型；肝肾精亏、虚风内动型。

分别治以化痰活血熄风；清利肝胆通腑利湿；活血软坚、攻下逐水；滋补肝肾，育阴熄风[2]。

安徽中医学院肝豆研究组根据大多数患者具有眼黄、口苦口臭、尿黄便秘、舌质红、苔黄或黄腻、脉弦数或弦滑等症候,据《内经》有云：“诸逆冲上，皆属于火;诸痉项强，皆属于湿”，依中医辨证推断:铜毒内聚、肝胆湿热内蕴为其主要病机[3]。

肝豆状核变性诊疗新进展陈大为，张　敏 [摘要]　肝豆状核变性，又称 Wilson病（Wilson’s disease，WD），是一种由ATP7B基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。

中国WD的发病率高于西方国家。

WD会导致患者体内铜过度储积，主要影响肝脏和大脑的基底神经节，也会影响其他器官系统。

其诊断主要通过血液、尿液、肝脏病理和基因检查等明确。

基因检测还可以用来筛选患者的家庭成员。

WD是少数可用药物治疗的遗传病之一，方法包括使用铜螯合剂（青霉胺、曲恩汀、二巯基丙醇、二巯丁二酸和四硫代钼酸铵等）和减少胃肠道吸收铜的药物（锌剂）。

目前大多数治疗方法都是根据国外专家的经验和证据制定的，有必要研究和开发适合中国WD患者的治疗方案。

[关键词]　肝豆状核变性；Wilson病；遗传病；诊断；治疗 [中国图书资料分类号]　R742.4 [文献标志码]A [文章编号]　1007-8134(2019)02-0158-04 DOI: 10.3969/j.issn.1007-8134.2019.02.016Advance in diagnostic and treatment of Wilson’s diseaseCHEN Da-wei, ZHANG Min*Pediatric Liver Disease Therapy and Research Center, the Fifth Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100039, China*Corresponding authors, E-mail: gcmw2001@ [Abstract]　Hepatolenticular degeneration or Wilson’s disease (WD) is an autosomal recessive disease caused by a mutation in ATP7B gene. The incidence of WD is higher in China than that in western countries. WD may induce an excessive copper deposition in the body, primarily affects the basal ganglia of the liver and brain, and also has an impact on other organ systems. Diagnosis involves blood tests, urine tests, liver biopsy and genetic test. Genetic test may be used to screen the family members of those affected patients. WD is one of rare drug-treatable hereditary diseases. Medical treatment for WD includes use of copper chelators (penicillamine, trientine, dimercaprol, dimercaptosuccinic acid and ammonium tetrathiomolybdate) and drugs that decrease gastrointestinal copper absorption (zinc). However, the majority of treatments are formulated based on the experience of experts and evidences from other countries. It is necessary to study and develop appropriate regimens specific for Chinese WD patients. [Key words]　hepatolenticular degeneration; Wilson’s disease; hereditary disease; diagnosis; treatment 1912年，Wilson详细描述了一组同时具备神经症状和肝脏损伤的家族性病例。

幼儿罕见病肝豆状核变性的预防和治疗新进展肝豆状核变性（Wilson病）是一种罕见的遗传性代谢性疾病，主要影响肝脏和中枢神经系统。

该病主要由于肝脏无法正常排泄体内过多的铜离子，导致铜离子在体内积累，进而损害肝脏和其他器官的功能。

幼儿罕见病肝豆状核变性的预防和治疗一直是医学界关注的焦点。

近年来，随着科学技术的不断进步，对于该病的预防和治疗也取得了新的进展。

一、预防措施1. 遗传咨询和基因检测肝豆状核变性是一种遗传性疾病，主要由ATP7B基因突变引起。

因此，对于有家族史的幼儿，建议进行遗传咨询和基因检测。

通过基因检测，可以及早发现携带ATP7B基因突变的幼儿，从而采取相应的预防措施。

2. 早期筛查早期筛查是预防肝豆状核变性的重要手段。

目前，常用的筛查方法包括血清铜蓝蛋白测定、尿铜排泄测定和肝脏组织铜含量测定。

通过早期筛查，可以及早发现患病儿童，从而进行早期治疗，减少病情的进展。

二、治疗方法1. 药物治疗药物治疗是肝豆状核变性的主要治疗方法。

目前，常用的药物包括D-青霉胺和锌剂。

D-青霉胺是一种铜离子螯合剂，可以与体内过多的铜离子结合，形成稳定的络合物，从而减少铜离子的积累。

锌剂可以抑制肠道对铜的吸收，减少体内铜的摄入。

药物治疗需要长期进行，以维持体内铜离子的平衡。

2. 肝移植对于病情严重、药物治疗无效的患儿，肝移植是一种有效的治疗方法。

肝移植可以彻底解决体内铜离子的积累问题，从而恢复肝脏和其他器官的功能。

然而，肝移植是一种高风险的手术，需要患儿和家属充分考虑。

三、新进展近年来，针对肝豆状核变性的预防和治疗，科学家们进行了大量的研究，取得了一些新的进展。

1. 基因治疗基因治疗是一种新兴的治疗方法，可以通过修复或替代患者体内缺陷基因，从而达到治疗疾病的目的。

目前，科学家们已经成功地利用基因治疗技术治疗了一些遗传性疾病，包括肝豆状核变性。

然而，基因治疗仍处于研究阶段，需要进一步的临床试验验证其安全性和有效性。

∗基金项目:北京市医院管理局消化内科学科协同发展中心计划项目(编号:XXZ0503);北京市科技创新服务能力建设-高精尖学科建设项目(编号:11920703)作者单位:100069北京市首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心一科/肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室第一作者:梁晨,女,24岁,硕士研究生㊂主要从事遗传代谢性肝病防治研究㊂E-mail:liangchen96124@通讯作者:郑素军,E-mail:zhengsujun@ ㊃综述㊃Wilson病治疗研究现状∗梁晨综述,郑素军审校㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀Wilson病(Wilson s disease,WD)是以铜代谢异常为病变特点的常染色体隐性遗传病,可引起病变器官,主要是肝脏和大脑,的继发性损伤㊂目前,主要的治疗方法是应用调节体内铜负平衡的药物,如螯合剂和锌盐等,具体药物的选择需根据患者的临床表现㊁对药物的耐受性㊁医师用药经验㊁药物成本和可及性等进行选择㊂由于WD的药物治疗需终身维持,且存在副作用和依从性问题,药物治疗具有一定的局限性㊂肝源缺乏㊁费用高昂和移植后需终身免疫抑制剂治疗等因素使肝移植治疗的应用也受到限制㊂所以,新型治疗药物或方法,特别是安全性更好和能够永久治愈的方法,引起了越来越多的关注㊂本文对WD的治疗研究现状进行了系统综述㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀Wilson病;药物治疗;神经系统症状;细胞移植;基因治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2021.06.041㊀㊀Highlights of treatments for patients with Wilson s disease㊀Liang Chen,Zheng Sujun.Fourth Department of Liver Disease Research Center,Municipal Key Laboratory of Liver Failure and Artificial Liver Treatment Research,You an Hospital,Capital Medical University,Beijing100069,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Wilson's disease(WD)is an autosomal recessive genetic disease characterized by abnormal copper metabolism,which can cause secondary damage to pathological organs,mainly liver and brain.The current basic treatment for patients with WD is based on medicines that increase excretion of copper from the body,such as chelators or zinc salts,etc.The choices of these agents should be based on patients'clinical manifestations and tolerance to them owing to side effects,physicians' experience and the cost and availability of them.The treatment of WD remains challenging for its side effects,compliance problems and life-long treatment.The shortage of donor liver,high cost,and the need for sustained immunosuppressive therapy after operation restrict the application of liver transplantation.Therefore,new treatment or methods,especially ones with better safety and permanent cure,are also attracting more and more attention.Therefore,this article systematically reviews the current research progress in treatment of patients with WD.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Wilson disease;Therapy;Nervous system symptoms;Cell transplantation;Gene therapy㊀㊀Wilson病(Wilson s disease,WD)也被称为肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD),是一种常染色体隐性遗传病,其病变基础为编码铜转运蛋白的ATP7B基因突变,导致铜蓝蛋白的合成及铜的胆汁排泄过程发生障碍,使过量的铜蓄积在肝脏㊁大脑等组织器官,从而引起各种临床表现,其中以肝脏和神经系统症状最常见[1]㊂WD是少数药物可治的遗传代谢性肝病之一㊂目前,WD 药物治疗的基本原则是通过动员并排出多余的铜来恢复体内正常的铜代谢㊂通常,药物治疗从较积极的驱铜治疗开始,随后减少药物剂量或换用副作用小的药物以维持治疗㊂持续药物治疗或肝移植可明显改善多数WD患者的肝脏表现,但对神经系统症状的改善有限[2]㊂在初始应用螯合剂治疗时,可能因为铜的过度动员,造成不可逆的神经系统症状的恶化㊂根据现有的治疗方法,WD患者的临床症状改善需要数年,且治疗方案相对繁琐,副作用多,患者依从性差[3]㊂当前治疗方法的局限性也促使了对新型治疗手段的探索㊂因此,本文就WD治疗方法的研究现状作一综述㊂1㊀已应用于临床的治疗WD患者的方法1.1药物治疗㊀目前,治疗WD的药物主要分为两大类,一是增加尿铜排泄的螯合剂,如D-青霉胺(PCA)㊁二巯丙磺酸钠(DMPS)㊁二巯丁二酸(DMSA)㊁二巯丁二酸钠(Na-DMS)和曲恩汀;二是减少铜经消化道吸收的锌剂[1]㊂1.1.1D-青霉胺㊀PCA的疗效可㊁药源足㊁价格低,是我国应用最早且最广泛的治疗WD患者的药物㊂该药主要通过巯基螯合铜离子㊁促进尿铜排泄来发挥作用㊂PCA治疗应从小剂量开始,逐步加量以提高耐受性,其螯合作用约在2~6个月达到高峰㊂经PCA治疗2~12个月后,肝功能可见明显改善,遂可减至维持剂量,但神经系统症状的改善较慢㊂PCA经胃肠道吸收迅速,随餐服用时,吸收率下降约50%,故应空腹服药㊂在治疗过程中,建议每2~4周监测24h尿铜和非铜蓝蛋白结合铜来评估PCA的治疗是否充分,并作为调整药物剂量的参考指标[4,5]㊂PCA的不良反应较多,治疗早期可出现过敏反应㊁肾损害㊁骨髓毒性等,后期不良反应主要有肾毒性㊁狼疮样综合征㊁皮肤毒性等㊂约30%患者会因不能耐受而停药㊂另外,约10%~50%患者因铜动员过多出现快速㊁不可逆的神经系统症状恶化[6]㊂故应密切监测,必要时立即停药并进行处理㊂PCA可作为有症状患者的初期强化治疗和后期维持治疗阶段的一线药物[4]㊂1.1.2DMPS㊀DMPS的驱铜效果是PCA的3倍,它通过两个巯基与铜离子结合形成螯合物并促使其从尿中排出而发挥作用㊂DMPS的水溶性强,给药方式为与葡萄糖溶液配伍进行静脉滴注㊂与PCA相比,DMPS能更快地改善WD患者的神经症状[7]㊂其不良反应较少,主要是厌食㊁恶心㊁呕吐等消化道症状㊂DMPS既可与PCA联用,又可用于PCA不能耐受的患者,也可用于不同程度肝损害或神经精神症状的WD患者[8]㊂DMPS的排铜能力强,不良反应少,是目前排铜效果最好的螯合剂之一[9,10]㊂1.1.3DMSA和Na-DMS㊀DMSA口服胶囊(静脉制剂为Na-DMS,药源困难)是我国自主研发的金属螯合剂,不仅可以促进铜经尿液排出,还可在4周内显著促进铜经胆汁排出㊂DMS具有脂溶性,能迅速进入血脑屏障,显著改善神经精神症状[7]㊂DMS的驱铜效果较PCA弱,不良反应发生率低于PCA,主要表现为轻度消化道症状㊁一过性的血小板降低或轻度过敏反应等,故可以用于不能耐受PCA的患者,也可与PCA交替使用作为有轻㊁中度肝损害及神经精神症状的WD 患者维持治疗的药物㊂长期应用DMS不会导致患者血象和肝㊁肾功能异常,所以DMS适合用于有肝肾功能损害的患者[9,11]㊂1.1.4曲恩汀㊀曲恩汀具有聚胺样化学结构,可以螯合铜㊁锌㊁铁等金属离子㊂其胃肠道吸收率低,约1%曲恩汀和8%曲恩汀代谢产物经肾脏排出体外,尿中金属离子随着其代谢产物排泄的增多而增多㊂此药应空腹服用,也应避免与铁剂等金属制剂同服,价格昂贵,性质不稳定,需在密封2~8ħ条件下保存,国内尚未销售㊂在治疗过程中,建议通过监测24h 尿铜排泄量和测定非铜蓝蛋白结合铜含量来监测曲恩汀治疗的有效性㊂曲恩汀的不良反应比PCA少,但近期研究表明,其可导致神经系统症状恶化的发生率高于PCA[12]㊂推荐用于PCA不耐受㊁有不同程度的肝损害及轻度神经精神症状的WD患者的初始治疗㊂1.1.5锌剂㊀锌剂可诱导对铜亲和力更强的金属硫蛋白的表达增多,并抑制胃肠道对铜的吸收㊂常用的锌剂包括硫酸锌㊁醋酸锌㊁葡萄糖酸锌等㊂不同锌剂间的疗效无明显差异,但患者对不同锌剂的耐受性不同㊂锌剂与食物同服会干扰其吸收,故应避餐服用㊂锌剂与螯合剂联合治疗WD是否有优势尚不清楚,但为避免药物相互作用,必须在不同时间给药[4]㊂在应用锌剂治疗时,可以通过测量尿铜㊁非铜蓝蛋白结合铜及尿锌水平评估锌剂治疗的依从性㊂锌剂的不良反应较少,主要表现为消化道症状㊁口唇及四肢的麻木感等[2]㊂曾有报道发现,与PCA治疗相比,锌剂治疗后神经精神症状恶化的发生率低㊂然而,近期的回顾性研究发现,锌剂与PCA治疗后神经系统症状恶化的风险相似[13,14]㊂锌剂治疗4~6个月才能起效,所以严重病例不宜首选㊂此外,发现有锌剂单药治疗后肝功能恶化的病例,所以WD肝病表型的患者单用锌剂治疗目前有争议㊁需谨慎[15,16]㊂锌剂目前主要用于各型WD的维持治疗,也被用作无症状患者㊁神经型患者的一线治疗,其与PCA的疗效相似,但患者的耐受性更好㊂1.1.6其他药物㊀以维生素E为主的抗氧化剂[17]㊁某些有利尿及排铜作用的中药(如大黄㊁黄连㊁姜黄素等)[18]等对WD 患者可能具有潜在的辅助治疗作用,已被应用于临床,但是具体治疗机制还需要进一步研究㊂1.2肝移植治疗㊀肝移植可为WD患者提供正常的ATP7B 蛋白,使其恢复正常的肝脏功能,并减轻门静脉高压㊂肝移植是药物治疗无效㊁急性肝功能衰竭㊁失代偿期肝硬化或肝功能不稳定的神经型患者有效的治疗手段[4]㊂对仅有神经精神症状的患者,肝移植的效果目前还不明确[19]㊂因此不推荐肝移植作为神经型WD患者的主要治疗手段㊂另外,肝移植后建议患者坚持低铜饮食加小剂量锌剂治疗[20],但肝移植存在肝源少㊁费用贵及需要长期抗排斥治疗等弊端,使其不能广泛应用㊂1.3低铜饮食㊀低铜饮食可能会延迟WD患者症状的出现并控制疾病的进展,但饮食管理不推荐作为唯一的治疗方法㊂1.4对症治疗㊀目前WD治疗的焦点在抗铜上,但症状管理也是重要的组成部分㊂暴发性肝功能衰竭㊁肝病并发症,如食管静脉曲张㊁腹水等的治疗方法与其他原因导致的肝病相似[21]㊂在有精神症状的患者,应结合其精神症状,在排铜治疗的基础上加用相应的抗精神药物,但应避免使用可能有肝毒性及神经系统毒性的药物[22]㊂对于神经系统症状,应根据其病理类型选择合适的治疗方案,如对于静止性震颤,建议首选苯海索;对症状改善不明显时,可加用美多芭等㊂对于肌张力障碍,治疗方案的选择一般取决于其严重程度和定位:如对于局灶性肌张力障碍的患者,可选用A型肉毒杆菌注射;对于多节段性肌张力障碍的患者,建议口服抗胆碱能㊁多巴胺受体拮抗剂等药物;对于药物治疗效果差且有神经症状的患者,可选择神经外科手术治疗[23]㊂另外,还可以联合物理疗法进行康复治疗㊂2㊀尚在研究中的治疗WD患者的方法目前,新的治疗方法主要集中在:四硫代钼酸盐(TTM)㊁细胞移植㊁基因治疗和其余驱铜药物的应用方面㊂2.1TTM㊀TTM通过硫-钼键螯合肠道㊁血液和肝脏中的铜和白蛋白,形成TTM-铜-白蛋白惰性三元复合物,从而抑制胃肠道吸收铜,阻止细胞摄取铜,促进胆汁排铜㊂与目前临床上常用的驱铜药物相比,每日1次口服给药TTM的治疗方案可提高患者的依从性;起效快,用药2周后可中和体内游离铜,用药24周后神经系统症状可改善,肝功能保持稳定,且对铜有高度的特异性,能更好地控制活化后的游离铜水平㊂所以, TTM一般不会导致WD患者神经系统症状恶化[24]㊂TTM驱铜的效果优于曲恩汀,与PCA相当,且早期神经系统症状的恶化风险较PCA或曲恩汀明显降低,不良反应少,主要是骨髓抑制㊁过度治疗时造成的肝毒性及神经系统障碍等㊂与传统螯合剂相比,是安全性更好㊁神经系统损伤小的新制剂,故TTM可能是有神经系统症状的WD患者未来重要的治疗手段㊂但该药目前还处于临床试验阶段,尚未被批准应用于临床[25,26]㊂2.2细胞移植治疗㊀将正常肝细胞或干细胞移植到WD动物模型的肝窦中,发现移植后的细胞可进入肝实质中,与周围细胞形成毛细胆管,并提供正常的ATP7B蛋白,发挥铜排泄功能,起到治疗WD的效果[27]㊂此外,干细胞可以分化为神经元和其他细胞,因此可能对WD的神经精神症状有治疗作用[28]㊂研究发现需移植约40%健康肝细胞才能使铜代谢正常化,因此移植细胞量是细胞治疗作为WD治疗手段的瓶颈之一[27]㊂反复多次的细胞移植能够获得更好的治疗效果,但无法纠正已有的门静脉高压㊂虽然一些移植细胞可以有效改善铜代谢失衡,但并非所有的移植细胞都能实现有效的植入和扩增㊂所以,需要为新植入的细胞提供刺激,促使其再生㊂在动物模型中最常用的刺激手段是肝部分切除术[29],而在人体尚未有相关的研究㊂另外,使用同种异体细胞移植将需要终生免疫抑制治疗,以避免排斥反应㊂而移植经体外扩增的自体干细胞可以避免后续的免疫抑制剂治疗㊂如今,已有移植经体外扩增的骨髓间充质干细胞治疗肝豆状核变性的临床研究[30](NCT01378182)报道,也有移植肝细胞治疗代谢性肝病的临床研究报道(NCT01345578)㊂2.3基因治疗㊀基因治疗的目标是恢复WD患者正常的铜代谢水平,并从肝脏中清除蓄积的铜㊂正常的ATP7B基因可以通过腺相关病毒㊁慢病毒载体转染到肝细胞㊂已有研究表明,将人ATP7B基因通过腺相关病毒载体(AAV8-ATP7B)转染到WD啮齿动物模型,如(ATP7B-/-小鼠㊁Tx小鼠,可恢复其铜代谢稳态㊁预防肝损伤㊁提高1a生存率,且治疗效果与转染剂量相关[31-34]㊂另外,发现将优化的人ATP7B基因通过慢病毒载体转染到体外WD肝细胞样细胞,可逆转其铜代谢缺陷[18]㊂但由于啮齿动物和人类的血脑屏障铜运输过程存在差异,所以基因治疗能否改善WD患者神经系统症状还需进一步研究[33,34]㊂由细胞移植[27]研究推测,将ATP7B基因转染到40%肝细胞才能恢复正常铜代谢水平㊂若想进行少数的细胞转染,则需要其表达ATP7B蛋白的能力增强㊂所以,针对目前基因治疗研究中遇到的主要问题,如低基因转染效率和转染基因的瞬时表达,需要进一步研究[32,33]㊂在不久的将来,基因治疗可能成为恢复WD患者肝细胞铜代谢功能及避免终身治疗的重要手段㊂2.4其他药物㊀甲烷氧化菌素(methanobactin,Mb)可通过微生物螯合除铁以外的金属㊂与现有的药物相比,Mb可明显降低WD大鼠模型急性期肝细胞死亡的发生率,也可在数天内清除肝细胞中过量的铜,有效预防WD导致的急性肝功能衰竭[34,35]㊂另外,植物源性十肽(OSIP108)㊁DMP-1001[36]㊁4-苯基丁酸酯(4-PBA)等均被发现在细胞或动物模型中对WD有潜在的治疗作用,可作为治疗WD患者的方法进一步研究㊂3　结论与展望目前的药物,如螯合剂㊁锌剂等和肝移植治疗对大多数WD患者有效,但尚需开展大型临床研究,以改进药物治疗的剂量㊁病情监测指标等㊂由于WD患者需要终生治疗,新型治疗方法必须是易实现和费用合理㊂相信在未来,药物治疗将会有更小的副作用㊁更方便的服用方法㊂另外,细胞移植治疗和基因治疗有望永久性矫正WD患者的铜代谢异常,且可能在WD患者出现症状前,甚至是在胎儿期进行治疗[1,29]㊂ʌ参考文献ɔ[1]Czlonkowska 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威尔逊病的治疗现状首都医科大学附属北京佑安医院梁晨郑素军威尔逊病（Wilson’s disease，WD）也被称为肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），是一种常染色体隐性遗传病，其病变基础为编码铜转运蛋白的ATP7B基因突变，导致铜蓝蛋白的合成及铜的胆汁排泄过程发生障碍，使过量的铜蓄积在肝脏、大脑等组织器官，从而引起各种临床表现，其中以肝脏和神经系统症状最常见[1]。

WD是少数药物可治的遗传代谢性肝病之一。

目前，WD药物治疗的基本原则是通过动员并排出多余的铜来恢复体内正常的铜代谢。

通常，药物治疗从较积极的驱铜治疗开始，随后减少药物剂量或换用副作用小的药物以维持治疗。

持续药物治疗或肝移植可明显改善多数WD患者的肝脏表现，但对神经系统症状的改善有限[2]。

在初始应用螯合剂治疗时，可能因为铜的过度动员，造成不可逆的神经系统症状的恶化。

根据现有的治疗方法，WD患者的临床症状改善需要数年，且治疗方案相对繁琐，副作用多，患者依从性差[3]。

当前治疗方法的局限性也促使了对新型治疗手段的探索。

因此，本文综述目前可用于治疗WD患者的方法。

1 药物治疗目前，治疗WD的药物主要分为两大类，一是增加尿铜排泄的螯合剂，如D-青霉胺（PCA）、二巯丙磺酸钠(DMPS)、二巯丁二酸(DMSA)、二巯丁二酸钠（Na-DMS )和曲恩汀；二是减少铜经消化道吸收的锌剂[1]。

1.1 D-青霉胺PCA的疗效可、药源足、价格低，是我国应用最早且最广泛的治疗WD患者的药物。

该药主要通过巯基螯合铜离子、促进尿铜排泄来发挥作用。

PCA治疗应从小剂量开始，逐步加量以提高耐受性，其螯合作用约在2～6个月达到高峰。

经PCA治疗2～12个月后，肝功能可见明显改善，遂可减至维持剂量，但神经系统症状的改善较慢。

PCA经胃肠道吸收迅速，随餐服用时，吸收率下降约50%，故应空腹服药。

在治疗过程中，建议每2～4周监测24 h尿铜和非铜蓝蛋白结合铜来评估PCA的治疗是否充分，并作为调整药物剂量的参考指标[4, 5]。

综述肝豆状核变性药物治疗现状及进展邓晰明肝豆状核变性(W ilson s d i sease,W D是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病,由于过多的铜沉积于肝脏、基底神经节、肾脏等处,临床表现为肝脏、脑、肾脏等脏器的损害。

W D作为少数几种可治疗的遗传性疾病之一,早期、及时、有效的治疗对改善患者的生活质量、降低病死率均有重要意义。

一、W D的治疗原则由于患者的AT P7B基因突变导致铜代谢障碍,铜在机体内缓慢累积而出现相应症状。

针对以上发病机制,目前临床治疗原则主要包括:!减少铜的摄入,主要是坚持低铜饮食及使用减少铜在肠道吸收的药物;∀增加铜的排泄,目前主要应用金属螯合剂与铜离子结合后排出体外;#针对W D表现为暴发性肝衰竭和晚期肝硬变的患者,可以给予肝移植或干细胞移植治疗;∃对症治疗。

二、药物治疗1.减少铜吸收的药物锌制剂:常用的有硫酸锌、葡萄糖酸锌和醋酸锌等。

目前认为锌制剂的治疗机制有:(1在肠道与铜竞争,可减少肠道对铜的吸收;(2可以诱导肠粘膜内金属巯蛋白的产生,而金属巯蛋白与铜的结合能力较强,使得较多的金属巯蛋白-铜复合体储存于肠道粘膜内而随粘膜脱落从粪便排出;金属巯蛋白还可减轻金属毒物对机体的氧化损伤[1];(3阻止唾液、胃液及肠液中再分泌铜的重吸收,从而达到铜的负平衡[2]。

1979年国外报道了3例W D患者口服硫酸锌治疗获得临床改善[3]。

国内杨任民等报道应用10%硫酸锌口服10m l/d治疗60例,3~4周后临床症状改善率80%,治疗后第2周开始尿排铜量显著增加,血铜水平下降而血锌增高[4]。

鉴于硫酸锌的消化道等不良反应较大,杨任民等在国内首次将葡萄糖酸锌用于W D的治疗,发现大剂量葡萄糖酸锌治疗组(1.68g/d患者临床症状改善明显,尿排铜增高,血清铜降低,血锌增高,疗效与硫酸锌相同而不良反应小,为治疗W D较为理想的锌制剂[5]。

临床应用及动物实验均证明,锌剂治疗确实能够降低肝铜含量,延缓由于铜中毒引起的临床症状及病理变化的发生[6]。

前沿资讯DPM-1001：肝豆状核变性药物新进展- 疾病概要 -Wilson病，又名肝豆状核变性，是因为ATP7B基因突变导致细胞和组织不能排出过度沉积的铜而造成肝脏和神经损伤的遗传病，发病率为1/30000。

铜是维持身体功能必不可少的金属元素，但是当它积累起来时，就会有一系列的危害。

异常的铜积累开始于肝脏，会导致肝脏肿大、肝炎、肝硬化、肝衰竭，甚至需要肝移植。

它也会影响大脑，引起言语障碍、精神障碍、肌张力障碍、震颤和帕金森病症状等。

Wilson病一旦在早期被诊断，预后就会较好。

但此病正因早期症状非特异而难以诊断，随着病程进展，治疗则会变得愈加棘手。

现有的药物主要是通过降低病人体内铜的水平，重建稳态来改善症状，有锌剂、青霉胺、曲恩汀等，但它们长期使用，都会产生一定的副作用，而且价格也在变得昂贵。

因此，科学家们正在致力于开发出新型的治疗药物。

- 最新进展 -冷泉港实验室（CSHL）与其衍生公司DepYmed合作的研究人员们近日报告：进行了关于一种名为DPM-1001的化合物的有前景的临床试验，该化合物可能用于治疗Wilson病和其他疾病，包括某些类型因体内铜水平升高导致或促成病理的癌症。

DPM-1001能强力降低从Wilson病病人采集的成纤维细胞中的铜水平，以改善细胞置于高铜环境时的生存能力，而在小鼠动物模型中，这一效果也得到了进一步证实。

它能系统性降低wilson病小鼠肝和脑中的铜水平，而且相对于类似药物，所需要的剂量和给药频率都要小些。

同时，通过组织形态学分析，研究也发现，DPM-1001改善了相关肝脏并发症，包括肝细胞增大，不规则形状和在肝组织中的不规则排列等。

作为一种螯合剂，DPM-1001与金属相互作用，促进其自然去除而发挥作用。

相对于其他已知的驱铜螯合剂，它有一个极好的优势：对铜具有“精妙特异性”。

研究发现，其他各种金属与DPM-1001并不能形成复合体，包括与铜具有相似的大小和化学键特征的金属银，这种选择性可能与该化合物结构中的类甾体部分有关。

肝豆状核变性的发病机制及其诊治进展翟跃芬【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(18)23【摘要】肝豆状核变性(HLD),又称Wilson病,是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病,相关基因已被明确定位于13q14.3.该病可累及多个器官,临床表现多样,疾病早期易被误诊,如能早期诊断、及时有效地治疗可以阻止疾病进展,改善临床症状.目前临床上主要通过金属螯合剂及锌制剂等方法进行对症治疗,目前尚无彻底治愈的方法.未来干细胞移植及基因治疗的进一步研究有望达到根治该病的目的.%Hepatolenticular degeneration, or Wilson disease, is a autosomal recessive genetic disorder of copper metabolism,and the responsible gene has been identified on chromosome 13ql4. 3. It involves many organs, the clinical range of which is wide, the diagnosis is early overlooked, but if discovered early, effective treatments will prevent or reverse many manifestations of this disorder. Presently there are several chelating a-gents and zinc salts for clinical therapy, but there is on cure for this disorder so far. The stem cell transplantation and gene therapy will hopefully achieve cures for this disease.【总页数】3页(P3986-3988)【作者】翟跃芬【作者单位】西安交通大学医学院第二附属医院神经内科,西安710004【正文语种】中文【中图分类】R742.4【相关文献】1.肝豆状核变性的发病机制及诊治 [J], 王文奇;徐瀚峰2.暴发性肝衰竭型肝豆状核变性的诊治进展 [J], 吴建良;洪铭范3.肝豆状核变性发病机制及诊治现状的研究 [J], 阿尔孜古丽·艾尔肯; 孙晓风4.肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及治疗研究进展 [J], 马莹;张娟;陈宏;王云宝5.肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及治疗研究进展 [J], 马莹;张娟;陈宏;王云宝因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

Wilson病的中西医结合治疗进展摘要】 Wilson病是少数可治疗的遗传性疾病之一，西药主要采用金属络合剂进行排铜治疗，因不良反应多且易出现耐药性而受到限制。

通过大量的临床研究验证，中医药治疗WD获得了较好的治疗效果，且副作用小。

中医药治疗主要有：辨证分型论治，专病专方治疗，中西医结合治疗。

中医药治疗Wilson病虽取得了较好的临床疗效，但缺乏统一并完善的临床证候分型、统一的辨证和疗效标准，从而导致临床有效方药不统一。

【关键词】 Wilson病中医药治疗【中图分类号】R2-031 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）08-0053-02Wilson病((Wilson disease, WD)是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病。

由于铜沉积于肝、脑、肾和眼角膜及全身，引起相应的器官脏器损伤，如肝硬化、肾病、脑损害以及角膜色素环、溶血性贫血等。

文献未见Wilson病中医病名的记载，但根据铜离子在各器官组织沉积数量及先后不同，其临床分别表现为：扭转痉挛、肢体震颤、流涎不止、言语含糊、精神障碍、肝脾肿大、腹水等，中医分别类归于“肝风”、“痉证”、“颤证”、“黄疸”、“积聚”、“鼓胀”等范畴。

WD是少数可治疗的遗传性疾病之一，西药主要采用驱铜剂进行排铜治疗，因不良反应大且易出现耐药性而受到限制。

中医学注重整体观念、辨证论治、三因制宜，通过大量的临床研究验证，中医药治疗WD获得了较好的治疗效果，且副作用小。

1.WD的中医病因病机中医学对本病发病机制的认识迄今尚未统一，但其病因病机多认为是肝肾阴虚，铜毒内聚，湿热蕴结，痰瘀阻滞等，病位在肝肾。

根据《内经》“诸风掉眩，皆属于肝”，认为“肝风内动”是本病基本的病因病机，如谌宁生[1]认为肝豆状核变性的病因病机以先天不足、肝阴亏损、肝风内动为主，但风、火、痰、湿作祟，与肝胆、脾胃及心肾功能失调可互为因果，导致病证复杂多变，亦为本病重要特点。