原发性胆汁性肝硬化PBC临床路径

原发性胆汁性肝硬化的发病机制和治疗进展杜景华 王园园 李旋【关键词】原发性胆汁性肝硬化；发病机制；治疗进展原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosism, PBC)其病因至今尚不完全清楚。

目前较明确的认为PBC是一类由自身免疫机制介导的以肝内小胆管进行性非化脓性破坏性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病。

近年来, 关于PBC的发病机制、诊断及治疗有较多的报道, 也取得了一定的进展。

1　发病机制目前认为可能是环境和遗传因素相互作用导致自身免疫反应所致。

1. 1环境因素 各种感染性物质及化学物质进入体内均可以引起自身连续性免疫反应。

多项调查研究已经证实该因素的存在。

1. 2遗传因素 大量资料表明, 许多自身免疫性疾病都有其遗传学基础。

其中白细胞介素-12(IL-12)基因多态性与PBC的关系备受关注。

Yoshida等［1］发现, 小鼠敲除IL-12p40后, 免疫性胆管炎的组织学表现减轻、肝内促炎症因子明显减少。

这表明IL-12在PBC的发病中起重要作用, 并为PBC的药物治疗提供了方向。

抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)是诊断PBC的最重要免疫学标志物, 也在其发病机制中起重要作用。

Lleo等［2］最近发现。

人肝内胆管上皮细胞在凋亡过程中可以使线粒体内膜上的PDC-E2移位至其凋亡小体, 并且使后者保持完整的免疫学特性, 从而被AMA识别；而在其他上皮细胞上均未发现能与AMA结合的PDC-E2。

此外, Lleo等［3］还发现, PBC患者的巨噬细胞、胆管上皮细胞凋亡体、AMA三者共同培养可以导致大量炎症因子产生。

此外, 这种三联体能显著增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的表达, 从而诱导胆管上皮细胞凋亡。

但是以上研究无法解释AMA阴性PBC的发病机制， 仍有待进一步研究。

2　治疗2. 1一般治疗 因PBC病因不明, 以对症和支持治疗为主。

原发性胆汁性肝硬化发病机制研究进展原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性疾病，是以胆汁淤积为主要特征的一种慢性进行性肝脏疾患，其病理特征是自发性的肝内小胆管破坏和胆汁淤积及肝纤维化。

目前认为其发病与基因、免疫、环境等[1]因素有关。

近年来原发性胆汁性肝硬化的发病率有所增加，可能与对本病认识的逐步提高以及抗线粒体抗体及其亚型检测的临床应用有关，而不是疾病发病率上升所致。

本文就PBC 发病机制的研究进展作一简要综述，对临床正确诊断PBC有一定的指导意义。

标签：原发性胆汁性肝硬化；自身抗体；免疫原发性胆汁性肝硬化(Primarybiliary cirrhosis，PBC)是一种免疫介导的、肝内小胆管进行性增生、非化脓性炎症为特点的慢性肝内胆汁淤积性疾病[2]，最终进展至肝硬化和肝功能衰竭。

PBC至今病因不明，由于它以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点，常常合并其他器官特异性自身免疫性疾病，如硬皮病、干燥综合征、类风湿关节炎(RA)、混合性结缔组织病和系统性红斑狼疮等。

所有患者均有特异性自身抗体和自身反应性T细胞反应，因此被认为是一种器官特异性的自身免疫性疾病[3]。

本病主要发生于50~60岁的女性，有个别报道发生于青年女性甚至于儿童[4]。

经常使用指甲油或发染料可能与发病风险有关[5]。

目前认为感染、细胞病变均可能是PBC的发病机制[6]。

其主要致病因素必须考虑3个重要的因素：宿主易感性、环境暴露因素以及免疫缺陷PDC-E2（丙酮酸脱氢酶）的耐受性。

1宿主因素1%~6％的原发性胆汁性肝硬化患者，至少有一个家庭成员同样患病，同卵双胞胎的符合率高达63％，显示对疾病的易感性有遗传效应，是最强的自身免疫性疾病之一。

许多候选基因被查出与原发性胆汁性肝硬化易感性相关[7]。

一个在美国进行的全基因组关联的研究结果显示原发性胆汁性肝硬化和HLA-DQB1、IL12A、IL12RB2基因多态性相关[8]。

黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）中医临床路径（试行）一、黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）中医临床路径标准门诊流程（一）适用对象中医诊断：第一诊断为黄疸病（TCD编码：22.31）。

西医诊断：第一诊断为原发性胆汁性肝硬化（ICD-10编码：K74.501）。

（二）诊断依据1.疾病诊断（1）中医诊断：参照中华人民共和国国家标准《中医临床诊疗术语·疾病部分》（GB/T 16751.1-1997）。

（2）西医诊断：参照2009年美国肝病学会原发性胆汁性肝硬化指南。

2.证候诊断参照国家中医药管理局重点专科协作组制定的《黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）中医诊疗方案（试行）》。

原发性胆汁性肝硬化临床常见证候：肝胆湿热证瘀热互结证痰瘀阻络证寒湿内停证肝肾阴虚证气阴两虚证（三）治疗方案的选择参照国家中医药管理局重点专科协作组制定的《黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）中医诊疗方案（试行）》。

1.诊断明确，第一诊断为黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）。

2.患者适合并接受中医药治疗。

（四）标准治疗时间≤28天。

（五）进入路径标准1.第一诊断必须符合黄疸病（原发性胆汁性肝硬化）的患者。

2.患者主症明显，肝功能TBIL<5倍正常值。

3.除外重叠综合征。

4.患者同意接受中医治疗。

5.患者同时具有其他疾病，但不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入本路径。

（六）中医证候学观察四诊合参，收集该病种不同证候的主症、次症、体征、舌、脉特点。

注意证候的动态变化。

（七）门诊检查项目1.必需的检查项目（1）肝功能；（2）抗线粒体抗体；（3）B超（肝胆脾）；（4）AFP。

2.可选择的检查项目：根据病情需要而定，如血常规、凝血酶原时间、免疫球蛋白、CT等，必要时可行肝穿刺病理活检。

（八）治疗方法1.辨证选择口服中药汤剂或中成药（1）肝胆湿热证：清热化湿。

（2）瘀热互结证：凉血活血，清热解毒。

（3）痰瘀阻络证：化瘀祛痰。

（4）寒湿内停证：温化寒湿。

原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性胆汁淤积性疾病，致病机制尚不明确，通常认为与自身免疫相关，主要表现为肝内小胆管的炎症和进行性破坏，可逐渐进展为肝硬化。

近期，美国迈阿密大学的Frank Czul 博士对原发性胆汁性肝硬化治疗新策略进行综述，该文发表于Clinics in Liver Disease 杂志。

PBC 的诊断通常基于胆汁淤积的血清学表现，抗线粒体抗体AMA 阳性，排除药物导致的肝损伤及胆道异常。

当怀疑重叠综合征或其他诊断时，可以考虑肝活检，此外，肝活检也有助于疾病分期。

PBC 患者的管理应当为疾病的特异性治疗。

治疗目标为: 减缓疾病进展、缓解症状、通过预防或减少并发症提高生活质量。

所有肝脏生化学异常的PBC 患者都应考虑特异性治疗。

然而，尽管有很多治疗药物被实验性用于PBC 治疗，对于如此多变、且自然史迁延的疾病，在长期生存上获得统计学差异实属不易。

肝移植是目前唯一确定可以挽救终末期肝病患者的治疗措施。

熊去氧胆酸熊去氧胆酸（UDCA）是目前FDA 批准用于PBC 治疗的唯一药物。

其作用机制包括刺激肝细胞和胆管分泌、保护胆汁酸诱导的肝损伤、免疫调节、抗炎及抗凋亡。

一项研究中比较了UDCA 的不同剂量，结果示13～15 mg/kg/d 优于5～7 mg 或23～25 mg/kg/d。

PBC 治疗的生化学应答标准不一，但无论如何定义，都有大约30%～40% 的患者对UDCA 应答不完全。

目前对治疗不应答的影响因素尚未完全阐明，但应答欠佳者死亡或肝移植的风险增加。

近期一项meta 分析发现，ALP 和胆红素水平的升高与PBC 患者无移植生存下降强烈相关，二者联合可提高对预后的预测，且独立于UDCA 治疗。

在研药物及未来方向目前尚没有针对UDCA 应答欠佳患者的二线治疗药物获批。

以下将逐一介绍潜在的PBC 治疗新药，以及在评估和有效实施这些治疗方面所面临的挑战。

法尼醇X 受体激动剂/奥贝胆酸奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA ）通过作用于法尼醇X 受体，控制胆汁酸动态平衡及其肠肝循环，在胆汁淤积的条件下，减少肝脏胆汁的产生，并增加其排出，保护肝细胞免受胆汁酸细胞毒性的积累。

肝硬化临床路径一、肝硬化临床路径标准住院流程（一）适用对象。

第一诊断为肝硬化（ICD-10： K74. 100）（二）诊断依据。

根据《内科学》（人民卫生出版社，第9版），《肝硬化诊治指南》（中华医学会肝病学分会）。

肝硬化的诊断需综合考虑病因、病史、临床表现、并发症、检验、影像学及组织学等检查。

其诊断主要依据肝功能减退和门静脉高压两大证据群，肝脏影像学提示肝硬化征象有助于诊断。

当肝功能减退和门静脉高压证据不充分、肝硬化的影像学征象不明确时，肝组织病理学见假小叶形成可明确诊断。

（三）治疗方案的选择。

根据《内科学》（人民卫生出版社，第9版），《肝硬化诊治指南》（中华医学会肝病学分会），《肝硬化门静脉血栓管理专家共识》（中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组），《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》（中华医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会内镜学分会）1.营养支持。

2.病因治疗：如戒酒、抗病毒治疗及针对其他病因治疗。

3.抗炎抗纤维化治疗。

4.对症治疗。

(四) 标准住院日为7T0天。

(五)进入路径标准。

1.第一诊断必须符合肝硬化(ICD-10：K74. 100)疾病编码。

2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

(六)住院期间检查项目1.必需的检查项目：(1)血常规、尿常规、大便常规+潜血；(2)临床生化检验、凝血功能、甲胎蛋白(AFP)；(3)心电图。

2.根据患者病情选择的项目：(1)腹部彩超、腹部MRI平扫+增强、腹部CT平扫+增强、超声造影、门静脉CTV、MRCP,肝脏瞬时弹性成像、胸部CT、胃肠镜检查、心脏彩超、弓I味菁绿试验、头颅CT、头颅MRI、下肢血管彩超、骨密度、肝组织活检(经皮肝穿刺活检、经颈静脉肝穿刺活检)、门静脉测压/肝静脉压力梯度检测；(2)乙肝两对半定量、HBsAg500倍稀释、HBVDNA、乙肝病毒基因型及耐药测定、丙肝抗体、HCVRNA、HCV基因分型测定、甲肝抗体、戊肝抗体、铜蓝蛋白、24小时尿铜、血清铜、血清铁蛋白、肝病自身抗体、ANA谱、IgA、IgG、IgM、C3、C4、dsDNA,自身免疫性肝病IgG 谱、IgG4, ANCA、ACA、免疫固定电泳、甲状腺功能、糖化血红蛋白、微量血糖监测、血气分析、血乳酸、血氨、D-二聚体、血栓弹力图、蛋白C、蛋白S、C-反应蛋白、降钙素原、心肌酶学、肌钙蛋白I、BNP/pro-BNP.其他肿瘤标志物(如CEA、CA199、CA125)、24小时尿钠排出量、尿钠/钾比值、尿白蛋白/尿肌酎比值、24h尿蛋白定量。

原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)的诊断和治疗共识(2015)中华医学会肝病学分会中华医学会消化病学分会中华医学会感染病学分会20 15年10月目录一、概述二、流行病学三、自然病史四、临床表现五、实验室、影像学及病理学检查六、诊断七、PBC的治疗八、特殊情况九、筛查及随访十问题和展望十一、参考文献一、概述原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。

其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景、感染及环境等因素所导致的异常自身免疫有关。

PBC多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化。

而血清抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody，AMA）阳性，特别是AMA-M2亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。

目前，熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acids，UDCA)仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物。

为进一步规范我国PBC的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会共同组织国内有关专家制订了《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊治共识》。

本共识旨在帮助医生认识PBC的临床特点，以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。

本共识采用“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统，对推荐意见的证据质量(见表1)和推荐强度(见表2)进行分级。

表1 GRADE系统证据质量及其定义证据级别定义高质量(A)非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度中等质量(B)对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。

低质量（C）对估计的效应值的确信程度有限：估计值与真买值可能大不相同。

最新：肝硬化腹水临床路径一、肝硬化腹水临床路径标准住院流程（一）适用对象第一诊断为酒精性肝硬化（ICD-10：K70.3），原发性胆源性肝硬化（ICD-10：K74.3），继发性胆源性肝硬化（ICD-10：K74.4），特指的胆源性肝硬化（ICD-10：K74.5），其他和未特指的肝硬化（ICD-10：K74.6），心源性肝硬化（ICD-10：K76.1），腹水（ICD-10：R18）。

（二）诊断依据根据《临床诊疗指南·消化系统疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2017年,第2版），《实用内科学》（复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社，2017年，第15版），《2012年AASLD成人肝硬化腹水处理指南（修订版）》[Hepatology，2013，57(4):1651-1653]，《2017年肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[临床肝胆病杂志，2017，33(10）:158-174]，《2018年欧洲肝病学会失代偿期肝硬化患者的管理临床实践指南》[J Hepatol，2018，69（2）：406-460]等国内外临床诊疗指南。

1.符合肝硬化失代偿期诊断标准：包括肝功能损害、门脉高压的临床表现、实验室检查及影像学检查。

2.有腹水的症状和体征：乏力、食欲减退等或原有症状加重，或新近出现腹胀、双下肢水肿、少尿等表现；腹部移动性浊音阳性、腹壁静脉曲张、腹部膨隆等。

3.有腹水的影像学结果：腹部超声、CT或MR检查证实存在腹腔积液。

（三）治疗方案的选择根据《临床诊疗指南·消化系统疾病分册》（中华医学会编著，人民卫生出版社，2017年，第2版），《实用内科学》（复旦大学上海医学院编著，人民卫生出版社，2017年，第15版），《2012年AASLD成人肝硬化腹水处理指南（修订版）》（Hepatology，2013，57(4):1651-1653），《2017年肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》（临床肝胆病杂志，2017，33(10）:158-174），，《2018年欧洲肝病学会失代偿期肝硬化患者的管理临床实践指南》[J Hepatol，2018，69（2）：406-460]等国内外临床诊疗指南。

黄疸（原发性硬化性胆管炎）中医临床路径(2018年版)路径说明：本路径适用于西医诊断为原发性硬化性胆管炎的住院患者。

一、黄疸（原发性硬化性胆管炎）中医临床路径标准住院流程（一）适用对象中医诊断：第一诊断为黄疸病（TCD编码：BNG020）。

西医诊断：第一诊断为原发性硬化性胆管炎（ICD-10编码：K83.0）。

（二）诊断依据1.疾病诊断（1）中医诊断标准：参照中华中医药学会发布的《黄疸（原发性硬化性胆管炎）中医诊疗方案（2018年）》。

（2）西医诊断标准：参考中华医学会肝病学分会发布的《原发性胆汁性胆管炎诊断和治疗专家共识》。

2.证候诊断参照中华中医药学会发布的《黄疸（原发性硬化性胆管炎）中医诊疗方案（2018年）》。

黄疸（原发性硬化性胆管炎）临床常见证候：（1）阳黄湿热兼表证肝胆湿热证瘀热互结证（2）阴黄胆郁脾虚证寒湿内停证脾肾阳虚证（三）治疗方案的选择参照中华中医药学会发布的《黄疸（原发性硬化性胆管炎）中医诊疗方案（2018年）》。

1.诊断明确，第一诊断为黄疸（原发性硬化性胆管炎）。

2.患者适合并接受中医治疗。

（四）标准住院日为≤28天（五）进入路径标准1.患者符合原发性硬化性胆管炎临床表现及生化改变；2.胆道成像具备原发性硬化性胆管炎典型的影像学特征；3.除外其他因素引起的胆汁淤积症。

若胆道成像未见明显异常发现，但其他原因不能解释的原发性硬化性胆管炎疑诊者，需肝活组织检查进一步确诊或除外小胆管型PSC；4.患者同时具有其他疾病，但在住院期间不需特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。

（六）中医证候学观察四诊合参，收集该病种的不同证候特点，重点观察本病的主要症状如身目发黄、胁肋疼痛、小便黄赤、倦怠乏力等，次要症状如口干、口苦、纳呆腹胀、瘙痒、脘腹痞满、发热等，以及舌苔、脉象的动态变化。

（七）入院检查项目1.必需的检查项目：肝功能、自身抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、血清免疫球蛋白(IgG4)、腹部超声、核磁共振胰胆管成像(MRCP)。