临床药物动力学基础与试验(ppt 72页)

格式：ppt
大小：124.51 KB
文档页数：72

下载文档原格式

临床药物试验ppt课件

商讨试验费用，起草研究合同机构主任与申办者签定合同召开伦理委员会伦理委员会表决通过
为了规范事业单位聘用关系，建立和完善适应社会主义市场经济体制的事业单位工作人员聘用制度，保障用人单位和职工的合法权益
临床实验中流程图
专业组
检查场地，抢救设施
筛选受试者知情同意过程、签署知情同意书
一种使试验的一个或几个部分的人员不知道治疗分配的程序。单盲通常指对象不知道；双盲通常指对象、研究人员、监察员以及在某些情况下数据分析人员也不知道治疗分配。
对照（药物）
临床试验中用做对照的试验用药品或市售药物（即阳性对照）或安慰剂。
为了规范事业单位聘用关系，建立和完善适应社会主义市场经济体制的事业单位工作人员聘用制度，保障用人单位和职工的合法权益
临床试验/研究
在人类对象进行的任何意在发现或证实一种试验用药品的临床、药理学和/ 或其他药效学作用；和/或确定一种试验用药品的任何不良反应；和/或研究一种试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的安全性和/或有效性的研究。术语临床试验和临床研究同义。
临床试验/研究报告
在人类对象进行的任何治疗、预防或诊断剂的试验/研究的书面描述。临床和统计描述、陈述和分析全部列入该单份报告（见ICH临床研究报告的结构和内容指导原则）。
临床实验前流程图
临床试验机构审查、登记
申办者提出药物临床试验申请
申办者提供SFDA签发的临床试验批文、研究者手册、初步试验方案、试验药物检验报告
探讨试验方案
专业组了解试验背景等情况
专业组根据情况决定是否接受试验，填写《药物临床试验申请表》。药物临床试验机构评估试验可行
性，审核专业组的申请。

药物临床试验ppt课件

29
单次给药耐受性试验方案(续5)
3. 受试者于试验前签署知情同意书。 4. 试验方案应于试验前已获得伦理委员会批准。 5. 受试者应于试验前一日入住I期试验病房，晚餐后禁
食12小时，试验日早上8：00空腹用药，服药后2小时给予标准早餐，服药后按规定时间观察主观症状与客观体征，服药后24小时做全面体检及各项检查与试验前相同，根据药物半衰期的长短与审评要求确定试验后不同时间的检查次数与检查项目。受试者一般于试验后24小时完成各次检查后，方可离开I期病房。
4
如何进行临床试验
(三) S-3
1．新药临床试验必须有药政管理当局(SFDA, State food &Drug Administration)的批件。
2．应充分了解和掌握国家有关新药审批的法规， GCP指导原则，对新药临床试验的要求，和国际临床试验的标准，国际协调会议制定的临床试验管理规范(ICH－GCP)。
பைடு நூலகம்
32
I期临床试验方案(2)
-------- 单次给药药代动力学研究方案
单次给药药代动力学研究方案内容1-7， 10，12，见I期临床试验方案
33
单次给药药代动力学研究方案(续1)
8. 试验设计与试验方法 (1) 剂量选择
选择耐受性试验中全组受试者均能耐受高、中、低三个剂量，其中，中剂量应与临床单次剂量相同或相近，三个剂量之间应呈等比或等差关系，以便观察不同剂量的血药浓度是否呈线性关系。
3．研究目的：在健康志愿受试者中，观察单次给药耐受性，单次给药药代动力学参数，连续给药药代动力学与耐受性。
20
I 期临床试验方案
4．试验样品：样品名称，代号，制剂与规格，制剂制备单位，制备日期，批号，有效期，药检部门检验人用合格报告，给药途径，贮存条件，数量(剂量总数，制剂总数)。

临床药物动力学ppt课件

Vd可用于计算负荷剂量： DLVdCss
脂溶性高的药物常呈双相（α相和β相）分布，Vd在分布相和消除相有较大区别。
.
8
（三）半衰期（t1/2）：血药浓度下降一半的时间。
t1/ 2
0.693 ke
t1/ 2
0.5C0 k
t1 / 2α
0
.6 α
9
3
t 1/2β
0.693 β
t1/ 2
0.693Vd CL
1.个体化给药方案制定的依据资料
（1）所用药物的药动学参数正常值：F、CL、Vd、t1/2、 Ceff、Ctox （2）病人的年龄、性别、体重、用药史、疾病和体征等
（3）实验室检查： Ccr、BUN、血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、血清酶活力等
.
33
2. 计算指标：DL、Dm、τ、D（每次给药剂量）；对治疗窗窄的要监测FI，计算 Cssmin、Cssmax和平均Css
.
9
一级动力学t1/2的特点： 1.不随血药浓度而改变 2.不受给药途径影响 3.经过4－5个t1/2体内药量消除超过95％，可认为完全消除。一般经过3.3个t1/2即认为体内无蓄积。 4.多次给药，经过4－5个t1/2血药浓度即达到稳态。
.
10
（四）清除率（CL）单位时间内从体内排出的药物量所对应的血液容积。 CL＝kVd CL=CLr＋CLh＋CLO r:肾；h：肝；o：其它器官多剂量给药稳态时，Dm＝CL×Css（静滴）
Csms ax FVdD 011 ekekm t ax
Csm s i nF V d D 0 11 ek ek
CssFC 01.44 (t1/2)
.
17
（三）负荷剂量、波动百分数

药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施ppt课件

药代动力学参数的生物学意义
表观分布体积（ Vd ) A(体内药量)= Vd x C(药物浓度) Vd=D (mg/kg) / C0 (mg/kg) Vd=D (mg/kg) /AUC x Kel (mg/kg) D=给药剂量
/ Vd =平衡时药物在体内的量血浆中药物的浓度
药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施
表观分布容积
表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等于真正的容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。
某药物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中， 99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药物在水中的浓度为1mg/L，按照公式计算：V=A/C
Css steady state concentration 稳态血药浓度
药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施
药代动力学参数的生物学意义
t1/2 biological half-life 生物半衰期
Vd apparent volume of distribution 表观分布容积
药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施
临床给药方案的制定
(治疗窗）
(1) 根据耐受性试验及临床适应症,确定给药剂量
(2) 根据药代动力学,确定用药间隔时间. 注意药效与血浓并不一定相平行
(3) 根据不良反应的种类,确定临床研究时重点观察的项目和检测频率
(4) 根据不良反应及肾排率,确定入组标准,排除标准,对肝,肾,心,血尿常规等功能情况的。
施
药代动力学参数的生物学意义

药物代谢动力学学PPT课件

药物代谢的酶系统
药物代谢的类型与产物
氧化反应
通过加氧的方式将药物转化为极性更强的代谢物，易于排泄。例如，苯妥英钠在肝内氧化为苯妥英。
还原反应
通过加氢的方式将药物还原为更易排泄的形式。例如，硝苯地平在肝内还原为硝苯啶。
水解反应
通过加水的方式将药物分解为更易排泄的形式。例如，阿司匹林在肝内水解为水杨酸。
中药代谢动力学研究
THANKS
感谢您的观看。
半衰期计算公式
半衰期可以反映药物在体内的消除速度，对于制定给药方案和调整用药剂量具有重要的指导意义。同时，半衰期也是判断药物是否易于蓄积中毒的重要依据。
半衰期的意义
半衰期计算
07
CHAPTER
药物代谢动力学在临床上的应用
根据患者的生理、病理状况和药物代谢特征，制定个体化的给药方案，确保药物疗效和安全性。
药物代谢动力学学ppt课件
目录
药物代谢动力学概述药物吸收药物分布药物代谢药物排泄药物代谢动力学参数计算药物代谢动力学在临床上的应用
01
CHAPTER
药物代谢动力学概述
药物代谢动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科，主要关注药物在体内的动态变化过程。
药物代谢动力学对于新药研发、临床合理用药、药物疗效和安全性评价等方面具有重要意义，是药理学和药物治疗学的重要基础。
清除率的意义
03
清除率可以反映机体对药物的代谢能力，是制定给药方案的重要依据。
清除率计算
1
2
3
表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血浆药物浓度的比值，是反映药物在体内分布广度的指标。
表观分布容积定义
表观分布容积（Vd）= (总药量)/(血浆药物浓度)，其中总药量和血浆药物浓度可通过实验测定。

临床药物代谢动力学

P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。
药物转运体（举例）
P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.
t1/2的计算
一室模ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 二室模型当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。
指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。
总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外
01
02
清除率（CL）
CL的计算
根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算静脉给药：血管外给药：
多次静脉注射负荷剂量的确定
多次给药方案的确定
求D,τ
多次血管外给药
给药方案的调整
T为滴注持续时间
多次静脉滴注给药维持剂量滴注速率
多次静脉滴注给药
01
给药间隔时间
02
负荷剂量如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么
03
给药方案的调整
当t1/2 > 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。
09
K12
10
K21
11
K代表消除速率常数
12
一室模型与二室模型的比较（静脉注射）
一室模型与二室模型的比较
一房室模型（血管外给药）
二房室模型（血管外给药）
C，V
X0
K
中央室 XC，VC

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

第3章临床药物动力学基础
药物动力学（又称药物代谢动力学， pharmacokinetics, PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。
临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。
剂量----------血药浓度----------药效
个体差异
个体内差异
剂型及给药途径
疾病状况
疾病情况
药物相互作用
药物相互作用
1 地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率
地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。
地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。
一、靶效应、靶浓度
靶效应――临床药物治疗的终点
药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。
靶浓度――药物治疗的中间性终点
靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。
地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。
2 异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变
异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。
外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。
异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。
一、药物的体内过程
1. 药物的吸收
(absorption of drug )
药物吸收方式：
影响药物吸收的因素：
简单被动扩散易化扩散
药物的转运方式药物的理化性质给药途径
主动转运
剂型
胞饮等
吸收部位的血流状况药物浓度
1.1 消化道吸收 (gastrointestinal absorption)

平衡渗透法

超离心法

超滤法

凝胶滤过法
药物与蛋白结合取决于：

⑴ 药物与蛋白质的亲和力

⑵ 药物浓度

⑶ 蛋白质浓度

⑷ 结合部位上是否有其它物质存在。
1．唾液中药物浓度的测定
与血浆血药浓度监测相比，其特点：
⑴ 取样方便
⑵ 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为

游离药物浓度
⑵ 血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的

数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；
⑶ 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药

物；
⑷ 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可

明显影响药效；
⑸ 同一剂量服用后，药效却不同。
1．游离血药浓度的测定
测定血浆游离药物，可用下列方法：
2. 药物的分布 (distribution)
a 组织血流量
b 蛋白结合率：
c 体内特殊屏障:

血脑屏障

胎盘屏障
3. 药物的生物转化 (biotransformation)
主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：
转化成无活性代谢物无活性药物转变为有活性的代谢物将活性药物转化为其它活性物产生有毒物质
K12
X0
V1
V2
K21
K10
2. 动力学过程（速率过程, rate process) 2.1 一级速率 (first-order rate) 药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。 dc/dt=-Kc 积分后得： c=c0e-Kt c0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数
2.2 零级速率（zero-order rate) 药物得消除速率在任何时间都是恒定的，
3. 不良反应评价
A型：由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。
B型：特异性反应。
III期临床试验
II期的延续，扩大的临床试验，完成300 病例临床试验。
目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。
IV期临床试验
即上市后临床试验，又称上市后监测。
目的：进一步考察新药的安全有效性。
100~200L
分布‘深部’组织
氯丙嗪 20 (2-20L/kg)
2.清除率（ Clearance,CL）
指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。
表达式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV

总清除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。
⑶ 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。
四、血药浓度测定的适应范围
1．为新药建立合理的治疗方案 2．预防性治疗药物的血药浓度监测 3．治疗指数小的药物的血药浓度监测 4．治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆 5．药物口服吸收不规则 6．疑有耐药性发生
口腔吸收胃肠道吸收从胃吸收从小肠吸收从直肠吸收
影响消化道吸收的主要因素：

药物的理化性质

剂型

食物

胃肠道的功能状态

首过效应

药物的相互作用
1.2 非消化道吸收 (Non-GI absorption) 静脉给药肌肉注射皮下给药肺吸入皮肤给药
体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。

Vd
分布情况
3~5L
药物主要分布在循环系统中
肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg)
10~20L
分布在细胞外
卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg)
~40L
分布细胞外液
异烟肼 0.6 (0.4-0.7L/kg)
4. 药物的排泄 (excretion)
肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率
胆汁排泄
二、药物动力学基本概念
1. 房室模型 (compartment model) 1.1 一室模型 (one-compartment model)
X0 给药量
机体
K 消除速率常数
1.2 二室模型 (two-compartment model)
包括一下内容： 1．扩大临床试验 2．特殊对象临床试验 3．补充临床试验
对新药认识的阶段性
一般经过4个阶段：怀疑－推崇－低谷－合理应用。
第2章血浆药物浓度及监测的临床意义
血浆药物浓度与药效
一、血药浓度与药效相关性
药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：
零级消除：t1/2=c0/2K0 K,V 和 CL 的关系： Cl=KV, 将 K 换成 t1/2, 则：
t1/2=0.693V/CL.
4. 吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F) Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。 F反应药物吸收的程度，即吸收入体
药物占所给药物的百分比。
三、TDM的方法 HPLC 荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法
四、TDM的注意事项
1．测试技术和方法必须具有高灵敏性 2．血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值 3．必须掌握好采药时间 4．目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大 5．有些药物的代谢产物具有活性 6．药物的旋光性 7．样本必须及时测定。
可通过生物利用来评价生物等效性。

其它药代动力学参数计算
1. iv 持续给药
c= K0 (1–e-kt)
KV
css=
K0 KV
一房室模型
K0=cssKV=cssCL
负荷剂量：
K0
L=cssV= K
2.口服给药
c=
FX0Ka V(Ka–K)
(e-Kt–e-Kat)
tmax=
2.303 Ka–K
Ka
lg
K
Cmax=
e FK0
V
-Ktmax
多剂量给药
1. iv多剂量给药
cn=
X0 e-Kτ （ V
四、生物利用度与生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence)
1．生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。

绝对生物利用度
以iv给药作对照

相对生物利用度
以标准制剂作对照
2．生物等效性
评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。
3. 消除速率常数（K）半衰期（t1/2）
K表示单位时间内体内药物消除的速率。
+Kother
t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。
二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α ）和消除相t1/2(t1/2β )
一级消除：t1/2=0.693/K
1.II期临床试验应符合‘四性’ 原则：
代表性试验抽样应符合总体规律。重复性研究结果经得起重复检查。随机性分组应符合随机分配原则。合理性试验设计要合理。
2. 药效评定标准
一般采用四级标准：痊愈、显效、好转。无效。以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率。
I期临床试验
目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。