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IND（API部分）研发流程小试工艺研究一．工艺路线的开发阶段（一）：工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。
故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。
对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。
综合分析，确定拟开发的工艺路线。
然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
（二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段）1：反应设计工欲善其事，必先利其器。
在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。
例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。
对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2：后处理设计后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。
一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。
中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。
（1）分析部门开发初步的分析方法。
（2）工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。
合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。
并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。
判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。
HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。
那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。
分析方法在药物的研发过程中起到的是“灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航
起始
一、起始物料
1、合成路线的获取
在启动分析方法开发工作之前，一定要获得起始物料厂家提供的合成路线，需要包括以下几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。
如果厂家提供反应步骤过长，一般选择3-5步即可。
2、杂质分析
结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析，为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。
一般涉及杂质如下：
一般API需要进行验证的方法有：有关物质（包括异构体、分别控制的有关物质）方法、含量方法、溶剂残留方法等。
Lab Testing Division 新药临床申报阶段的分析研发和质量研究刘振高级主任，分析服务部概要临床申报IND阶段分析研发的法规要求IND阶段分析研发的主要内容和基本策略药明康德分析研发的全方位服务平台IND临床申报阶段的法规Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1Studies of Drugs•November 1995, FDAINDs for Phase 2 and Phase 3 StudiesChemistry, Manufacturing, and Controls Information•May 2003, FDAIND Meetings for Human Drugs and BiologicsChemistry, Manufacturing, and Controls Information•May 2001, FDA药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）（2016年第94号）•June 2016, CFDA新药 I 期临床试验申请技术指南（草案）•September 2016, CFDAIND临床I期申报阶段CMC的法规要求FDA CFDA It is recognized that modifications to the method of preparation ofthe new drug substance and dosage form, and even changes in the dosage form itself, are likely as the investigation progresses. The emphasis in an initial Phase 1 CMC submission should, therefore, generally be placed on providing information that will allow evaluation of the safety of subjects in the proposed study. IND必须包含足够的CMC信息，已认识到新原料药和剂型制备方法（甚至剂型本身）很可能随研究进展而发生更改，因此，对于在Ⅰ期临床的CMC初步递交的资料，通常应着重于提供那些对计划研究的受试者进行安全性评价的信息。
为了保证APIs及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
今天咱们就根据具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Part 1、杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向FDA提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
2、杂质的各种来源1、起始物料•用适宜的、有区分力的方法检测起始物料的质量。
•制定恰当的质量标准来保证API的质量。
•起始物料质量对API质量的影响应该被理解和控制。
•起始原料应是商业可供的，并被作为一种重要的结构纳入到新的药物中。
•起始物料可表征，稳定性被充分理解。
•起始物料是一种化合物，在化学文献中已明确定义了其名字、化学结构、化学和物理特点和性质及杂质概况(4)。
由于起始物料对API质量的潜在影响，所以起始物料越在API的合成工艺中接近最终API，越应该对其进行严格的控制。
例如，氟硝基苯是API奥氮平的关键起始物料。
如果关键起始物料中存在2-4-二氟硝基苯杂质，根据文献条件，将转化为8-氟奥氮平，一种非药典杂质(美国药典[USP]方法，相对保留时间[rrt] 1.07)。
2-4-二氟硝基苯与氟硝基苯一起进入下一阶段，在最终阶段会生成类似化合物。
IND（API部分）研发流程小试工艺研究一．工艺路线的开发阶段（一）：工艺路线的选择质量源于设计，不同的工艺路线导致API的杂质谱会有较大的区别。
故在工艺路线开发阶段，需要对路线全面的工艺分析（反应条件是否苛刻，是否用到有毒物料）。
对不同的工艺路线，分析每个反应步骤的反应机理，后处理方案等，对工艺路线的杂质谱有一个大致的判断。
综合分析，确定拟开发的工艺路线。
然后，根据注册申报指导原则要求，确定工艺路线的起始原料，并结合文献设计关键起始原料对API质量影响的控制策略。
（二）：工艺路线摸索（打通工艺阶段）1：反应设计工欲善其事，必先利其器。
在开始工艺摸索之前，我们要比较全面的了解原料，试剂，溶剂，催化剂及各中间体的物理化学性质。
例如：化合物的溶解度，为选择适宜的反应介提供了参考；根据化合物的化学性质，结合反应的机理，我们可以在理论上分析反应过程中的物料平衡，副反应。
对副产物、副反应产物--杂质，做到心中有数，为后处理设计提供思路和依据。
2：后处理设计后处理的目的：一般原则就是尽可能的得到纯度较高的主产物。
一个好的后处理方法，能使主产物和副产物、杂质有效的分离。
后处理设计的关键是利用主产物与副产物、杂质之间的物理化学性质差异，分离纯化得到较高纯度的主产物。
中间体的纯度，直接影响API的质量（含量、有关物质、溶残、重金属以及炽灼残渣等）。
3：在打通工艺阶段，我们还需要完成以下的研究工作。
（1）分析部门开发初步的分析方法。
（2）工艺杂质研究除了中间体、降解杂质，工艺杂质往往是杂质研究中的重中之重。
合成部门在此阶段，通过实验，发现主要的工艺杂质。
并结合文献，实验数据，分析判断产生主要工艺杂质的关键工艺步骤和关键工艺参数。
判断关键的工艺杂质，经验告诉我们：关注HPLC上主峰之后的杂质。
HPLC上主峰之前的杂质，通过重结晶的方式，都比较容易的有效除去；而主峰之后的一些杂质，很难通过重结晶的方式有效的除去。
那些物理化学性质与API相似相近的杂质，往往很难通过重结晶方式有效除去，对于这种情况，我们需要往前追溯其杂质，弄清楚该杂质的来源及衍化。
基于API Spec 8C标准的设计及质量控制分析摘要：贯彻执行api spec 8c标准，有利于提高钻井和采油提升设备的产品质量和可靠性，特别是低温环境和极地环境用钻机的适应性。
对提升我国石油钻采装备的质量水平有着十分积极的意义。
关键词：api 8c标准设计准则质量控制理解认识中图分类号：f273 文献标识码：a 文章编号：1672-3791（2013）03（a）-0085-01api spec 8c—2003第4版标准[1]是iso13535：2002的修订本，与api spec 8a标准比较，其技术要求更具体，明确了设计、制造、试验和质量控制要求。
1 设计准则1.1 设计条件（1）设备的操作人员应负责确定任一提升作业的安全工作载荷。
这一条件是给用户的操作者提出的要求。
安全工作载荷（safe working load）的定义：设计载荷减去动载荷。
（2）设计与最低操作温度为-20 ℃。
（3）当最低操作温度低于-20 ℃时，可按api spec 8c标准的附录a中a.3条确定主承载件材料的低温试验要求。
1.2 强度分析api spec 8c标准在“强度分析”中指出，设备的设计分析应提出超过屈服、疲劳或弯曲的可能发生失效的形式。
强度分析一般以弹性理论为依据。
然而，适当情况下可以采用极限强度（塑性）分析。
有限元分析可以和分析方法一起使用。
所有影响设计的力均应予以考虑。
对于所考虑的每一个截面，应采用力的作用位置与方向的最不利的组合方式。
api spec 8c标准中给出的最大允许应力为（1）式中：asmax为零件某横截面中的平均应力的最大允许应力；ysmin为规定的最小屈服强度；sfd为设计安全系数，与载荷额定值有关，在2.25～3.00之间变化，可以从api spec 8c标准中查找公式计算出正确数值。
式（1）给出的最大允许应力没有考虑到象弯曲应力、应力集中等应力影响。
因此，在按照api spec 8c标准进行强度分析时，还应当按照asme ⅷ第2册[2]强制性附录4进行应力分析。
