年产500吨贝诺酯生产工艺设计
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贝诺酯的开发设计原理
贝诺酯(Benzoate ester)是一类酯化合物,常见的有甲酸苄酯(Methyl benzoate)和苄醇苄酯(Ethyl benzoate)。
贝诺酯广泛应用于食品、药品、化妆品等领域,具有良好的溶解性、稳定性和挥发性。
贝诺酯的开发设计原理主要涉及以下几个方面:
1. 酯化反应:贝诺酯的制备一般通过酯化反应实现,即酸与醇反应生成酯。
在制备贝诺酯时,常用的酸源是苯甲酸,而醇源可以是甲醇、乙醇等。
酯化反应通常需要适当的温度和催化剂的存在。
2. 选择合适的醇源:选择合适的醇源对贝诺酯的性质和应用具有重要影响。
例如,使用具有较高挥发性的醇源可以使贝诺酯具有较佳的挥发性,适用于香精、香料等领域。
3. 优化反应条件:在酯化反应中,温度、pH值、底物的配比等因素均会影响反应进程和产物品质。
通过优化反应条件,可以提高贝诺酯的产率和纯度。
4. 规模化生产:在贝诺酯的开发设计中,还需要考虑其规模化生产的可行性和经济性。
通过合理设计反应设备和流程,可以实现大规模生产,并确保产品质量和生产效率。
总的来说,贝诺酯的开发设计原理涉及酯化反应、选择合适的醇源、优化反应条件以及规模化生产等方面,这些原理的合理应用能够实现高产率、高纯度和可控性的贝诺酯制备。
年产500吨贝诺酯生产工艺设计一、 生产任务说明1.设计项目:贝诺酯生产工艺设计;2.设计规模:年产430吨,纯度99%的贝诺酯(扑炎痛)。
二、 产品简介及应用1、产品简介贝诺酯,又名扑炎痛、苯乐莱、解热安,化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为:分子式:C 17H 15NO 5,分子量:313.31,是一种很好的非甾体类消炎镇痛药,环氧酶抑制剂。
本品为白色结晶或结晶性粉末,无臭,无味;在沸乙醇中易溶,在沸甲醇中溶解,在甲醇或乙醇中微溶,在水中不溶;本品的熔点为177 ~181 ℃。
【药理毒理】本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。
属非甾体类抗炎解热镇痛药,具解热、镇痛及抗炎作用,其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。
作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。
急性毒性试验结果:大鼠经口LD50为10000mg/Kg ,腹腔注射LD50为1830mg/Kg ;小鼠经口LD50为2000mg/Kg ,腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。
【药代动力学】口服后以原形吸收,吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。
原形药的T1/2约为l 小时。
进一步在肝中代谢,主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出,极小量从粪便排出。
水杨酸的T1/22~3小时,对乙酰氨基酚T1/21~4小时。
【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。
2、产品的应用本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。
该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。
肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。
贝诺酯片的制备工艺流程贝诺酯片的制备工艺:水杨酸—阿司匹林—贝诺酯—贝诺酯片1.阿司匹林的生产方法:水杨酸乙酰化得到,在反应罐中加乙酐(加料量为水杨酸总量的0.7889倍),再加入三分之二量的水杨酸,搅拌升温,在81-82℃反应40-60min。
降温至81-82℃保温反应2h。
检查游离水杨酸合格后,降温至13℃,析出结晶,甩滤,水洗甩干,于65-70℃气流干燥,得乙酰水杨酸。
阿司匹林学名为乙酰水杨酸,是白色晶体,易溶于乙醇,氯仿和乙醚,微溶于水.因具有解热,镇痛和消炎作用,可用于治疗伤风,感冒,头痛,发烧,神经痛,关节痛及风湿病等,也用于预防心脑血管疾病.常用退热镇痛药APC中A即为阿司匹林.实验室通常采用水杨酸和乙酸酐在浓硫酸的催化下发生酰基化反应来制取.反应式如下:水杨酸乙酸酐乙酰水杨酸乙酸反应温度应控制在75~80℃左右,温度过高易发生下列副反应:生成的阿司匹林粗品,用35%的乙醇溶液进行重结晶将其纯化.其操作流程如下:【仪器药品】锥形瓶(100mL) 量筒(10mL,25mL) 温度计(100℃) 烧杯(200mL,100mL) 吸滤瓶布氏漏斗小水泵水浴锅电炉水杨酸乙酸酐硫酸(98%) 乙醇水溶液(35%)【实验步骤】⑴酰化在干燥的锥形瓶[1]中加入4.3g水杨酸和6mL乙酸酐,再滴入7滴浓硫酸[2],立即配上带有100℃温度计的塞子(温度计插入物料之中).混匀后置于水浴中加热,在充分振摇下缓慢升温至75℃.保持此温度反应15min,期间仍不断振摇.最后提高反应温度至80℃,再反应5min,使反应进行完全.⑵结晶抽滤稍冷后拆下温度计.在充分搅拌下将反应液倒入盛有100mL水的烧杯中,然后冰水冷却,待结晶完全析出后,进行抽滤.用少量冷水洗涤滤饼两次,压紧抽干后转移到100mL 烧杯中.⑶重结晶在盛有粗产品的烧杯中加入25mL35%乙醇,置于45~50℃水浴中加热,使其迅速溶解[3].若产品不能完全溶解,可酌情补加35%的乙醇溶液.然后静置到室温,冰水冷却,待结晶完全析出后,进行抽滤.用少量冷水洗涤滤饼两次,压紧抽干.将结晶转移至表面皿中,自然晾干后称量,计算产率.【注意事项】⑴酰化反应时,要用手压住瓶塞,以防反应蒸气冲出.并不断振摇,确保反应进行完全.⑵控制好酰化反应温度,否则将增加副产物的生成.⑶将反应液转移到水中时,要充分搅拌,将大的固体颗粒搅碎,以防重结晶时不易溶解.⑷乙酸酐具有强烈刺激性,要在通风橱内取用,并注意不要粘在皮肤上.【1】若制备阿司匹林的量较大,可采用带电动搅拌器的回流装置.三颈瓶中口安装电动搅拌器,一侧口安装球形冷凝管,另一侧口安装温度计.【2】水杨酸分子内存在氢键,阻碍酚羟基的酰基化反应.反应需加热至150~160℃才能进行.若加入少量浓硫酸,可破坏水杨酸分子内氢键,使反应温度降低到80℃左右,从而减少副产物的生成.【3】溶解时,加热时间不宜太长,温度不宜过高,否则阿司匹林发生水解.阿司匹林的制备方法1)称取水杨酸1.98g于锥形瓶(150mL);在通风条件下用吸量管取乙酸酐5mL,加入锥形瓶,滴入5滴浓流酸,摇动使固体全部溶解,盖上带玻璃管的胶塞,在事先预热的水浴中加热约10-15min[2]水浴装置:500mL烧杯中加100mL水、沸石,用温度计控制85℃-90℃。
500吨贝诺酯生产工艺设计贝诺酯是一种用作合成聚氨酯、涂料、树脂和塑料的重要化学品。
本文将对贝诺酯的生产工艺进行详细设计,并探讨其中的重要参数和工艺条件。
1.原料准备贝诺酯的合成原料包括己二醇、己二酸和异氰酸酯。
己二醇和己二酸按摩尔比1:1混合,在反应釜中加热至150℃,搅拌均匀后冷却至室温。
异氰酸酯将在另一个容器中预先加热至60℃。
2.缩聚反应将混合好的己二醇和己二酸倒入缩聚釜中,加热至180℃,开始搅拌。
将预热的异氰酸酯缓慢滴入缩聚釜中,同时继续加热和搅拌反应物。
保持反应温度在180-200℃范围内,并控制滴加速度,使反应物的黏度逐渐增加。
反应时间约为2-4小时,直到反应物完全缩聚为贝诺酯。
3.中和反应贝诺酯的缩聚反应会生成一些废弃物,需要通过中和反应进行处理。
将已经缩聚的贝诺酯倒入中和釜中,加入适量的水或其他中和剂,并进行充分的搅拌。
中和反应可以在室温下进行,持续搅拌约1小时。
4.精馏回收经过中和反应后,贝诺酯溶液中还会存在一些杂质和未反应的原料。
为了提纯产物,需要进行精馏回收。
将中和后的溶液倒入精馏釜中,加热至100℃,开始蒸馏。
通过逐渐升高的温度,逐步蒸发掉杂质、未反应的原料和过剩的中和剂。
5.精馏产物处理精馏后获得的贝诺酯产品还需要进行处理,以提高纯度和质量。
可采用溶剂洗涤、真空脱气和冷凝处理等方法。
首先,将精馏产物用溶剂进行洗涤,去除残余的杂质和不纯物。
然后,采用真空脱气来除去产品中的气体和挥发性成分。
最后,通过冷凝处理冷却产物,并将其收集到储罐中。
6.储存和包装经过处理得到的纯净贝诺酯产品需要储存和包装。
将产物转移至专用储罐中,并使用密封盖进行封闭。
储存过程中,应避免阳光直射和高温。
贝诺酯产品应进行适当的包装,以免受到外界污染和氧化。
综上所述,贝诺酯的生产工艺设计包括原料准备、缩聚反应、中和反应、精馏回收、精馏产物处理以及储存和包装。
在生产过程中需要控制反应温度、滴加速度和反应时间等参数,以获得高纯度和优质的贝诺酯产品。
贝诺酯,又称扑炎痛、苯乐莱、解热安,它的化学名称: 2-乙酰氧基苯甲酸对乙酰氦基苯酯,分子式: C17H15NO5,是一种良好的非甾体类消炎镇痛药以及环氧酶抑制剂[1-4]。
贝诺酯片剂是由阿司匹林和扑热息痛合成的一种亲脂性化合物,不仅具有显著的镇痛、抗炎、强解热的作用,还克服了阿司匹林突然降压的弊端,且具有很好的脂溶性,在血液中逐步溶解成为一种与阿司匹林、扑热息痛完全不同的代谢物,因此效果、适应性较好[5-6]。
贝诺酯片剂是乙酰氨基酚和阿司匹林的酯化产物,其作用机理为通过抑制前列腺素( PG) 的合成而产生相应的作用。
与阿司匹林、乙酰氨基酚相比,它的作用持续时间更长。
经口服后,可通过抑制中枢神经系统环氧加酶,降低PG 的合成,从而达到解热效果; 经外周组织PG 合酶的抑制,可产生镇痛效果; 在炎症反应中,PG 的合成受到抑制,可以达到相应的效果[7-9]。
贝诺酯片剂能有效地降低人体温度中心的病理性亢奋状态,从而降低人体的温度; 使皮肤血管膨胀、出汗增多、散热加速,达到良好的解热效果; 也可以通过抑制前列腺素,组织胺等化学物质的生成,并抵抗它的刺激性,使溶酶体膜稳定,达到良好的抗炎效果; 还可以减少炎症组织的通透性,改善微循环,提高抗炎作用。
采用阿司匹林、扑热息痛经化学方法进行配制,适用于感冒所致的流涕、头痛、发热、关节疼痛。
因为在体内无胃肠道的分解,所以可以有效地避免阿司匹林对胃肠道的刺激,同时可以避免用药所引起的一些副作用,对于风湿、类风湿性关节炎、神经痛、头痛、感冒等疾病有一定的治疗作用[10-11]。
贝诺酯片剂具有见效快、溶出度高、生物利用率好、副反应发生率较低等特点,且在胃肠道中不会被水解,因此能有效地消除普通解热止痛对胃肠道的刺激作用,且长期使用没有成瘾性和依赖性[12]。
其不影响正常温度的中枢神经,适用于人体温度调节中心以及还没有完全发育的婴儿,效果更理想、更安全。
贝诺酯片剂在缓解病人发烧、止痛等方面起到了很好的效果,具有很好的市场和社会效益[13]。
贝诺酯的制备一.实验目的1.了解贝诺酯的性质和用途。
2.熟悉贝诺酯合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。
3.掌握贝诺酯的制备原理和实验方法。
二.实验原理1.性质和用途乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯(贝诺酯)为白色,无臭,无味稳定结晶性化合物,几乎不溶于水。
为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药,不良反应小,患者易于耐受。
是对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物,具有解热,镇痛及抗炎作用,其作用机制基本与阿司匹林及对乙酰氨基酚相同。
疗效与阿司匹林相似,不良反应比阿司匹林少。
特点是较少引起胃肠道出血,患者易于耐受,作用时间比阿司匹林或对乙酰氨基酚长。
国外资料认为,乙酰水杨酸对乙酰胺苯酯不比其他非甾体抗炎药更优越,且不良反应可能超过它的好处。
2.合成原理贝诺酯的制备课用下列化学反应方程式表示 :COOH OH OH 3CCO H 3CCOH 2SO 4COOHOOCCH 3CH3COOH +50-60℃+COOH OOCCH 3SOCl 2COCl OOCCH 3SO HCl +DMFH 3CCONHOH NaOHH 3CCONHONaH 3CCONH COClOOCCH 3COO OOCCH 3NHOCCH 3贝诺酯是乙酰水杨酸(阿司匹林)与对乙酰氨基苯酚(扑热息痛)通过拼合原理以酯键结合的亲酯性化合物,是一种非甾体抗风湿解热镇痛药,贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。
该制备方法分三步完成;第一步是阿司匹林的制备,第二步是乙酰水杨酰氯的制备,第三步是贝诺酯的制备。
反应涉及酰化、卤化、成盐、成酯。
三.主要仪器与试剂仪器:250ml三颈瓶,250ml圆底烧瓶,搅拌器,量筒,烧杯,锥形瓶,玻璃棒,温度计,球形冷凝管,抽滤瓶,布氏漏斗,漏斗,电热套。
试剂:水杨酸,乙酸酐,无水乙醇,95%乙醇,浓硫酸,二甲基甲酰胺(DMF),氯化亚砜,20%氢氧化钠,对乙酰氨基酚,蒸馏水,活性炭。
四.实验内容1.阿司匹林的制备在装有搅拌器、温度计和滴液漏斗的250ml三颈瓶内,加入水杨酸20克,乙酸酐28ml,搅拌,缓慢升温至50℃。
贝诺酯片剂是一种常用的药物,用于治疗高血压和心绞痛等心脏疾病。
为了满足市场需求,年产16亿贝诺酯片剂的车间工艺设计至关重要。
下面是一个关于年产16亿贝诺酯片剂车间工艺设计的简要介绍。
1.原料准备:贝诺酯片剂的主要原料包括贝诺酯、辅料等。
原料的采购和检验需要遵循严格的规范,确保原料的质量和稳定性。
同时,需要为原料准备一个合适的存储区域,以确保原料的安全和易于使用。
2.配料和混合:根据药物配方,将原料称量,并将其放入混合机中进行固体混合。
为了保持混合的均匀性,可以使用适当的方法和工艺参数来进行混合。
一般来说,采用两个或更多个步骤的混合工艺可以提高混合的均匀性。
3.制粒:在制粒过程中,混合后的原料通过制粒机进行初次颗粒化处理。
这个步骤旨在改善制剂的物理性质并提高制剂的成型性。
制粒后的颗粒通过筛分机筛分,以分离出不合格的颗粒。
4.干燥:在制粒后,颗粒需要进行干燥以去除多余的水分。
干燥的目标是获得一定的含水率,以便在后续的工序中更好地进行造粒和压片。
5.造粒和压片:干燥后的颗粒通过造粒机进行二次颗粒化处理,以获得整齐颗粒的形式。
然后,颗粒通过压片机进行压制,以形成贝诺酯片剂的最终产品。
在这个过程中,可以根据需要添加润滑剂和细粉剂来改善压片的性能和成品品质。
总之,年产16亿贝诺酯片剂车间工艺设计需要遵循严格的标准和规范,确保药品质量和生产效率。
通过合理的原料准备、配料和混合、制粒、干燥、造粒和压片、包装等工艺步骤的安排和优化,可以实现高质量的贝诺酯片剂的生产。
这样的工艺设计将有助于满足市场需求,并提高企业的竞争力。
贝诺酯的生产工艺原理贝诺酯是一种重要的工业原料,广泛应用于涂料、塑料、纺织品、胶粘剂等领域。
它具有良好的耐候性、粘附性和耐腐蚀性能,因此备受青睐。
本文将介绍贝诺酯的生产工艺原理,包括原材料选择、反应机理和工艺优化等方面。
一、原材料选择贝诺酯的生产主要依赖于两种主要原材料,丙烯酸和苯酚。
丙烯酸是产生贝诺酯的重要基础原料,可以通过丙烯酸酯的加氢得到。
而苯酚则是另一种重要原料,通过对苯酚进行酯化反应可以得到贝诺酯。
在原材料选择方面,需要注意原材料的纯度和质量。
高纯度的丙烯酸和苯酚可以提高贝诺酯生产的效率和质量,减少副产物的产生。
二、反应机理贝诺酯的生产主要通过酯化反应进行。
具体的反应机理如下:1. 加入催化剂:将丙烯酸和苯酚放入反应釜中,加入酯化反应的催化剂。
常用的催化剂有酚酸和硫酸等。
2. 反应进行:催化剂的作用下,丙烯酸和苯酚开始发生酯化反应。
酯化反应是酸催化的醇酸反应,通过酸催化和水剥离反应,生成贝诺酯和水。
3. 分离产品:完成反应后,通过分离器将贝诺酯从反应物、副产物和催化剂中分离出来。
产物经过蒸馏、萃取等工艺步骤,得到高纯度的贝诺酯。
三、工艺优化为了提高贝诺酯的生产效率和质量,需要进行工艺优化。
以下是几个常见的工艺优化方面:1. 反应温度控制:适当调节反应温度可以影响反应速率和产品质量。
高温可以加快反应速率,但也容易产生副反应。
因此,需要选择合适的反应温度以平衡速率和产物纯度。
2. 催化剂选择:催化剂的种类和用量对反应效果有很大影响。
应选用高效的催化剂,并合理控制用量,以提高催化剂的利用率和减少废弃物的生成。
3. 分离工艺改进:合理的分离工艺可以提高产物的纯度和收率。
通过优化蒸馏、萃取等分离步骤,可以去除杂质和副产物,得到高纯度的贝诺酯。
4. 副产物回收利用:贝诺酯生产过程中会产生一些副产物,如水等。
合理的副产物回收利用可以减少资源浪费,降低成本。
总结起来,贝诺酯的生产工艺主要依赖于丙烯酸和苯酚的酯化反应。
贝诺酯调研报告
制作人——周帅康
1. 名称:贝诺酯(别名:扑炎痛、苯乐来、扑热息痛乙酰水杨酸酯)Benorilate (Benorylate;Benzoic acid,2-(acetyloxy)-, 4-(acetylamino)phenyl ester)
2. 分子式:C17H15NO5
3. 分子量:313.31
4. 外观:白色
5. MP/BP:177-181℃
6. 分子结构
7.合成路线的优缺点:
缺点:当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH的碱性溶液中时,由于分子中存在一个不稳定的酯基,部分乙酰水杨酰氯水解而使总收率低于65%。
优点:在这一系列条件中,其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇(PEG)为相转移催化剂Hj,采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯,本法总收率为95 %。
合成路线一:
合成路线二:
合成路线三:
8.合成路线评价:综上所述,贝诺酯的合成基本采取三种原料:阿司匹林、阿司匹林酰氯、含水杨酸的酯为原料,再经过相应的酯化或者酰化即可得到贝诺酯。
总的来说难点在于:酯化反应时的酰氯水解问题,选取合适的溶剂对抑制副反应也是影响很大。
9.可行性:本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。
10.安全性:贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药,经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。
由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点
11.经济性:本方法反应条件温和,操作简便,且提高了反应收率。
贝诺酯的工艺合成优化第一部分一、各种物质的化学性质水杨酸水杨酸为白色结晶性粉末,无臭,味先微苦后转辛。
分子式为C6H4(OH)(COOH)。
在光照下逐渐京变色。
常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
熔点157-159℃,在光照下逐渐变色。
相对密度1.44。
沸点约211℃/2.67kPa。
76℃升华。
常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
1g水杨酸可分别溶于460ml水、15ml沸水、2.7ml 乙醇、3ml丙酮、3ml乙醚、42ml氯仿、135ml苯、52ml松节油、约60ml甘油和80ml 石油醚中。
加入磷酸钠、硼砂等能增加水杨酸在水中的溶解度。
水杨酸水溶液的pH值为2.4。
水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色。
醋酸酐乙酸酐是由乙酸衍生出来的酸酐,分子式为(CH3CO)2O,常缩写为Ac2O。
它是最简单的有机酸酐之一,有机合成中常用它作乙酰化试剂或失水剂。
在室温下乙酸酐为无色液体,与空气中的水分反应,从而散发出乙酸的强烈味道。
为易制毒化学品。
对氨基苯酚白色片状晶体。
熔点 186~187℃沸点 110℃溶解性稍溶于水和乙醇,不溶于苯和氯仿,溶于碱液后很快变褐色。
有强还原性,易被空气中的氧气所氧化。
遇光和在空气中颜色变灰褐。
有两种型态:从水、乙醇和乙酸乙酯中析出者为α-型,为白色至浅黄色正交晶系片状结晶;从丙酮中析出者为双锥形晶体。
在空气及光的影响下,颜色迅速变深,在湿空气中尤甚。
熔点189.6~190.2℃,在110℃(1.467× 103Pa)可不分解而升华。
沸点284(分解)。
在绝对乙醇中溶解度0℃时4.5%,在丁酮中溶解度58.5℃时9.3%,微溶于氯仿、苯和石油醚,可溶于乙醇、乙醚和水,溶于碱液后很快变褐色。
对乙酰氨基酚分子式C8H9NO2,通常为白色结晶性粉末,有解热镇痛作用,用于感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后止痛等。
由对硝基酚钠经还原成对氨基酚,再酰化制得。
亚硫酸氢钠白色结晶性粉末。
烟酰胺催化合成贝诺酯的生产工艺流程1. 引言1.1 概述烟酰胺催化合成贝诺酯是一种重要的化工生产工艺方法。
贝诺酯是具有广泛应用前景的有机物,其在医药领域和化工领域都有重要的应用价值。
因此,为了提高贝诺酯的产量和质量,寻找一种高效的合成工艺流程变得至关重要。
1.2 背景和意义贝诺酯作为一种具有抗氧化性能和生物活性的物质,在医药领域被广泛应用。
它可以作为维生素B3、抗白血病药物以及皮肤抗衰老剂等方面的原料。
另外,在化工领域,贝诺酯也可作为溶剂、添加剂和润滑剂等使用。
目前,很多合成方法都已经被提出来制备贝诺酯,但是其中大部分方法存在反应时间长、产率低、废弃物产生多等缺点。
因此,发展高效率、环境友好和经济可行的烟酰胺催化合成贝诺酯工艺流程具有重要的现实意义。
1.3 目的和重要性本文旨在研究和探讨烟酰胺催化合成贝诺酯的生产工艺流程。
通过分析烟酰胺的化学性质、介绍其在医药领域和化工领域的应用情况,以及概述贝诺酯合成反应机理与常见的催化机制等内容,希望可以提供一个全面而清晰的贝诺酯制备方法。
该研究对于提高贝诺酯产量、改进合成方法和推动贝诺酯在各个领域中更广泛的应用具有重要意义。
通过寻找高效率、环境友好且经济可行的生产工艺,可促进贝诺酯行业快速发展并为社会经济发展做出积极贡献。
2. 烟酰胺及其应用2.1 烟酰胺的化学性质烟酰胺,也被称为维生素B3或烟酸,是一种维生素类化合物。
它是无色结晶性粉末,在水中溶解度较高。
烟酰胺在常温下稳定,但受热或光照作用时会分解。
它具有弱酸性和抗氧化性质。
2.2 烟酰胺在医药领域的应用由于烟酰胺具有多种重要的生理活性,因此在医药领域有广泛的应用。
首先,烟酰胺是维生素B3家族中最主要的成员之一,它在体内参与能量代谢,并对神经系统、皮肤以及消化道等方面起着重要作用。
其次,烟酰胺还可通过提供足够的NAD和NADP来发挥抗氧化效果,从而减少自由基损伤并保护身体免受潜在的疾病侵害。
此外,研究表明摄取适量的烟酰胺可降低心血管疾病和癌症的风险,并提高细胞DNA修复能力。
贝诺酯的合成引言贝诺酯(Benorylate),又名苯乐莱、扑炎痛、解热安,化学名: 2-乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,其化学结构式为:它是利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成。
本品是非甾体类抗风湿、解热镇痛药,环氧酶抑制剂。
本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。
由于本品体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
本文研究了贝诺酯的合成工艺。
一、目的要求1. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
2. 通过本实验,熟悉酯化反应的方法,掌握无水操作的技能。
3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
二、实验原理扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。
mp.174~178℃,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。
合成路线如下:COOH OCOCH3NCOClOCOCH3SOCl2HCl SO2 NaOHOH3ONa3+++COCl OCOCH3+ONa3OCOCH3COO NHCOCH在制备乙酰水杨酰氯时,加入催化剂DMF后,可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯质量好;酯化反应以相转移催化剂催化,可缩短反应时间,收率高。
三、主要实验仪器与试剂1.实验仪器圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。
2.试剂阿司匹林,扑热息痛,二氯亚砜,N,N- 二甲基甲酰胺(DMF),氢氧化钠,醋酸正丁酯,PEG6000蒸馏水。
四、原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用 9g 0.05 1氯化亚砜 CPbp.78.8℃ 5 ml 0.05 1吡啶 CP 1滴扑热息痛药用 8.6 g 0.57 1.13氢氧化钠 CP 3.3 g 0.078 1.55丙酮 AR bp.56.5℃ 6 ml五、实验方法1.乙酰水杨酰氯的制备(1)在装有搅拌器的250ml 三颈烧瓶中加入9g 阿司匹林,在0 ~ 5℃下滴加4.2ml 二氯亚砜和3 滴N,N- 二甲基甲酰胺(DMF),约在30min 滴加完毕,然后在25 ~ 30℃保温反应3h ;(2)然后减压除去未反应完的二氯亚砜,得淡黄色透明乙酰水杨酰氯10.3g,收率为95.8%。
贝诺酯片剂制备方案(供参考)一、阿司匹林的制备1、制备原理阿司匹林为解热镇痛药,用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。
近年来,又证明它具有抑制血小板凝聚的作用,其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成,治疗心血管疾患。
阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸,化学结构式为: OCOCH 3COOH 阿司匹林为白色针状或板状结晶,mp.135~140℃,易溶乙醇,可溶于氯仿、乙醚,微溶于水。
利用醋酐在硫酸催化下形成乙酰正离子,进攻水杨酸中的酚羟基氧,从而完成乙酰化反应。
合成路线如下: H +CH 3+O +OCOCH 3COOH OH COOH(CH 3CO)2OH +CH 3+OCH 3COOH ++-2、试药及器材1)试药 水杨酸(CP )、醋酐(CP )、98%浓硫酸(CP )、无水乙醇(CP )2)仪器 (50ml 、100ml 、150ml )锥形瓶、(50ml 、100ml )量筒、40ml 布氏漏斗、250ml 抽滤瓶、恒温水浴锅3、制备步骤1)酰化在250ml 的锥形瓶中,依次加入水杨酸30.0g 、醋酐45 ml 后,滴加浓硫酸5滴,轻轻地振摇,使水杨酸溶解加塞。
再将锥形瓶放在已预热的水浴锅上加热至65~80℃,振摇,并保持温度20分钟。
冷却至室温,待结晶析出后,加纯化水250ml ,用玻棒轻轻搅拌,继续冷却直至大量的结晶完全析出。
2)抽滤将布氏漏斗安装在吸滤瓶上,选择适宜的滤纸于布氏漏斗中,先湿润滤纸,再开减压泵,滤纸抽紧后,将上述待滤结晶溶液慢慢地倾入漏斗中,抽滤,得到的固体用约30ml 纯化水分三次快速洗涤,并尽量压紧抽干,即得粗品。
反应终点控制:取一滴反应液于滤纸上,滴加三氯化铁试液一滴,不应呈现深紫色而显轻微的淡紫色3)精制将上步所得粗品置于250ml锥形瓶中,加入无水乙醇30ml,于水浴上微热溶解;另在100ml锥形瓶中加入纯化水80ml,加热至60℃;将粗品乙醇液倒入热水中,(如有颜色,加少量的活性碳脱色,如有固体析出,则加热至溶解。
一、 生产任务说明1.设计项目:贝诺酯生产工艺设计;2.设计规模:年产430吨,纯度99%的贝诺酯(扑炎痛)。
二、 产品简介及应用1、产品简介贝诺酯,又名扑炎痛、苯乐莱、解热安,化学名:2 - 乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯,结构式为:分子式:C 17H 15NO 5,分子量:313.31,是一种很好的非甾体类消炎镇痛药,环氧酶抑制剂。
本品为白色结晶或结晶性粉末,无臭,无味;在沸乙醇中易溶,在沸甲醇中溶解,在甲醇或乙醇中微溶,在水中不溶;本品的熔点为177 ~181 ℃。
【药理毒理】本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。
属非甾体类抗炎解热镇痛药,具解热、镇痛及抗炎作用,其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。
作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。
急性毒性试验结果:大鼠经口LD50为10000mg/Kg ,腹腔注射LD50为1830mg/Kg ;小鼠经口LD50为2000mg/Kg ,腹腔注射LD50为1255mg/Kg 。
【药代动力学】口服后以原形吸收,吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。
原形药的T1/2约为l 小时。
进一步在肝中代谢,主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出,极小量从粪便排出。
水杨酸的T1/22~3小时,对乙酰氨基酚T1/21~4小时。
【适应症】用于感冒引起的鼻塞流涕、头痛、发热、关节痛。
2、产品的应用本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成。
该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素伊G)合成, 并直接作用于受体部位" 因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量, 降低了肾孟输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失.此外,该药尚有抑制抗原)抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用,故疗效显著。
肾脏、输尿管内因结石或血块移动等原因, 可致肾绞痛, 且疼痛剧烈并易反复发作贝诺醋系由阿司匹林与对乙酞氨基酚两者羚基化合而成。
该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制, 减少前列腺素(PG )合成, 并直接作用于受体部位。
因阻止了疼痛介质前列腺素的形成, 可降低肾血流量和尿量,降低了肾盂输尿管内压, 使肾绞痛得以缓解或消失。
此外, 该药尚有抑制抗原-一一抗体形成, 抑制组织胺、缓激肽等形成, 降低炎症组织中血管通透性, 消除水肿等一系列抗炎作用, 故疗效显著。
本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。
由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
贝诺酷系中性化合物, 在胃肠道内不发生水解反应, 基本无刺激。
脂溶性好, 口服易被小肠吸收,一般02 m in 可见效。
又因其有解热作用, 对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。
贝诺酷属非凿体类药物, 长期使用无成瘾性和依赖性, 可用作治疗肾绞痛的首选药物。
三、合成工艺路线及选择依据1、合成路线的选择根据文献报道,目前贝诺酯的合成路线主要有以下2条:a) 、合成路线一此路线酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降; 若温度过高, 在生成酰氯时易发生酯基的水解, 使生成的酰氯纯度不高, 从而影响下一步酯化产品的收率和质量。
在酯化时, 使用大量的丙酮作吡啶缚酸剂, 而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差, 导致贝诺酯收率仅60%左右, 并且产品质量差, 生产上亦存在危险性。
b) 、合成路线二此路线在制备乙酰水杨酰氯时, 加入催化剂DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度, 且所得酰氯质量好; 酯化反应以相转移催化剂催化, 可缩短反应时间,收率高。
综合以上优势, 选择路线二做为贝诺酯的最终合成路线。
2、选择依据通过对所设计的两条合成路线的研究,本文选择了路线二作为贝诺酯的最终合成路线。
该路线具有以下优点: 在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。
酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间, 能显著提高反应的选择性和收率。
得到质量和收率都很高的贝诺酯。
酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。
注:氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。
3、最佳工艺条件1.1反应温度的影响在制备阿斯匹林酰氯时,在低温下制备酰氯的反应速度太慢,但高温条件下制备的酰氯色泽较深,用所得酰氯合成贝诺酯的收率低、质量差, 经多次实验, 发现理想的温度是30 ℃。
在合成贝诺酯的反应中,低温对贝诺酯的合成有利,而高温条件下,阿斯匹林酰氯易水解,造成贝诺酯的收率降低。
综合考虑较理想的酯化温度为0~5 ℃。
1.2NaOH 溶液浓度对贝诺酯收率的影响NaOH 溶液的浓度对贝诺酯的收率有较大影响,这是因为浓NaOH 溶液易使阿斯匹林酰氯水解和产品中的酯基水解。
故较理想的NaOH 溶液组成为5 %。
1.3催化剂对制备酰氯的影响在制备阿斯匹林酰氯时,考查了催化剂DMF对产物收率的影响。
在不加催化剂制备酰氯反应时要在70~80 ℃温度下进行,由此酰氯所得贝诺酯的收率仅50 %。
且酰氯的颜色深,产品的质量较差。
加入DMF后可明显降低酰氯的反应温度,且所得酰氯的质量好,酰氯的收率随DMF 用量增加而提高,当DMF 摩尔分数为阿斯匹林的5 %时,催化效果达到最佳,继续增加DMF 用量对提高酰氯收率作用不大。
1.4溶剂对贝诺酯收率的影响在合成贝诺酯时,考查了不同的溶剂对贝诺酯收率的影响。
若不加有机溶剂,在水溶液中酯化,贝诺酯的收率仅为45 %。
另外考查了苯、甲苯、石油醚等溶剂的影响,在苯- 水及甲苯- 水反应介质中,贝诺酯的收率差别不大,均较高。
考虑甲苯毒性较小,故选用甲苯- 水反应介质。
综上所述,生产贝诺酯较理想的反应条件是,在合成阿斯匹林酰氯时以DMF 作催化剂,在30 ℃温度下制得阿斯匹林酰氯。
酯化是在NaOH 的甲苯溶液中非均相酯化,可得到高质量和高收率的贝诺酯,改进的工艺比原工艺收率提高30 % ,更便于工业化生产。
四、工艺流程及工艺流程图(一)工艺流程:实验部分(小试)1) 在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的100mL三颈瓶中, 加入乙酰水杨酸9 g,在0~ 5℃下滴加氯化亚砜5mL和DMF 5mL, 缓缓加热至70, 反应1.2h, 减压除去过量的氯化亚砜, 冷却,得淡黄色的乙酰水杨酰氯。
2) 在装有滴液漏斗、搅拌的100 mL三颈瓶中,加入扑热息痛9 g, 加水50 mL, 在0~ 5℃搅拌下缓缓加入5% 氢氧化钠水溶液50mL, 使扑热息痛全部溶解。
加入5% 相转移催化剂PEG1000,滴加上步制得乙酰水杨酰氯, 维持pH 值为9~10, 20~ 25℃搅拌反应0.75 h。
反应完毕, 抽滤, 冷水洗至中性, 得白色贝诺酯粗品。
3) 在装有球形冷凝管的500ml圆底烧瓶中加入粗品及8倍量的95%乙醇,加热回流使全溶,稍冷,加入适量活性炭,连续加热回流20分钟,趁热过滤,滤液放置,缓缓冷至10℃以下(冷却1min),析出结晶,抽滤,用少量无水乙醇洗涤,抽干,得白色结晶,测熔点(175~ 177℃)。
贝诺酯带控制点的工艺流程图:(见图纸)五、工艺设计及计算物料衡算1、 由实验可知合成一批目标物所需要的操作时间(反应时间、加料时间、冷却时间等总和)为4小时。
2、 原料投料量计算: 1) 300244⨯年操作时间年生产批数===1800(批)每批操作时间 2) 化合物的产率:乙酰水杨酰氯淡黄色液体产率Y ₁:98%贝诺酯白色结晶176 - 178`C 产率Y ₂:94%贝诺酯总收率1298%94%92.12%Y Y Y =⨯=⨯=3) 各部分原料投料量计算:乙酰水杨酸430000180.16313.3180092.12⨯=⨯投料量= 149.12kg %折合成99%乙酰水杨酸:149.1299%150.63Kg ÷=149.122% 2.98Kg =⨯=未反应的乙酰水杨酸量根据工艺流程计算氯化亚砜的实际用量(相对密度 (d204)1.638)33149.12510910--⨯=××氯化亚砜实际投料量= 82.44L 合135.70Kg 折合成99%氯化亚砜:135.7099%137.07Kg ÷=149.12118.9798.47180.16⨯=氯化亚砜理论投料量=Kg 合 60.12L 反应中用去的氯化亚砜量98.4798%96.50Kg =⨯=共剩余氯化亚砜量135.7098.4737.23Kg =-= 合22.73L149.12198.698%180.16⨯⨯=乙酰水杨酰氯产量= 161.10Kg 149.1264.0698%180.16⨯⨯=二氧化硫产量= 51.96Kg 149.1236.4698%180.16⨯⨯=氯化氢产量= 29.57Kg 161.106%9.67Kg =⨯=剩余的乙酰水杨酰氯量430000151.16313.3180094⨯=⨯扑热息痛投料量= 122.62kg %折成98%扑热息痛122.6298%125.12Kg ÷=122.626%7.36Kg =⨯=未反应的扑热息痛量根据工艺流程计算氢氧化钠投料量:122.625%5034.609⨯⨯=氢氧化钠实际投料量=Kg 合5%氢氧化钠 681.20L122.6240151.16⨯=氢氧化钠理论投料量= 32.45Kg 34.6033.45 2.15Kg =-=共剩余氢氧化钠量合5%氢氧化钠 43.0L 氯化钠产量43000058.44313.31800⨯=⨯= 44.56Kg1. 精制过程物料衡算精制时用8倍量的95%乙醇加热回流使全溶,反应完成后,釜内物料总量为150.63+137.07+125.12+34.60-51.96-29.57-44.56-14.68=306.65kg95%乙醇用量为306.65*8=2453.20kg六、 反应器的工艺计算由该反应的类型可知,在生产中的操作方式属于间歇式操作。
间歇操作通常采用釜式反应器,且反应过程中既无物料加入,又无物料输出,因此,可视为恒容过程。
如气相反应,反映体积视为整个反应器容积,反应过程中保持不变;液相反应,反应体积为液体所占据的空间,虽不充满整个反应器,但液体可视为不可压缩流体,故反应体积仍可视为恒定。
由于药品生产的规模一般较小,且品种多、生产工艺复杂,而间歇反应器具有装置简单、操作方便、适应性强等优点,因此,在制药工业中有着广泛的应用。